ACEのメタアナリシス（ARBとの比較）②

BMJ. 2012 Jul 11;345:e4260. doi: 10.1136/bmj.e4260.

Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis.

Caldeira D1, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J.

Author information

Abstract

OBJECTIVE:

To systematically review longitudinal studies evaluating use of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARBs) and risk of pneumonia.

DESIGN:

Systematic review and meta-analysis.

DATA SOURCES:

Medline through PubMed, Web of Science with conference proceedings (inception to June 2011), and US Food and Drug Administration website (June 2011). Systematic reviews and references of retrieved articles were also searched.

STUDY SELECTION:

Two reviewers independently selected randomised controlled trials and cohort and case-control studies evaluating the use of ACE inhibitors or ARBs and risk of pneumonia and retrieved characteristics of the studies and data estimates.

DATA SYNTHESIS:

The primary outcome was incidence of pneumonia and the secondary outcome was pneumonia related mortality. Subgroup analyses were carried according to baseline morbidities (stroke, heart failure, and chronic kidney disease) and patients' characteristics (Asian and non-Asian). Pooled estimates of odds ratios and 95% confidence intervals were derived by random effects meta-analysis. Adjusted frequentist indirect comparisons between ACE inhibitors and ARBs were estimated and combined with direct evidence whenever available. Heterogeneity was assessed using the I(2) test.

RESULTS:

37 eligible studies were included. ACE inhibitors were associated with a significantly reduced risk of pneumonia compared with control treatment (19 studies: odds ratio 0.66, 95% confidence interval 0.55 to 0.80; I(2) = 79%) and ARBs (combined direct and indirect odds ratio estimate 0.69, 0.56 to 0.85). In patients with stroke, the risk of pneumonia was also lower in those treated with ACE inhibitors compared with control treatment (odds ratio 0.46, 0.34 to 0.62) and ARBs (0.42, 0.22 to 0.80). ACE inhibitors were associated with a significantly reduced risk of pneumonia among Asian patients (0.43, 0.34 to 0.54) compared with non-Asian patients (0.82, 0.67 to 1.00; P<0.001). Compared with control treatments, both ACE inhibitors (seven studies: odds ratio 0.73, 0.58 to 0.92; I(2)=51%) and ARBs (one randomised controlled trial: 0.63, 0.40 to 1.00) were associated with a decrease in pneumonia related mortality, without differences between interventions.

CONCLUSIONS:

The best evidence available points towards a putative protective role of ACE inhibitors but not ARBs in risk of pneumonia. Patient populations that may benefit most are those with previous stroke and Asian patients. ACE inhibitors were also associated with a decrease in pneumonia related mortality, but the data lacked strength.

P：成人

I：ACE

C：ARB

O：肺炎の発生

We considered randomised controlled parallel trials, cohort studies, and case-control studies with ACE inhibitors or ARBs as interventions and with predefined outcomes

⇒cohort studie やＲＣＴなどを集めている

We identified potentially eligible studies through an electronic search of bibliographic databases from inception to June 2011 (Medline through PubMed and Web of Science with conference proceedings)

⇒検索のエンジン：Medline through PubMed and Web of Science with conference proceedings

We identified potentially eligible studies through an electronic search of bibliographic databases from inception to June 2011 (Medline through PubMed and Web of Science with conference proceedings)

二人の評価者が個別に評価

Heterogeneity was assessed with the I2 test, which measures the percentage of total variation between studies due to heterogeneity.33 We used the random effects model independently of the existence (I2≥50%) of substantial heterogeneity between the results of trials, as we pooled the results of studies with different designs and patients’ characteristics.

異質性も評価されている。

The 37 studies included 18 randomised controlled trials,20 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 11 cohort studies,62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 two nested case-control studies,21 74 and six case-control studies.22 75 76 77 78 79

18のRCT、11のコホート、8つのcese control studies, 

ACEの効果　control treatmentとの比較

肺炎予防効果はありそう。

異質性はあり、study間のバラツキはある。

ARBの効果　control treatmentとの比較　異質性は問題なし。

ARBには肺炎予防効果は認められない

Fig 4 Summary of meta-analysis estimates and subgroup analyses. ACE=angiotensin converting enzyme; ARBs=angiotensin receptor blockers

メタアナリシスのサマリ
ACEはとくに脳梗塞後で肺炎の予防効果が高い傾向。
さらにアジア人で肺炎予防効果は顕著。
ＡＲＢには肺炎予防効果は全くない

Fig 5 Pneumonia related mortality in studies comparing angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARBs) with control treatment

肺炎による死亡も減らす傾向があるかもしれないがなんともいえない

studyの異質性の問題があるが、ACEには肺炎の予防効果もありそう。

これはアジア人で特に顕著。

ＡＣＥの咳嗽は可逆的であり副作用が出れば中止すればよい。

特に脳梗塞後では肺炎の予防効果は高い傾向。
脳梗塞後の降圧剤はACEをルーチンに使用してよいと思われる。ARBは使用する根拠が乏しい。

またRCTのメタアナリシスによると、ACEは心不全患者の死亡率と心不全による入院も減少させる。

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=388358

さらに別のＲＣＴのメタアナリシスによるとCKD患者の蛋白尿を減少させ、末期腎不全も減少させる。

http://annals.org/article.aspx?articleid=714642

さらにＡＣＥは冠動脈疾患の死亡率と非致死的心筋梗塞を減少させる。この効果はＡＲＢでは乏しい。

http://annals.org/article.aspx?articleid=745390

・・・まとめると

DM,心不全,心血管疾患既往(冠動脈疾患，脳梗塞，ASO)，CKDがあるときの降圧剤はACEを使うべき。

それらではACEは死亡率を減少させる効果があるかもしれない。ARBにはこの効果は証明されていない。

純粋に高血圧だけなら、ACEではなくても良いかもしれない。

ACEはARBに比べて安いこともあり、基本的に上記の状況ではＡＣＥを使用すべき。

もちろんこれらのstudyは海外で行われたものであり日本の保険容量より少ないのだが、それでもＡＲＢよりは効果が期待できると思われる。現実的には保険容量内で副作用が出ない範囲で最大量を使うことになるだろう。
また、 ATLAS Study　の結果からは低容量のACEも効果があることが期待出来る。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10587334
 

日本ではARBのRCTであるkyoto Studyなど日本初のＡＲＢのＲＣＴの結果を持って製薬会社がプロモーション活動をして、ARBはACE同様の腎保護作用があり副作用が少ないという偏った宣伝をしていることが問題。

実際はkyoto studyではデータの工作も行われていたことが判明し評価に値せず、CASE-J studyも製薬会社主導で行われているstudyでありそこを勘案する必要あり。

メタアナリシスでもＡＲＢの予後改善効果は証明されていない。

ＡＲＢは確かにＡＣＥに比べ咳など副作用は少ないためＡＣＥに忍容性が無い場合は使用してもよいと思われる。

しかしDM,心不全,心血管疾患リスク，CKDがある場合の降圧薬の第一選択はＡＣＥであると考える。

ACEのメタアナリシス（ARBとの比較） ①

アクセス

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1847572

Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality, Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With Diabetes MellitusA Meta-analysis ONLINE FIRST

Jun Cheng, MD1; Wen Zhang, MMed2; Xiaohui Zhang, MMed1; Fei Han, MD1; Xiayu Li, MD1; Xuelin He, MD1; Qun Li, MMed1; Jianghua Chen, MMed1

[+] Author Affiliations

JAMA Intern Med. Published online March 31, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.348

ABSTRACT

ABSTRACT | METHODS | RESULTS | DISCUSSION | CONCLUSIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES

Importance  Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin II receptor blockers (ARBs) may have different effects on cardiovascular (CV) events in patients with diabetes mellitus (DM).

Objective  To conduct a meta-analysis to separately evaluate the effects of ACEIs and ARBs on all-cause mortality, CV deaths, and major CV events in patients with DM.

Data Sources  Data sources included MEDLINE (1966-2012), EMBASE (1988-2012), the Cochrane Central Register of Controlled Trials, conference proceedings, and article reference lists.

Study Selection  We included randomized clinical trials reporting the effects of ACEI and ARB regimens for DM on all-cause mortality, CV deaths, and major CV events with an observation period of at least 12 months. Studies were excluded if they were crossover trials.

Data Extraction and Synthesis  Dichotomous outcome data from individual trials were analyzed using the risk ratio (RR) measure and its 95% CI with random-effects models. We estimated the difference between the estimates of the subgroups according to tests for interaction. We performed meta-regression analyses to identify sources of heterogeneity.

Main Outcomes and Measures  Primary end points were all-cause mortality and death from CV causes. Secondary end points were the effects of ACEIs and ARBs on major CV events.

Results  Twenty-three of 35 identified trials compared ACEIs with placebo or active drugs (32 827 patients) and 13 compared ARBs with no therapy (controls) (23 867 patients). When compared with controls (placebo/active treatment), ACEIs significantly reduced the risk of all-cause mortality by 13% (RR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.98), CV deaths by 17% (0.83; 0.70-0.99), and major CV events by 14% (0.86; 0.77-0.95), including myocardial infarction by 21% (0.79; 0.65-0.95) and heart failure by 19% (0.81; 0.71-0.93). Treatment with ARBs did not significantly affect all-cause mortality (RR, 0.94; 95% CI, 0.82-1.08), CV death rate (1.21; 0.81-1.80), and major CV events (0.94; 0.85-1.01) with the exception of heart failure (0.70; 0.59-0.82). Both ACEIs and ARBs were not associated with a decrease in the risk for stroke in patients with DM. Meta-regression analysis showed that the ACEI treatment effect on all-cause mortality and CV death did not vary significantly with the starting baseline blood pressure and proteinuria of the trial participants and the type of ACEI and DM.

Conclusions and Relevance  Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduced all-cause mortality, CV mortality, and major CV events in patients with DM, whereas ARBs had no benefits on these outcomes. Thus, ACEIs should be considered as first-line therapy to limit excess mortality and morbidity in this population.

P

ＤＭ患者

I

ACE投与

C

ARB投与

O

Primary end points were all-cause mortality and death from CV causes. Secondary end points were the effects of ACEIs and ARBs on the occurrence of major CV events, defined as the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction (MI) and stroke, congestive heart failure, and coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention, in patients with DM, as well as the effects of ACEIs and ARBs on MI, stroke, and congestive heart failure in patients with DM.

⇒primary outdomeは　死亡率、心血管死。

 secondory：心血管死、MI, stroke,　心不全、バイパス、PCI 

①データベースは？　

 Electronic searches were performed using MEDLINE (January 1, 1966, to December 31, 2012) and EMBASE (January 1, 1988, to December 31, 2012)

The Cochrane Central Register of Controlled Trials was also searched.

②検索語

The following Medical Subject Heading terms and text words were used: type 2 diabetes, type 1 diabetes mellitus or DM, cardiovascular events or mortality, myocardial infarction,MI, stroke, heart failure, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor,ACE inhibitors, ARB, angiotensin receptor, angiotensin II receptor blocker, cardiovascular death,randomized controlled trials, and clinical trials.

③どのような種類の研究を調べたか？　

The study was included if it compared ACEIs and ARBs (any dose or type) with placebo, no treatment, or other antihypertensive drugs (including ACEIs vs ARBs). The study was excluded if the RCT did not assess the effects of ACEI and ARB regimens for DM on CV deaths or all-cause mortality. Finally, studies were excluded if they were crossover trials.

ＡＣＥとARBをプラセボ or　no treatmentと比べたRCTを調べてる。cross over trialは除外

The search was limited to RCTs with at least 12 months of follow-up, without age or language of publication restrictions

最低12カ月はフォロー

④参考文献まで調べたか？　□参考文献まで調べた　□参考文献は調べなかった　□不明

Reference lists from cited articles were also searched.

⇒調べている模様

⑤個々の研究者や専門家に連絡を取ったか？　□連絡を取った　□連絡を取らなかった　□不明

⇒不明

⑥出版されていない研究も探したか？

The ClinicalTrials.gov website was searched for randomized trials that were registered as completed but had not yet been published. Abstracts presented at American Diabetic Association meetings from 2005 to 2012 were searched for additional unpublished data.

⇒調べている

⑦同じ研究が複数報告されていないか？　□複数報告の研究は排除されている　□排除されていない　□不明

⇒詳細不明だが、おそらくかぶってはいないようだ。

⑧英語以外で書かれた研究も探したか？　□探した　□探さなかった　□不明

⇒不明だがおそらく探してはいなさそう。

3．全ての研究が網羅的に集められたか？

Funnel plots and the Begg test were used to probe for publication bias

ファンネルプロットを使用して網羅的に評価

4．集められた研究は，複数の評価者によって評価されたか？

The titles and abstracts of the articles from these searches were independently analyzed by two of the authors (J. Cheng and W.Z.) to ascertain inclusion criteria conformity.

⇒2人の評価者によって独立し評価されている

The quality of the included studies was assessed independently by 2 of the authors (W.Z. and J. Cheng) using the Jadad score, which ranges from 0 to 5 points. Study quality generally was good. Twenty-one studies (60.0%) had a Jadad score greater than 3 (Table 1). Participants and investigators were blinded in 27 trials. Eighteen of the studies (51.4%) met allocation concealment criteria, and 26 studies (74.3%) met the intention-to-treat analysis criteria.

Jadad scoreを用いて評価。

５　研究は，明確な基準をもって妥当性を評価されたか？

□評価基準として，明確な基準を持って評価を行った　

We evaluated the quality of the studies included in terms of allocation concealment and of intention-to-treat analysis; blinding of investigators, participants, and outcome assessors; and completeness of follow-up. In addition, we used the Jadad scale to determine the quality of the trials.20

blind,ITT 解析があるかどうか評価。Jadad scaleで評価

6．集められた研究の異質性 heterogeneityは検討されたか？

Heterogeneity was assessed among studies using the I2 statistic, judging values of less than 25% to be minimal, 25% to 49% to be moderate, and 50% or greater to be substantial.

⇒I二乗検定で評価されている。

7．結果は統合されたか（ Meta-analysis）？

①最終的に何件の研究が残り，採用されたか？

After discarding several duplicates retrieved by individual searches and reviewing all titles and abstracts, many studies were excluded because they were not RCTs, did not investigate any of the outcomes of interest to this study, or were animal or basic research studies or review articles.

⇒非ＲＣＴや動物実験、基礎研究などは除外

Overall, 35 trials (35 with 1 study using both an ACEI and ARB)12,14,15,24- 54 enrolling a total of 56 444 patients were included in this analysis (Figure 1). Twenty-three studies (n = 32 827) compared ACEIs with control therapy, and 13 studies (n = 23 867) compared ARBs with control therapy. 

ＲＣＴが35件残った模様。

②集められた研究の結果は統合されたか？

The combined search of MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials, which also included some handsearching of relevant nephrology journals, retrieved 436 citations

統合はされているが、方法は不明

8．結果の評価（PICO毎に評価）

primary endpoint

●ACEについて

ＡＣＥはＤＭ患者の死亡率、心血管イベントに伴う死亡、心血管イベントを全て有意に減少させる。

A total of 20 studies of 23 RCTs were analyzed to prospectively test the effectiveness of ACEIs for all-cause mortality in a total of 25 544 patients with DM. In the 20 trials combined, ACEIs were associated with a statistically significant 13% reduction in all-cause mortality compared with control therapy (RR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.98; P = .02) (Figure 2). The results were similar when ACEIs were compared with placebo or active treatment (P = .49 for interaction). There was low to moderate heterogeneity (I2 = 26%; P = .14) and no evidence of publication bias (P = .69) (Supplement [eFigure 1]).

⇒異質性も問題なく、出版バイアスもなさそう。

●ARB

ＡＲＢは上記outcomを全く減少させない

The results were similar when ARBs were compared with placebo or active treatment (P = .16 for interaction). Heterogeneity among the trials was low to moderate for all-cause mortality (P = .23; I2 = 22%). 

異質性はありそうで詳細が書かれている。

When ARB therapy was compared with control therapy in patients with DM, there was no evidence of publication bias for the outcomes of all-cause mortality (P = .50) (Supplement [eFigure 3]) and CV deaths (P = .23) (Supplement [eFigure 4]).

出版バイアスはなさそう。

secondory endpoint

●ACE

異質性は問題がありそうだが、AMIと心不全はACEで少ない傾向。　脳梗塞は差が出ない。

●ＡＲＢ

異質性は問題なさそう。　ＡＲＢで心不全は減少する傾向はあるが、AMIや脳梗塞は減らない傾向

●結論

比較的妥当性のあるstudy。ＲＣＴも網羅されており信頼できそう。

ACEはＤＭ患者の死亡率を低下させる。脳梗塞や心不全も減少する。

ＡＲＢはＤＭ患者の心不全は減らすかもしれないが、死亡率は低下させない。

ＤＭ患者にはＡＲＢではなくＡＣＥを使うべき！！

Eur Heart J. 2012 Aug;33(16):2088-97. doi: 10.1093/eurheartj/ehs075. Epub 2012 Apr 17.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients.

Abstract

Aims Renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) inhibitors are well established for the reduction in cardiovascular morbidity, but their impact on all-cause mortality in hypertensive patients is uncertain. Our objective was to analyse the effects of RAAS inhibitors as a class of drugs, as well as of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and AT1 receptor blockers (ARBs) separately, on all-cause mortality.

Methods and results We performed a pooled analysis of 20 cardiovascular morbidity–mortality trials. In each trial at least two-thirds of the patients had to be diagnosed with hypertension, according to the trial-specific definition, and randomized to treatment with an RAAS inhibitor or control treatment. The cohort included 158 998 patients (71 401 RAAS inhibitor; 87 597 control). The incidence of all-cause death was 20.9 and 23.3 per 1000 patient-years in patients randomized to RAAS inhibition and controls, respectively. Overall, RAAS inhibition was associated with a 5% reduction in all-cause mortality (HR: 0.95, 95% CI: 0.91–1.00, P= 0.032), and a 7% reduction in cardiovascular mortality (HR: 0.93, 95% CI: 0.88–0.99, P= 0.018). The observed treatment effect resulted entirely from the class of ACE inhibitors, which were associated with a significant 10% reduction in all-cause mortality (HR: 0.90, 95% CI: 0.84–0.97, P= 0.004), whereas no mortality reduction could be demonstrated with ARB treatment (HR: 0.99, 95% CI: 0.94–1.04, P= 0.683). This difference in treatment effect between ACE inhibitors and ARBs on all-cause mortality was statistically significant (P-value for heterogeneity 0.036).

Conclusion In patients with hypertension, treatment with an ACE inhibitor results in a significant further reduction in all-cause mortality. Because of the high prevalence of hypertension, the widespread use of ACE inhibitors may result in an important gain in lives saved.

P：高血圧患者

特定の疾患群の患者(心不全、ACS,stroke,透析、心房細動)は除外

I：ACE投与

C：ARB投与

O：死亡率

2．全ての研究を網羅的に集めようと努力したか？

RCTのみ集めている。

出版されていない研究は調べていない。

MEDLINEとISIで調べている。

降圧薬、ACE,ARB,高血圧、死亡率で調べている。

英語の文献のみ

参考文献までは記載なし。

個々の研究者や専門家への連絡も記載なし。

3．全ての研究が網羅的に集められたか？

ファンネルプロットを用いて評価している

4．集められた研究は，複数の評価者によって評価されたか？

2人の評価者が独立して評価している。

5．集められた研究は，明確な基準をもって妥当性を評価されたか？

□明確な基準はない模様

ただRCTのみを選別しており、clinical outcomeや死亡率の記載がないものは除外されている模様

6．集められた研究の異質性 heterogeneityは検討されたか？

□異質性は検討された　

検討されている

7．結果は統合されたか（ Meta-analysis）？

最終的に20件のＲＣＴが採用。最低1年はフォロー

②集められた研究の結果は統合されたか？

統合されているが方法は不明

8．結果の評価（PICO毎に評価）

異質性も問題なさそう。

細かいところは記載が乏しいが、表を見るとそれなりにＲＣＴを網羅している印象で妥当性のあるメタアナリシスだと思われる。

meta analysisの結果、ＤＭの有無に関わらず、高血圧患者では総死亡率はACEでは減少するが、ＡＲＢにはその効果は認めない

さらに・・

注目すべき点は

ＡＲＢのstudyをみると、ARBをよい方向に引き上げているstudyが２つあることに気付く。

かの悪名高きkyoto heart studyと　さらに武田との噂が囁かれているCASE-J studyの２つである。

さらにLIFE studyも同様にＡＲＢを良い方向に引き上げているが、これは高血圧+ＥＣＧでLVHの所見がある患者にＡＲＢとβblockerを投与して死亡率がＡＲＢのほうが良いというstudy。

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=195319

だがこれはただ単に高血圧しかない患者にβblockerを投与したら死亡率が相対的に上がったという解釈も出来る。

それらを除くとむしろ、総死亡を増やす方向に働くかもしれない・・

ARBは高血圧のみの患者に投与すると、むしろ有害かもしれない。

心不全に対するACEの効果

久しぶりにブログ再開しました。

フレームはしばらくお休みして、気になる論文のまとめを載せてく予定です。

東京城東病院総合内科　face book pageとリンクをしていきます。
https://www.facebook.com/toukondazejyoutou

心不全に対するACEの効果について、まとめました。

N Engl J Med. 1987 Jun 4;316(23):1429-35.

P  NYHA　Ⅳの心不全

除外

肺水腫、最近の心筋梗塞、重要な弁膜症、不安定狭心症、肺疾患からの右心不全、重度の腎不全

I　エナラプリル（レ二ベース) 10mg/day-40mg/day

C プラセボ

O　6ヶ月の地点の死亡率

レ二ベースは5mg1日2回から開始して徐々に増量⇒問題なければ20mg1日2回へ

RCT  double blind

ランダム化の方法やブランドの方法ははっきりと記載なし

400人の患者で検出力は90%

ベースラインに大きな違いなし　内服薬も変わりなし。

確かにＡＣＥで死亡率は減少する傾向はある。

ただ、数は足りていない。

さらにＡＣＥの使用量もバラつきがありどれくらい使ったかは不明。

日本の量よりも明らかに多いため、素直に臨床に適応は出来ないかもしれない。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199108013250501

N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.

Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heartfailure. The SOLVD Investigators.

P  慢性心不全(EF<35%)　90％でNYHA ⅡーⅢ　

すでに心不全の治療をされている患者

除外

80歳以上、不安定な弁膜症、不安定狭心症、ＡＭＩ、Cr>２、生命予後が望めない

run in periodを設けてＡＣＥに忍容性がない患者は除外

I  エナラプリル（レ二ベース) 5mg/day から開始し20mg/dayまで問題なければ増量

C　プラセボ

O　死亡率

A②その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられているか？

double-blind,randamize, placebo-control　内的妥当性あり

A③　患者はそれぞれの治療群にどのように割り付けられたか？

コンピューターを用いて、randomな割り付け。

施設毎に層別化。

table1を見ても、ベースラインは両群でほとんど変わりない。

Ａｆはエナラプリル群で多いが、結果には影響を与えなさそう。

A④研究対象者、現場担当者、研究解析者は目隠しされている？

double-blind。具体的な方法は不明。

A⑤研究にエントリーした研究者が適切に評価

ITT解析である。

脱落群も解析されている。

A⑥研究対象となった介入以外は両方のグループで同じような治療がされていたか？

tabale1を視ると・・

ジギタリス、利尿剤、血管拡張薬、βblockerなど使用薬剤は両群で違いなし。

A⑦その研究のための対象患者数は偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数か？

2500人必要。十分に足りている。

B結果は何か？

B⑧a 結果はどのように示されたか？　

死亡は明らかにレ二ベースで有意に低下する(39.7% VS 35.2%)　NNT:22

死亡 or 心不全による入院も低下する(57.3% VS 47.7%) NNT:10

副作用

レ二ベースでＫとＣｒは高い傾向にある。

●まとめ

高容量のレ二ベースは低左心機能患者の予後を改善するといえそう。

死亡率に対するＮＮＴは２２でhard endpointであることを考えると、意義があると思われる。

ただ、日本の添付文章ではMAX10mgでありこの試験をそのまま日本に適応してよいかはわからない。

またＫとＣｒも上がりやすいので、高齢者では特に高容量は難しいだろう。

ただ以下のＡＴＬＡＳ studyの結果からはＡＣＥは容量依存性でない効果が期待できるので、少量からはじめてＫとＣｒを見ながら可能な限り最大限投与するやり方でも効果は期待できるかもしれない。

心不全の患者ではＡＣＥは積極的に入れたほうがよいだろう。

Circulation. 1999 Dec 7;100(23):2312-8.

Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group.

P  NYHA II～IV慢性心不全

Ｉ　isinopril低用量投与群（2.5～5 mg/日）

C  isinopril 高用量投与群（32.5～35 mg/日）

O  死亡および入院リスクの低下

死亡率・高容量群は高容量ぐんでむしろ高い傾向。副作用による投与中止もとくに著変なし。）

⇒ＡＣＥは高容量ではなくても良いかもしれない。

図１　低用量および高用量のlisinopril投与群における，死亡ないし入院率の比較 （文献1より引用）

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1127742

J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 6;39(3):463-70.

Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials.

Jong P1, Demers C, McKelvie RS, Liu PP.

P　心不全患者

I　ACE

C  ARB

O 死亡率　入院

17個のＲＣＴ　12469人を解析

死亡率はプラセボと変わりなし。

⇒ＡＲＢは心不全の予後を改善しない。

http://jama.jamanetwork.com/Mobile/article.aspx?articleid=388358

JAMA. 1995 May 10;273(18):1450-6.

Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity inpatients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials.

Garg R1, Yusuf S.

P 症候性心不全

I　ACE-i

C プラセボ

O　死亡率

Data were obtained for all completed, published or unpublished, randomized, placebo-controlledtrials

 intention to treat解析

一人の解析者が解析。適宜相談をする。

結果

he data for each outcome were combined using the Yusuf-Peto adaptation of the Mantel-Haenszel method. Overall, there was a statistically significant reduction in total mortality (odds ratio [OR], 0.77; 95% confidence interval [CI], 0.67 to 0.88; P < .001) and in the combined endpoint of mortality or hospitalization for congestive heart failure (OR, 0.65; 95% CI, 0.57 to 0.74; P < .001). Similar benefits were observed with several different ACE inhibitors, although the data were largely based on enalapril maleate, captopril, ramipril, quinapril hydrochloride, and lisinopril

ＡＣＥ-Iは死亡率や心不全による入院を明らかに改善。

いろんなACE-Iでその効果は認められたが、エナラプリル（レ二ベース）やラミプリルでその効果は大きい。

メタアナリシスの結果からはＡＲＢは心不全による死亡を減らさないが、ＡＣＥ－Ｉは減らす方向にあると言える。

●まとめ

心不全に対するＡＣＥ-Iの効果は明らか。死亡率を改善する傾向がある。

ＡＲＢにはこの効果は認められない模様。

ＡＣＥ-Iの心不全に対するＲＣＴでは高容量で、日本の現状にはそくさない。

ただ、ＡＴＬＡＳ studyの結果からはＡＣＥ-Iは容量依存性でない効果も期待できるので、少量からはじめてＫとＣｒを見ながら可能な限り最大限投与するやり方でも効果は期待できるかもしれない。

心不全の患者ではＡＣＥは積極的に入れたほうがよいだろう。

収縮能が落ちていない心不全患者に関しては、議論が分かれそうだが、非左心不全患者に対するＡＣＥ－Ｉの効果はHOPE studyでも証明されている　⇒http://www.evernote.com/l/ATNoOvYs6IRFfrxwSCdyBsgiVytMXiXjaH0/　

非左心不全患者でも、積極的に導入しても良いかもしれない。