癌の予防が可能になってきているが、精神疾患の予防が可能になれば、それは人類にとっての癌の予防が可能になるのと同じくらいに最大の幸福な出来事の1つになろう。

 これまでの臨床における私的な経験からは、精神疾患は親から子への遺伝とは無関係に生じたケースが圧倒的に多いように思う。家系に同じ精神疾患が存在するケースもあるが、遺伝が関与していないケースの方がはるかに多い。精神疾患は突き詰めれば遺伝子に行きつくのであろうが、遺伝子の異常のみで精神疾患が生じている訳ではない。遺伝子の異常がなくとも、感染症による病原体によっても様々な精神疾患が誘発されることが分かり始めている。精神疾患の予防は感染症を予防することから始めなければならないのかもしれない。

 今回は、精神疾患への濃厚な関連性が疑われている感染症の1つである、トキソプラズマ・ゴンディToxoplasma gondiiに関する話である。

 トキソプラズマ感染と自殺の関連性が注目され始めている。トキソプラズマは人間の行動も変えてしまうのである。
(自殺予防はトキソプラズマ抗体価を調べることから始めなければならない)
(トキソプラズマは統合失調症患者を自殺企図へと結びつける)

 トキソプラズマによって変えられてしまう行動は自殺だけではない。性行動まで変えられてしまうのであった。ラットでは、トキソプラズマに感染した雄ねずみは、男性ホルモンであるテストステロンが激しく増え、感染していない雄よりも雌ねずみを強く引き付けて、優先的に交尾ができるようになるらしい。雄はどうしようもなく雌に近づきたくなり、猫に襲われる危険を顧みることなく野を駆け廻り、フェロモンを出しながら雌に近づき、雌に積極的に交尾を求める。精子にはトキソプラズマが含まれているらしい。その結果、性行為を介した雄→雌へのトキソプラズマの垂直感染が可能になる。トキソプラズマは性病としても機能する。犬や猫でもそういった現象が知られている。人類においても同様かもしれない。女性にモテる男性は、その男性が魅力的なのではなく、その男性に感染しているトキソプラズマが人の行動を変えることで女性に対して積極的にさせ、未知のフェロモンを出し、その結果、感染させるターゲットとなる相手(女性)を惹きつけているだけなのかもしれない。そして、女性にモテる男性ほど、実はトキソプラズマに冒されており、危険を顧みなくなり、交通事故で早く死ぬのかもしれない。人類では交通事故が2倍以上になるらしい。(女性にモテない男性諸君、どうか安心してくれたまえ。女性にモテない方が安心なんだよ。あなたはまだトキソプラズマには冒されてはいないのだから。交通事故も起こさないし、いろんな病気にもならないし、長生きができるんだ。よーし、俺も大丈夫だ^^;)
TXG4










トキソプラズマ感染症と多遺伝子疾患の感受性遺伝子: 9大精神・神経疾患の中に濃縮された膨大なトキソプラズマ・ゴンディの宿主/病原体とのインターラクトーム
「Toxoplasmosis and Polygenic Disease Susceptibility Genes: Extensive Toxoplasma gondii Host/Pathogen Interactome Enrichment in Nine Psychiatric or Neurological Disorders」
(この論文での9大精神・神経疾患とは、小児肥満症COや拒食症AN、ADHDや自閉症スペクトラム障害ASD、うつ病MDD、双極性障害BPD、統合失調症SZ、パーキンソン病PD、アルツハイマー病AD、多発性硬化症MSを指す。)

 この論文は非常に長い論文である。私は何度も途中で読むのが嫌になった。しかし、精神科医であるならば、一度は必ず眼を通しておかねばならない論文のように思えた。

 トキソプラズマは、エイズにおいては致命的な脳炎を引き起こすが、健常者においても致命的ではないものの、気付かれぬ間に宿主に感染して住み着き、あらゆる精神疾患を引き起こす災いの元となる。トキソプラズマは精神疾患に関連したインターラクトームの経路と深く強く関わることができる。このトキソプラズマの精神疾患を引き起こす能力に対抗する術は今のところはない。トキソプラズマに感染されたら終わりである。何らかの精神疾患を発症することを覚悟せねばならない。トキソプラズマ感染症を克服しない限り、人類が精神疾患を予防することはできないであろう。

 以前のブログで述べたように、感染症を引き起こす病原体はバッチェーズという相同性を有するアミノ酸配列への抗体を武器にして人類を攻撃する。しかし、トキソプラズマにおいては、攻撃手段はそれに留まらず、病原体自体が様々な攻撃物質を産生し(サイトカイン様物質、GABA、ドーパミンなど)、インターラクトームの分子経路に絡みつくように関わり、免疫系、神経伝達系、代謝系などの重要なシステムに攻撃をしかけ、トキソプラズマの生存に有利なように生体環境を作り変えられてしまうのであった。この攻撃を人類は跳ね除けることができるのであろうか。(;゚Д゚)(関連ブログ2013年3月22日Vaches)

(なお、この論文は分かりにくい内容が多く、勝手な解釈をして書き足した部分があるため、変な表現のところは原著を必ず参照してください。かなり間違えているかもしれません。また、字数制限を超えてしまうため、3回に分けて掲載することにしました。汗;)
 
 トキソプラズマ・ゴンディ(TXG)は、統合失調症だけでなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌、心筋症、自己免疫疾患などの多くの疾患に関与している。病原体は宿主の3000種もの遺伝子やタンパク質と相互作用を持つことができる。なぜ、それ程までの多くの疾患とTXGが関連できるのかというと、TXGは人の3000種ものタンパク質や遺伝子と関わることができるため、各疾患の感受性遺伝子とそのインターラクトームにはシグナル伝達経路などでオーバーラップしている部分も多くあり、そのオーバーラップしている経路にTXG病原体がインターラクトームの一員として強く作用するため、異常を有する疾患遺伝子とTXGが強く相互作用することで、各疾患としての異なる表現型を提示することができるからである。一言で言えば、TXGが疾患遺伝子と発病の間の強力な仲介役となるのである。さらに、TXGへの抗体も、その抗体が認識するアミノ酸配列との相同性を有するインターラクトームであるタンパク質分子を攻撃することで(=自己抗体)、遺伝子に異常がなくともインターラクトームのどこを障害するかによって、様々な疾患へと誘導できることになる。

 TXGは、本来の宿主と考えられている猫だけでなく、マウス、ウサギ、犬、家畜動、野生の動物、人間に共通して幅広く哺乳類や鳥類に感染する原虫である。海の貝からも検出されている。海の哺乳類であるイルカやクジラにも寄生しているのであろうか。イルカの集団自殺はトキソプラズマのせいであろうか。トキソプラズマは陸上だけでなく、海までも、地球全体に生息している寄生生物だと言えよう。

TXG2







 TXGと統合失調症や自殺の関連性が指摘されている。一方、他の寄生虫も、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかんに関与することが血清抗体価の研究から既に分かっている。さらに、寄生虫と宿主との相同性を介する抗原によって、抗リン脂質症候群、クリオグロブリン血症、ANCA関連血管炎、自己免疫性甲状腺疾患、強皮症、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデスSLEなどの自己免疫疾患(自己抗体)との関連性が既に示されている。一方、統合失調症は、サイトメガロウイルス、インフルエンザ、風疹、、ヘルペスウイルスとの関連性が示されている。アルツハイマー病では、単純ヘルペス、クラミジア肺炎、ヘリコバクターピロリ、クリプトコッカスとの関連が、多発性硬化症ではEBウイルスとの関連が指摘されている。感染症と精神疾患との関係はTXGに限らず非常に密接に関係しているのである。

 動物への感染実験では、遺伝子の異常とは関係なく、例えば、単純ヘルペス、クラミジア肺炎、トレポネーマ、スピロヘータ(梅毒)という病原体は、アルツハイマー病でのアミロイド沈着やタウタンパク質のリン酸化という疾患プロセスに関連する病理学的所見を誘導することができる。脱髄は様々なウイルスによって引き起こされるが、TXGでも脱髄が引き起こされる。インフルエンザウイルスのH1N1株は動物実験でパーキンソン症状や黒質ニューロンを破壊することが示されたが、TXGもドーパミン神経系の異常を引き起こすことができる。このように、感染症を引き起こす病原体は遺伝子に作用することによって精神・神経疾患を誘発することができる潜在的な原因になりうると考えられている。

 TXGは世界の人口の30%が感染している可能性がある。統合失調症SZの発生頻度である1%と比較して、疫学的な見地からは、本当にTXGが統合失調症を引き起こしているのか疑問が生じる。単純に考えればSZの発生頻度はもっと多くならねばならない。しかし、他の例をあげれば、ピロリ菌は人類の50%が感染していると推測されるが、ピロリ菌の感染率と胃潰瘍や胃癌の発病頻度との間には大きな差があるが、ピロリ菌は胃潰瘍や胃癌を引き起こす原因になることが証明されている。TXGでも同様である。TXGの感染率とSZなどの精神疾患の発生率が異なるのは、ピロリ菌の場合と同様に環境因子やエピジェネティックな要因が絡んでくるため差が生じるのであろう(しかし、小児から老人までの全ての精神疾患を足せば30%くらいにはなるのかもしれない。すなわち、それが意味することは、精神疾患の原因は、実は・・・;゚Д゚)

 TXGは宿主の数100種のタンパク質と相互作用する。その中には疾患関連遺伝子がコードするタンパク質が多く含まれている。さらに、TXGは、宿主である人から重要な物質を除去してしまい、逆に、宿主へ重大な影響を与える物質を提供する。相同性を有する病原体のアミノ酸配列への抗体が、自己抗体となり自身の組織をも攻撃してしてしまうことにもなる。そこで我々は、まだ、TXGとのリンクが疑われていない、疾患関連遺伝子と疾患関連遺伝子がコードするタンパク質とのリンクが存在しうるかを調査した(=TXGと宿主である人との間に共通して存在するインターラクトーム因子の数)。すると驚くべきことにTXGと以下に述べる多くの疾患との強いリンクが示されたのである。

 論文の著者らは以下のサイトのデータベースを調査した。調査したデータベースを、「データベースセット」と便宜上表現する。

具体的には、
PolygenicPathwaysのデータベースとそのTXGに関する専用のデータベース
疾患の専用データベース:自閉症スペクトラム障害、双極性障害、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、統合失調症(URLは原著のレファレンスを参考のこと)
ゲノムワイド解析関連データ(米国立ヒトゲノム研究所)
KEGGマッパー(パスウェイ解析専用データベース。京都大学の金久實博士らが作成したデータベース。このデータベースは凄い!!)
KEGGマッパーにおけるTXGと宿主とのパスウェイ
である。

(統計学的解析手法は省略。)

解析結果

 既に知られている人の26846種の遺伝子のうち2792種(10.4%)の遺伝子とTXGとはインターラクトームを形成できることが分かった。これは衝撃的な結果であった。(表1、表2)

 当然のようにTXGは人の免疫系や感染防御に関連する遺伝子と強く関連していた。その多くは病原体のライフサイクル経路の遺伝子に関連している(トキソプラズマが人に侵入し生着したり自身の形態を変える際の遺伝子なのであろうか?)。TXGは抗ウイルス作用を示すインターフェロン様物質を産生する。一方、宿主の腸内細菌はTXGによってアジュバンドとして作用し、微生物と戦うために必要な情報を宿主の免疫システムに提示する役割を担う樹状細胞を刺激しTXGの近くへ誘導する。腸内の微生物の情報を収集するためにやってきた樹状細胞内にTXGが忍び込み、トロイの木馬のような形で人の体内に侵入する。このように巧みにTXGは人に感染する。このような感染メカニズムはTXGが他の微生物との間にクロストークを持つことを示唆する。TXGが人の体内に侵入するために細菌をも巧みに操作しているのであろうか。この感染メカニズムからは、逆に、腸内細菌を介したTXGへの感染防御が考えられる。プロバイオティクスやオリゴ糖などによって腸内の悪玉菌を減らし善玉菌を増やすことでTXGの感染を予防できるかもしれない(脂肪分を多く含むヨーグルトなどの乳製品に頼らない方法)。さらに、TXGは免疫抑制にも免疫促進にも作用する。すなわち、宿主の免疫機能を抑制的にも促進的にも巧みに操作することで、無症候性に宿主への感染と宿主内部での長期間の生存を可能にしているのであった。
http://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1002794http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19995386

TXG3
















 TXGは精神疾患だけでなく他の多くの疾患(自己免疫疾患など)とも関連している。癌関連の経路の多くは、TXGとのオーバーラップしたインタラクトームを形成している。TXGは癌促進にも癌抑制にも働く。こういった現象は宿主にとってはプラスにもなるしマイナスにも作用することになる(免疫抑制がプラスに作用すれば喘息などのアレルギー疾患が抑制される。マイナスに作用すれば発癌が促進される)。さらに、TXGは、MAPキナーゼ、JAK/STAT、イオンチャンネル、PI、TFGなどの多くのシグナル伝達経路のインターラクトームとも関与している。この所見から推測すれば、カルシウムチャンネルブロッカーやカルモジュリン阻害剤(クロールプロマジンやハロペリドールなどの抗精神病薬はカルモジュリン阻害剤である)がTXGの細胞内への侵入を防止したり、中枢神経におけるTXGの悪影響を除去できるかもしれない(動物実験ではハロペリドールにてトキソプラズマは増殖が抑えられることが確認されている。バルプロ酸も増殖を抑えたようだ。)
http://www.schres-journal.com/article/S0920-9964(02)00357-2/abstract

 なお、下の図からは、低Naの方がトキソプラズマは生存し易いようですから、前回のブログで触れたように、統合失調症の人が重度の低Naの水中毒になるまで飲水をするのは、脳がトキソプラズマに支配されており、トキソプラズマに操られて、脳細胞内が低Naになるまで強迫的に飲水をするのかもしれません。
( ;゚Д゚)

TXG5











 









 さらに、TXGはインスリンシグナルとも関連し糖尿病に関連する。P53や成長因子シグナル伝達ネットワーク(ErbBの、VEGF)もTXGと関連し、これは癌(癌抑制にも発癌にも)にも関連する。TXGはPPAR受容体にも関連し、これは脂肪酸代謝に関連する多くの遺伝子の転写を制御するだけでなく、細胞の増殖や分化にも関連する。これらのTXGが関与する経路は、細胞の分化、細胞死、アポトーシスプロセスなど、あまりにも多くの経路があり、宿主の代謝経路の多くをTXGがコントロールしてしまうことになる。補体、PPAR、テルペノイド(コレステロール合成)はアルツハイマー病に、ユビキチン経路はパーキンソン病や他の神経変性疾患に関連する。ErbB受容シグナル伝達は、末梢および中枢神経の髄鞘形成の制御に関係するため、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、拒食症、ADHD、双極性障害、うつ病、統合失調症に関連する。ミエリンは、酸化ストレスとグルタチオンの欠乏(CFグルタチオン経路)に非常に敏感であり、グルタチオンの前駆体であるN-アセチルシステインは精神疾患に有益であることが示されている。TXG感染の特徴としては、宿主のシグナル伝達ネットワークと代謝経路・代謝プロセスに大きな影響力を持つことだと言えよう。要約すれば、TXGは、シグナル伝達経路や代謝経路を介して、増殖因子、分化、アポトーシス、ユビキチン、ミエリン形成などの経路と強く関連する。これらの経路とのインターラクトームが精神疾患とTXGとの関連を強めることになる。

 さらに、他のウイルスなどの病原体よりも、TXGと人との間では相互に作用し合う感受性・疾患関連遺伝子のインターラクトームの数がさらに増加している(=濃縮)。濃縮の度合いを下の表3に示す。

 なお、そういった濃縮は他の病原体でも示されている。例えば統合失調症での、ヒト2型ヘルペスウイルス、ボルナ病ウイルス、ヒト内在性レトロウイルス(HERV)、クラミジア肺炎などでこういった濃縮が示されている。特に、ヒト内在性レトロウイルスでは超高度に人のインターラクトームと濃縮していることが分かっている(なお、HERVも精神疾患との関連が高いと既に報告されている)。

 TXGにおけるインターラクトームとの濃縮は、ドーパミン系(チロシンヒドロキシラーゼの活性増加)、NMDA受容体(グルタミン酸作動シグナルの増強)、セロトニン系カンナビノイド関連などのシングナル伝達ネットワークでさらに濃縮の度合が強まっている。動物実験では、ドーパミンが線維芽細胞内のTXGのtachyzoiteを増やすことが分かっている。これは神経伝達物質自体がTXGの中枢神経系への寄生を増やすことを意味する。

 次にTXGとの関連性が高いと思われる4つの疾患(SZ、BPD{BIP}、AD{ALZ}、MS)の共通のインタラクトーム因子を調べた(下図と下表4)。TXGに影響を受けやすい因子を評価できるかもしれない。
 4つの疾患でTXGと共通するインターラクトーム因子として炙り出されたものは、免疫/サイトカイン酸化ストレスに関する遺伝子などである。すなわち、APOE、GSK3B、SYN3、インターロイキンなどのサイトカイン(IL10、IL1B、IL1RN、IL6、TNF)、酸化ストレス(GSTM1、ND4)である。4つの疾患ではTXGによって免疫活性化と酸化ストレスが共通して影響を受けているものと思われる。(他にも、SZ、BPD、アルツハイマー病との3つの疾患とTXGと共通するものなど、↑の表を参考にされたし)。逆に、1つの疾患としか関連しないものは、その疾患に特異的名なTXGとのインターラクトーム因子であろう。

 なお、免疫機構や感染防御機構とのインターラクトームの観点から分析した各疾患ごとの他の感染症との関連性や(表5)、TXGと濃厚に関わるインターラクトームを示した(表6)。例えば、細菌防御を担うNODシグナル経路との関与は殆どの疾患で濃厚な関連性が示されたが(ADHDとANを除く)、Toll経路は、AD、PD、MS、BPD、SZでのみの濃厚な関連が示された。他にも、RIG-Iと細胞内DNA合成経路はウイルスの核酸の認識に関係しているが、RIG-I経路はSZとMSのみに、細胞内DNA合成経路はAD、PD、MS、SZで濃厚な関連が示された。TXGに冒されると他の病原体にも冒されやすくなるのかもしれない。
(Nod受容体)
(Toll受容体)
http://ja.wikipedia.org/wiki/Toll%E6%A7%98%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93
(REG-I)


(次回に続く)

 「スリザー」という寄生虫に人が操られてしまうというSF映画がありましたが、この映画はトキソプラズマ感染症からヒントを得て作られた映画なのかもしれません(スリザーの幼虫の形もどことなくトキソプラズマに似ている)。まさにトキソプラズマ感染症はSF映画そのものです。しかし、トキソプラズマ感染は映画ではなく、実際に身近で起きている現実であることを理解せねばならないのです。
 

http://www.youtube.com/watch?v=pU5lVlFIvg8

 私は、トキソプラズマを予防するために、肉はよく焼いてからしか食べません。生肉にはかなりの割合でトキソプラズマ原虫が含まれているとのことです。生肉は危険です。牛刺しやユッケは絶対に食べません(66℃の加熱でようやく死滅するそうです)。外から帰った時には手洗いを必ずします。手にトキソプラズマの卵(オオシスト)が付いているかもしれません。卵は数μmの大きさ。肉眼では見えません。卵のままで1年くらいは生きることができるようです。卵が1個でも口や眼に入れば感染するかもしれません。善玉菌を腸内に確実に増やすために、トキソプラズマの餌になってしまう脂肪を多く含むヨーグルトではなく、ビオフェルミン、ビフィーナ、オリゴ糖で対処しております。神経保護作用もかねて、駆虫剤としてミノマイシンも時々内服しています。もう脳にはトキソプラズマが住み着いており、今さら遅いのかもしれませんが^^;

(トキソプラズマの概要について。この論文の著者のサイト。このサイトも凄い!!)
http://www.polygenicpathways.co.uk/tgondii.htm 
(ウィキペディアの解説)
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%88%E3%82%AD%E3%82%BD%E3%83%97%E3%83%A9%E3%82%BA%E3%83%9E
(生肉の中のトキソプラズマの調査結果)
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002075190200070X

TXG肉