2020年02月07日

新型肺炎の治療に抗HIV薬が用いられた件、既にSARSで2004年に臨床試験済みだったことが判明

[26日 ロイター] - 米製薬大手アッヴィ(ABBV.N)は26日、中国保健当局が、感染が急拡大する新型コロナウイルスによる肺炎の治療に抗エイズウイルス(HIV)薬を試験的に使用していると明らかにした。

同社の広報担当者、アデル・インファンテ氏によると、保健当局から抗HIV薬「アルビア(カレトラ)」の使用で要請を受けたという。

中国政府は23日公表の指針で、コロナウイルスに有効な治療薬はないとしたうえで、カレトラ配合錠「ロピナビル/リトナビル」を2錠と、吸引機器「ネブライザー」で投与される「アルファ・インターフェロン」を1日2回服用するよう勧めている。
1月26日のニュースで中国がエイズ治療薬を新型肺炎に使ってるのを見て、クラミジアの薬が効くってデマをSARSの時に流して、感染を広げたのを思い出したのだけど。




タイ保健省は2日、新型コロナウイルスによる肺炎の治療で、症状が劇的に改善した事例を見つけたと発表した。バンコクにある国立病院の医師が、中国人旅行客の重症患者に、抗エイズウイルス(HIV)薬とインフルエンザ薬を併用して投与したところ、病状が回復しウイルス検査で陰性になったのを確認した。

使ったのは抗HIV薬の「ロピナビル」と「リトナビル」、インフル薬の「オセルタミビル」(商品名タミフル)。中国湖北省武漢市から訪れた70代の中国人女性に投薬した。女性はウイルス検査で10日間にわたって陽性反応を示していたが、投与後48時間以内に陰性になったという。
2月2日のニュースで、タイ政府から発表でエイズ・インフル薬で症状改善というニュースが流れました。
中国が言ってた、薬2種類がそのままですね( ˘ω˘)

Coronavirus Treatment- HIV Protease Inhibitors
この論文には衝撃的なことが書いてあります。
・「ロピナビル」と「リトナビル」はプロテアーゼ阻害剤として設計されているので、2019-nCoVでも同じことができると考えらえれていた。
・「ロピナビル」と「リトナビル」併用によってSARS患者に有効的な臨床的成果が2004年の研究で得られていた。


また、41人の患者について興味深いことが書いてあります
2019-nCoVに感染した患者の20人 [49%]は25-49歳で、14人(34%)は50-64歳でした。患者の年齢の中央値は49±0歳でした(IQR 41±0-58±0)。
1月2日現在の最初の41人の患者のコホートでは、子供や青年は感染していません。
41人の患者のうち、13人(32%)がICUに入院したのは、低酸素血症を修正するために高流量の鼻カニューレまたは高レベルの酸素サポート対策が必要だったためです。
感染患者のほとんどは男性でした(30 [73%])。
糖尿病(8 [20%])、高血圧(6 [15%])、心血管疾患(6 [15%])を含む基礎疾患(13 [32%])が半分未満でした。
病気の発症時の最も一般的な症状は、発熱(40人[98%])、咳(31人[76%])、筋肉痛または疲労(18 [44%])でした。
あまり一般的ではない症状は、喀痰(3/39 [28%])、頭痛(3/38 [8%])、喀血(2/39 [5%])、および下痢(1/38 [3%])。
患者の半数以上(40人中22人[55%])が呼吸困難を発症しました。
病気の発症から呼吸困難までの期間の中央値は8日0日でした。
症状の発現から最初の入院までの時間の中央値は7日(4-8)、
息切れまでは8日(5-13)、ARDS(急性呼吸窮迫症候群/重症の呼吸不全)までは9.0日(8-14)でした。人工呼吸器使用まで10.5日(7-14)、ICU入室まで10.5日(8-17)。
・1月2日の時点で感染していた初期の患者41人にインフルエンザシーズン中に2019-nCoV肺炎が発生したため、抗生物質(経口および静脈内)およびオセルタミビル(経口75 mgを1日2回)が経験的に投与された。
・重度の感染肺炎が指定病院の医師によって診断された場合、コルチコステロイド療法(メチルプレドニゾロン40〜120 mg /日)が併用レジメンとして投与されました
・1月22日の時点でのこの人体実験の結果が28人(68%)が退院し6人(15%)が死亡ということらしい(噂になってる15%はこの数字)
・新型肺炎にかかった半数が呼吸困難に陥り、1週間〜2週間で人工呼吸器を使用する羽目になったとのこと。つまり、感染が発覚して5日くらいは死ぬことはなくて、7日あたりからリスクが高くなるようです
この計算もあながち間違ってはいないようです


Experts caution against hasty use of Olumiant for new coronavirus - Korea Biomedical Review
こちらのニュースでは、先の抗ウイルス剤に関連して、AIでウイルス治療をすることを提案しているニュースです。先の中国・タイとは別のアプローチでの治療を人工知能で導こうという話なのですが、敷居が高いようです。
インペリアルカレッジロンドンのジャスティンステビング教授と英国のヘルスケア企業であるBenevolentAIの研究者は、火曜日にランセットに関する共同研究を発表しました。
研究者は、DNAシーケンス分析の進歩により、ロピナビルとリトナビルのコンボなどの抗HIV治療が新しいコロナウイルスの代替治療として引用されたと述べました。
それでも、新しいウイルスを治療するための具体的な証拠を備えた認可された薬はなかった、と研究者は述べた。

研究者はAIを使用して2019-nCoVの伝播をブロックできる既存の医薬品を検索し、その結果、オルミアントがそうする可能性が最も高いことが示されました。

オルミアントは、炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達経路であるヤヌスキナーゼ1(JAK1)およびJAK2を選択的に阻害する免疫疾患の治療薬です。この薬剤は世界中で使用されており、当初は関節リウマチで承認されています。
BenevolentAIは、親和性と毒性に基づいて378 AAK1(AP2関連キナーゼ1)阻害剤から候補を絞り込みました。同社は親和性が最も高い6つを選択しましたが、深刻な副作用のためにスニチニブとエルロチニブを除外しました。
最後に、同社は低用量(1日2mgまたは4mg)でも十分な治療効果があったため、新しいコロナウイルスに最適な薬剤としてオルミアントを選択しました。
しかし、研究者たちは、「我々の初期の調査と提案には、さらに詳細な作業と分析が必要であり、いかなる種類の医学的またはその他の助言や勧告を構成するものとして信頼すべきではない」と述べた。
また、韓国の感染症の専門家は、新しいコロナウイルスが急速に広まったため、医師が機械学習で見つかった薬を使用できる可能性は低いと述べた。「将来的には、臨床試験が行われるかもしれません」と彼は言いました。
韓国外の専門家は、オルミアントの新規コロナウイルスに対する有効性よりも、AIが非常に緊急の公衆衛生危機で公衆衛生を保護するのに役立つという事実に注目しました。 米国および欧州の16,000人の科学者で構成される実験室自動化およびスクリーニング協会(SLAS)の科学部長Mike Tarselli氏は、AIベースの努力により、薬物研究者の時間とリソースを節約できると述べました。

「完全なチームを再配置せずに既存のデータを使用して差し迫った公衆衛生の懸念に対処するために、AIを使用して人間の能力を強化することは、研究者にとって恩恵となるはずです」 
しかし、ミシガン大学の薬化学者であるティモシー・セルナクは、患者が医療監督なしでオルミアントを服用するシナリオについて懸念を表明しました。
彼は、BenevolentAIの論文では、研究者または彼らのソフトウェアがAAK1に焦点を当てることを決定した方法を明らかにしていないと指摘しました。


人工知能で新型コロナウイルス関連肺炎(NCIP)治療薬を見出す! - Neurology 興味を持った「脳神経内科」論文
BenevolentAIという創薬の分野で注目された英国のスタートアップ企業がある.創薬に関わる医学論文を機械学習したナレッジグラフ(知識ベース)を有する.昨日,Lancet誌にこの企業による短いレターが投稿された.彼らは日本で難治性関節リウマチに使用されるヤヌスキナーゼ阻害剤バリシチニブ(オルミエントR)がウィルスの感染能力を減弱させると予測したのだ!

FBでも記載したように,2019-nCoVは2型肺胞上皮細胞の膜表面蛋白ACE2に結合し,エンドサイトーシスによって侵入・増殖する.エンドサイトーシスとはウイルスが膜ごと貫入してできる小胞によって細胞質内へと運ばれる感染様式である.つまりこのエンドサイトーシスを抑制する薬剤をAIで予測しようと考えたのである.

治療標的はエンドサイトーシスを促進するAAK1(AP2-associated protein kinase 1)というリン酸化酵素であった.知識ベースにある378種類のAAK1阻害剤のうち,47種類が医療上認可されており,うち6種類がとくにAAK1に高い親和性を持つことを見出す.この中にはがん治療薬スニチニブやエルロチニブが含まれるが,副作用があり,既往症と肺炎を認める患者では安全に使用できないと判断された.しかしヤヌスキナーゼ阻害剤バリシチニブは,通常量の 2〜4 mgで効果と安全性の面から最適と予測している.
詳しくはこちらの記事に(他の候補はフェドラチニブ)
治療の根拠として、2019-nCovは SARSのレセプターを使って ACE2と結合して エンドサイトーシスによって侵入、増殖することが分かっているので、これを阻害する薬をAIの計算で予測してみようという話ですね。

インフルエンザウイルスが細胞内に侵入する新たなしくみを発見! | 特集記事 | Nature Careers | Nature Research
インフルエンザウイルスは、ヒトなどの宿主細胞の細胞膜に存在するシアル酸という分子に取り付き、膜ごと貫入してできる小胞によって細胞質内へと運ばれる(このような輸送をエンドサイトーシスという)。その際、インフルエンザウイルスはクラスリンとよばれるタンパク質を必要とする(クラスリン依存性エンドサイトーシスという)ことが知られていた
ウイルスが、宿主細胞の細胞膜に存在するシアル酸という分子に取り付き、膜ごと貫入してできる小胞によって細胞質内へと運ばれることをエンドサイトーシスというのだけど、それを阻害する薬ということらしいです。




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