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有機化学を中心に、興味ある新着論文の情報を提供してゆきます。

カテゴリ:反応

Pei Chui Too, Guo Hao Chan, Ya Lin Tnay, Hajime Hirao,* and Shunsuke Chiba*
Angew. Chem. Int. Ed. 55, 3719 (2016). DOI: 10.1002/anie.201600305
(オープンアクセス)

 ☆NaHでヒドリド還元
 水素化ナトリウム(NaH)は、アルコールなど酸性度の高いプロトンを引き抜く試薬として、日常的に用いられる試薬です。このNaHだけで、アルコールの酸化が行えるという謎の論文が2009年のJACSに掲載され、有機化学界が騒動になったことをご記憶の方も多いと思います。 結局論文は撤回され、何だったんだあれはという話になってしまいましたが。

 そしてこのほど、今度はNaHで還元ができるという報告がなされました。著者はシンガポール・南洋工科大学の千葉俊介および平尾一らのグループです。

 ことの発端は、NaHでジフェニルアセトニトリルのα位プロトンを引き抜き、メチル化する実験から始まりました。この時、目的としたメチル化体の他に、シアノ基が脱離した1,1-ジフェニルエタンが25%生成していたのです。
NaHred1

 この発見を元に条件を最適化していったところ、NaH2当量、NaIまたはLiI1当量の存在下で、ニトリルが還元されて水素に置換されることがわかりました。ただし、α位にフェニル基がついている基質であることが必須です。反応は遅くなりますが、LiIを触媒量(0.2当量)に減らしても反応は完結します。LiIの代わりにLiClやLiBrを添加するのでは、全く反応が進行しません。

 還元されるのはニトリルだけではなく、アミドやラクタムもアルデヒドへ還元されます。ただし、アルデヒドやエステルは還元がうまく進行せず、複雑化してしまうようです。

NaHRed2

 論文ではメカニズムの考察などもなされています。条件はマイルドなので、他の還元剤が使えないケースなど、検討してみる価値がありそうです。しかしどこの実験室にもありそうなシンプルな試薬に、まだこうした新しい反応性が見つかってくるわけで、有機化学にはまだ気づいていないことがたくさんあるのだなと思わされます。

Patrick J. Moon, Heather M. Halperin, and Rylan J. Lundgren*
Angew. Chem. Int. Ed., Early View DOI:10.1002/anie.201510558

 ☆C-C結合も作れるあの反応
 芳香族アミンやエーテルを作る反応としては、古くからUllmannカップリングが用いられてきました。ハロゲン化アリールとアミン(あるいはフェノール)を、過剰量の銅粉あるいは銅塩とともに加熱するというもので、強い条件を必要とする上に精製が面倒であるなど、欠点の多い反応でした。

 しかし1998年、Chanら、Evansら、Lamらの3グループは同時に、この反応の優れた変法を報告しました(総説)。ハロゲン化アリールの代わりにアリールボロン酸を用い、Cu(II)塩の存在下反応を行なうというもので、Ullmannカップリングよりずっと温和な条件で進行する上、処理も楽であるなど優れた反応です。求核剤としては、アミンやフェノールの他、ヘテロ環やアミドの窒素、チオールなども利用可能です。筆者も現役時代、よくお世話になりました。

CEL

 この報告から18年を経て、この条件がC-C結合生成にも使えることが報告されました。下図のように、マロン酸エステルのエノラートを求核剤に用いて、アリール化が行えるのだそうです。30℃、48時間で収率は86%と良好です。銅塩はCu(OTf)2、塩基はトリエチルアミンが最も適切で、酢酸セシウムなしでは収率が低下します。

C-C

 収率はやや低下しますが、2-アルキルマロン酸エステルでも反応は進行し、4級炭素が構築できます。α-スルホニル酢酸エステルなど、電子求引基のついたエステルも利用可能です。

 生成物のフェニルマロン酸エステルは脱炭酸によって、合成する手段が少ないアリール酢酸へと変換できますから、非常に有用な反応といえそうです。今後、さらに適用範囲が広がることを期待したいところです。

Jeremy D. Griffin, Mary A. Zeller, and David A. Nicewicz *
J. Am. Chem. Soc., ASAP DOI: 10.1021/jacs.5b07770 

 ☆触媒的脱炭酸
  カルボン酸(R-CO2H)を脱炭酸し、R-Hに変換する反応としては、Barton脱カルボキシル化反応が有名です。カルボン酸を、N‐ヒドロキシ‐2‐チオピリドンのエステルとし、ラジカル的に還元するという手法です。

barton
Barton脱カルボキシル化

   この方法は広く使われてきましたが、毒性のあるスズ化合物を使うこと、試薬がどうしても1当量以上必要であることなど、欠点もある反応です。今回の論文で著者らは、金属化合物を一切使わず、触媒的に脱カルボキシル化を行なうことに成功しました。

  反応のミソになるのは、2004年に福住らが報告したアクリジニウム誘導体です。この化合物は、光の照射により、長寿命のラジカルを発生します。これがカルボン酸部分と反応してラジカル(R-COO・)を発生し、二酸化炭素を脱離した後、共存するジスルフィドの作用によって還元され、脱炭酸体を与えます。

acridinium

  アクリジニウムを5mol%、ジフェニルジスルフィドを10mol%、DIPEAを20mol%加え、450nmLEDを照射しつつ、CF3CH2OH中撹拌することで、容易に脱炭酸が起こります。広い範囲の基質に適用でき、実験操作も容易なのはメリットです。記憶に値する反応ではないでしょうか。

Aaron C. Sather, Hong Geun Lee, James R. Colombe, Anni Zhang & Stephen L. Buchwald Nature 524, 208 (2015) DOI: 10.1038/nature14654

 ☆カプセルで試薬を守る
 有機合成において、空気や水に不安定な化合物を使う機会は避けて通れません。フラスコ内を窒素やアルゴンで置換して反応を行うこともよく行われますが、本当に不安定な物質を使うとなると、グローブボックス内で反応を行うしかありません。いずれにしろ相当の熟練を要しますし、収率が安定しない要因にもなります。

 今回著者らは、パラフィンワックスのカプセルを用いて、不安定な化合物を便利に取り扱う方法を報告しています。ガラス棒の先を、加熱して溶かしたパラフィンワックスに浸し、引き上げて冷やすことで中空のワックスカプセルを作ります。これをグローブボックスに入れ、中で不安定な試薬や触媒を計量し、詰め込みます。あとはホットプレートなどでカプセルの口を溶かして封じれば、カプセルの出来上がりです(詳しい作り方は、Supporting Informationに詳述されています)。

 できたカプセルは、グローブボックス外で問題なく取り扱えます。カプセルはきちんと作れば、パラジウムなどの触媒を封入して丸一日水に浸しておいても、中の試薬は変質しません。後はカプセルごとフラスコに放り込み、反応させるだけです。これだけの工夫で、長時間グローブボックスを占拠することなく、簡便に反応が行えます。

 これによれば、さほどの実験技術がなくても、安定した収率で化合物を得ることができるということです。また、大規模な合成にも応用できるかもしれません。できれば、最初からカプセル化してある試薬が売り出されるとありがたいですが。

まあそれにしても、これがNatureに載るんだなあ……。

Junqi Li*, Steven G. Ballmer*, Eric P. Gillis, Seiko Fujii, Michael J. Schmidt, Andrea M. E. Palazzolo, Jonathan W. Lehmann, Greg F. Morehouse, Martin D. Burke
Science 2015, 347,1221 DOI: 10.1126/science.aaa5414

 ☆分子の3Dプリンタ
 現在、ペプチドや核酸などの生体高分子は、全自動の機械による合成が可能になっています。しかしそれ以外の複雑な低分子化合物に関しては、長い段階と高度な技術を要する、手作業に頼る他ないのが現状です。

 今回著者らは、かなり多様な低分子化合物を作り出す「有機合成マシン」を開発しました。有機化学の未来を考える上で、かなり衝撃的な報告です。

 多様な低分子を作るアプローチとして、たとえば植物の作るテルペン類はよいモデルになります。 5炭素から成るイソプレン単位がいくつか直線的につながり、これが環化・官能基化することで、複雑な化合物群を作り出します。
terpene
イソプレン単位がいくつかつながったところから、多様な骨格が生み出される

 著者Burkeらはこれと同じように、鈴木-宮浦カップリングでいくつかのビルディングブロックを連結し、後に必要に応じて各種変換を行うアプローチを採用しました。この時、自身が開発したMIDAという保護基を利用して、くり返しのカップリングを可能にしています。

 MIDAはN-メチルイミノジ酢酸の略で、ボロン酸を下図のようなMIDAエステルとすると、クロスカップリング反応を受け付けなくなります。MIDAエステルはアルカリ水溶液で処理すれば、脱離して元のボロン酸を再生し、カップリング反応に対して活性になります(詳細)。

MIDA
MIDAエステル(左)は、アルカリ加水分解によってボロン酸(右)となる

  ペプチド合成では、アミノ酸のカップリング-脱保護をくり返して、長いペプチド鎖を作る方法を採ります。このMIDAを利用したくり返しカップリングを活用すれば、同じようなことが一般の低分子でも可能になります。たとえば著者Burkeらは、以前にこの方法を活用してペリジニンの合成を報告しています。

  今回発表された機械は、MIDA基脱保護、クロスカップリング、精製を行うモジュールを持ち、原料をセットしてスタートボタンさえ押せば、これらの操作を自動で行なってくれます。たとえば、下にあるクロカシンCという天然物は、全自動で2日のうちに8.6mg合成可能です。

crocacin
クロカシンC

  その他、太陽電池などに用いられるポリチオフェン類や、各種生理作用を持つ化合物が、この方法で合成可能です。下に示したのはその例です。

polythiophene
kinaseinh
Cainh
上からポリチオフェン、キナーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤

 この方法で作れるのは、 こうしたsp2炭素主体の化合物だけではありません。自動合成された化合物を、Diels-Alder反応などで環化させることにより、下図のようなかなり複雑な骨格も合成されています。もちろん、使用する原料を変えれば、これらの類縁体を自動合成することも容易です。なお一番下のセコダフナン骨格は、有名なHeathcockのユズリハアルカロイド全合成を下敷きにしたものです。

citreofuran
oblongolide
secodaphnane

 現状のBurkeの合成マシンはまだ制約も多いですが、それでも医薬品研究などには大いに影響を与えるものと思われます。当然、今後使える反応が増え、合成可能な化合物も多くなっていくことでしょう。そうなっていった場合、化学はどう変わり、有機合成化学者の立場はどうなっていくのか、いろいろ考えさせられる研究です。

(Burke教授インタビュー)
 

Satoru Ito, Satoru Hiroto *, Sangsu Lee, Minjung Son, Ichiro Hisaki, Takuya Yoshida, Dongho Kim *, Nagao Kobayashi *, and Hiroshi Shinokubo *
J. Am. Chem. Soc., Article ASAP DOI: 10.1021/ja511905f

 芳香族化合物の研究は、有機化学の発祥以来続いていますが、いまだ研究され尽くすということがありません。そのひとつの面白さとして、本来平面であるべき芳香環をひずませたとき、どのような性質が出てくるかという点があります。フラーレンやカーボンナノチューブはその代表というべき物質でしょう。

 しかし、平面から外れた芳香環の合成は、非常に難物です。たとえば、有機合成化学的な手法のみでのフラーレン合成は、いまだなされていません。非平面芳香族化合物を作るには、ひずみエネルギーを乗り越えるための強力な手法を必要とします。

  そうした中、名古屋大学の忍久保らは、大きくねじれたポルフィリン類の合成を報告しました。彼らはすでに、芳香族アミンを酸化的に二量化して、ピラジンを含む多環式化合部tを形成する反応を開発しています(論文)。

Dimer

  この反応をアミノポルフィリンに適用すれば、ピラジンと縮環したポルフィリン二量体が収率よく得られます。この時、メソ位にメシチル基などかさ高い置換基を持ったポルフィリンを用いると、反発を避けて全体として大きくねじれたものが得られます。

twist1

ねじれたポルフィリン二量体。メシチル基は省略
 
 さらにこれを四量体までつないでいくと、全体のねじれは最大298°にも達します。これは、全体が共役系でつながった芳香族化合物のねじれ角として、これまでの記録144°を大きく塗り替える最高記録とのことです。この方法は他の化合物にも広く適用できそうであり、多くのユニークな多環式芳香族化合物がここから生まれてきそうです。

Keisuke Yoshida, Ken-ichi Takao
Tetrahedron Letters 55 (2014) 6861–6863 DOI:10.1016/j.tetlet.2014.10.087

PPYO

 シリル基(R3Si-)は、1972年にCoreyによって報告されて以来、アルコールの保護基として最もよく用いられるものの一つです。ケイ素上の置換基のサイズによって、外しやすさを制御できる点が、この保護基の大きなアドバンテージでしょう。

 通常のシリル化は、イミダゾールを触媒として(あるいは当量)用い、塩基存在下で各種シリルクロリドをアルコールに作用させて導入します。ただし、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基などのように大きな置換基を持つものでは、立体障害の大きいアルコールへの導入は難しくなります。こうした場合、シリル化剤としてシリルトリフラート(R3SiOTf)を用い、2,6-ルチジンを塩基として使用する方法がよく用いられます。

 今回著者らは、 触媒として4-ピロリジノピリジン-N-オキシド(PPYO)を用いると、スムーズにTBDPS化が行えることを報告しました。条件としては、TBDPSClを1.3当量、PPYOを0.2当量、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を1.5当量、塩化メチレン中室温で反応させる、というごく温和なものです。
silylation

 他の立体障害の大きな二級アルコール類も、スムーズにTBDPS化されています。PPYOでなく、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いた場合は8%、4-ジメチルアミノピリジン-N-オキシド(DMAPO)を用いた場合は71%しか生成物が得られていませんから、その差は明らかです。他にも応用が利きそうですし、記憶に値する手法ではないでしょうか。

Ying Yang and Marek W. Urban*
Angew. Chem. Int. Ed. Early View DOI: 10.1002/anie.201407978

 ☆空気と水で自己修復するプラスチック
 プラスチックは、長く環境に残り続ける物質の代表のように言われますが、やはりあらゆる物質同様、長い年月が過ぎれば朽ちてゆく宿命です。 紫外線や機械的な力などを受けることで、プラスチックを作っている原子間の結合が切断され、徐々にネットワークが破壊されていくのです。

light
紫外線を浴び続けて破れたネット

 そこで、壊れた部分が勝手に治ってゆく「自己修復プラスチック」が注目を集めており、すでに実用化もされています。いろいろな形式がありますが、pHや酸化還元など、傷口部分への化学的条件の変化が引き金になってポリマー鎖を再形成し、傷を治すものが多いようです。

 今回著者らは、空気中の水分と二酸化炭素を材料に、傷を修復するプラスチックを開発しました。ベースとなっているのはポリウレタンで、 イソシアネートとポリエチレングリコールが重合した構造のものです。
polymer
用いられたポリマー

 自己修復という不思議な作用のミソになるのは、ポリマーに加えられたブドウ糖の誘導体(メチルグルコピラノシド)と、スズ化合物(ジラウリン酸ジブチルスズ)です。ブドウ糖誘導体は、ポリマー鎖同士を橋渡しする修復の材料、スズ化合物はウレタン結合を作り直す触媒として働きます。

 ポリウレタン鎖が破壊されると、ウレタン結合が切れて一級アミンや一級アルコールが露出します。 スズ化合物は空気中の二酸化炭素を捕らえ、アミンやブドウ糖誘導体のOH基などと反応して、ウレタン結合を再形成するのです。論文では、切れ目を入れてから30分ほどで、傷がずいぶん回復している様子が見て取れます。

 自己修復材料は数多く提案されてきましたが、この樹脂は光や薬品を用いず、空気中の成分だけで修復が可能という点で優れています。自己修復材料の開発に、新たな指針となる研究なのではないでしょうか。

Peng Zhao andProf. Dr. Christopher M. Beaudry*
Angew. Chem. Int. Ed. Early View DOI: 10.1002/anie.201406621

 ☆不斉Diels-Alder反応でベンゼン環を作る
  カビクラリンは、ジヒドロフェナントレン環を含む大きな環状構造を持った天然物です。全体にかなりのひずみがかかっており、図右上のベンゼン環(A環)はやや舟型に変形しています。というわけでこの化合物は多くの合成化学者の興味を引き、すでにいくつかの全合成が発表されています。

cavicularin
カビクラリン
 
  このひずみに打ち勝って、全体の骨格をどう構築するかが鍵になります。今回著者らは、ピロンとオレフィンのDiels-Alder反応、それに続く脱CO2によってひずんだA環を最後に作る手法により、カビクラリン骨格を作り上げています。シンコナアルカロイド由来のチオ尿素誘導体を触媒として用い、立体化学の制御を実現しています。

 この化合物のひねた骨格を制するのに、他の化学者もそれぞれの工夫で臨んでいます。これらを見比べ、整理してみるのも面白そうです。

Santu Sarkar and Raja Shunmugam
Chem. Commun. Advanced Article DOI: 10.1039/c4cc03361b

 ☆サリンを検出するポリマー
Kamitsubo38_fig1

  “化学兵器は人を戦争で殺すためのみならず,平和な時代のさなかにあってもテロリズムの手段としても生産されます.”というギョッとするような物々しい文章で始まるこの論文は,神経ガスとであるサリンのモデルガスを用いて,非常に高感度なセンサーとなる化合物について報告しています.

Kamitsubo38_fig2

 今ある神経ガスの検出方法はDMFやDMSOなどの高極性溶媒や塩基性条件を必要とするため,‘in-field’ detectorが望まれていたところ,上図左側の化合物を塗布した紙を低濃度のガスに曝露し,UVランプを照射するだけで緑色に光ることを見出しました.

 タネになるのは,8-ヒドロキシキノリンと1,2,3-トリアゾールを結合させた,図のようなポリマーです.サリンのようなリン系の神経ガスがこの化合物に触れると,ホスホリル化を経て環化が起こり,上図右のような7員環化合物を作ります.これにUVが当たると,緑に光るという仕組みです.濃度25ppbでも検出できるといいますから,相当の高感度です.
sarin
サリン

 もちろん画期的な成果なのだとは思いますが,このようなものが必要とされる世の中でないことを願わずにいられません.しかもこの論文がopen accessだということから,決して特殊な話題ではないことが示されているようで,どこか暗澹たる気持ちにさせられました.

<参考>
*神経ガスセンサー機能を持つランタノイド(Eu)錯体の例.
(1) G. N. Tew et al. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5409-5412.
(2) R. Shunmugam Chem. Commun. 2012, 48, 4223-4225.

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