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有機化学を中心に、興味ある新着論文の情報を提供してゆきます。

カテゴリ:全合成

Junqi Li*, Steven G. Ballmer*, Eric P. Gillis, Seiko Fujii, Michael J. Schmidt, Andrea M. E. Palazzolo, Jonathan W. Lehmann, Greg F. Morehouse, Martin D. Burke
Science 2015, 347,1221 DOI: 10.1126/science.aaa5414

 ☆分子の3Dプリンタ
 現在、ペプチドや核酸などの生体高分子は、全自動の機械による合成が可能になっています。しかしそれ以外の複雑な低分子化合物に関しては、長い段階と高度な技術を要する、手作業に頼る他ないのが現状です。

 今回著者らは、かなり多様な低分子化合物を作り出す「有機合成マシン」を開発しました。有機化学の未来を考える上で、かなり衝撃的な報告です。

 多様な低分子を作るアプローチとして、たとえば植物の作るテルペン類はよいモデルになります。 5炭素から成るイソプレン単位がいくつか直線的につながり、これが環化・官能基化することで、複雑な化合物群を作り出します。
terpene
イソプレン単位がいくつかつながったところから、多様な骨格が生み出される

 著者Burkeらはこれと同じように、鈴木-宮浦カップリングでいくつかのビルディングブロックを連結し、後に必要に応じて各種変換を行うアプローチを採用しました。この時、自身が開発したMIDAという保護基を利用して、くり返しのカップリングを可能にしています。

 MIDAはN-メチルイミノジ酢酸の略で、ボロン酸を下図のようなMIDAエステルとすると、クロスカップリング反応を受け付けなくなります。MIDAエステルはアルカリ水溶液で処理すれば、脱離して元のボロン酸を再生し、カップリング反応に対して活性になります(詳細)。

MIDA
MIDAエステル(左)は、アルカリ加水分解によってボロン酸(右)となる

  ペプチド合成では、アミノ酸のカップリング-脱保護をくり返して、長いペプチド鎖を作る方法を採ります。このMIDAを利用したくり返しカップリングを活用すれば、同じようなことが一般の低分子でも可能になります。たとえば著者Burkeらは、以前にこの方法を活用してペリジニンの合成を報告しています。

  今回発表された機械は、MIDA基脱保護、クロスカップリング、精製を行うモジュールを持ち、原料をセットしてスタートボタンさえ押せば、これらの操作を自動で行なってくれます。たとえば、下にあるクロカシンCという天然物は、全自動で2日のうちに8.6mg合成可能です。

crocacin
クロカシンC

  その他、太陽電池などに用いられるポリチオフェン類や、各種生理作用を持つ化合物が、この方法で合成可能です。下に示したのはその例です。

polythiophene
kinaseinh
Cainh
上からポリチオフェン、キナーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤

 この方法で作れるのは、 こうしたsp2炭素主体の化合物だけではありません。自動合成された化合物を、Diels-Alder反応などで環化させることにより、下図のようなかなり複雑な骨格も合成されています。もちろん、使用する原料を変えれば、これらの類縁体を自動合成することも容易です。なお一番下のセコダフナン骨格は、有名なHeathcockのユズリハアルカロイド全合成を下敷きにしたものです。

citreofuran
oblongolide
secodaphnane

 現状のBurkeの合成マシンはまだ制約も多いですが、それでも医薬品研究などには大いに影響を与えるものと思われます。当然、今後使える反応が増え、合成可能な化合物も多くなっていくことでしょう。そうなっていった場合、化学はどう変わり、有機合成化学者の立場はどうなっていくのか、いろいろ考えさせられる研究です。

(Burke教授インタビュー)
 

Peng Zhao andProf. Dr. Christopher M. Beaudry*
Angew. Chem. Int. Ed. Early View DOI: 10.1002/anie.201406621

 ☆不斉Diels-Alder反応でベンゼン環を作る
  カビクラリンは、ジヒドロフェナントレン環を含む大きな環状構造を持った天然物です。全体にかなりのひずみがかかっており、図右上のベンゼン環(A環)はやや舟型に変形しています。というわけでこの化合物は多くの合成化学者の興味を引き、すでにいくつかの全合成が発表されています。

cavicularin
カビクラリン
 
  このひずみに打ち勝って、全体の骨格をどう構築するかが鍵になります。今回著者らは、ピロンとオレフィンのDiels-Alder反応、それに続く脱CO2によってひずんだA環を最後に作る手法により、カビクラリン骨格を作り上げています。シンコナアルカロイド由来のチオ尿素誘導体を触媒として用い、立体化学の制御を実現しています。

 この化合物のひねた骨格を制するのに、他の化学者もそれぞれの工夫で臨んでいます。これらを見比べ、整理してみるのも面白そうです。

Ryo Okamoto,* Kalyaneswar Mandal, Morris Ling, Andrew D. Luster, Yasuhiro Kajihara, and Stephen B. H. Kent
Angew. Chem. Int. Ed., Early View DOI: 10.1002/anie.201310574

 ☆糖タンパク質もフラスコで作れる
 CCL1はケモカインの一種で、炎症の形成に寄与するなど重要な化合物です。その実体は73個のアミノ酸から成る小さなタンパク質で、29番目のアスパラギン残基に、9糖から成る糖鎖が結合しています。今回著者らは、このCCL1と、糖鎖をなくしたSer-CCL1を化学合成し、その作用を比べています。

 こうした糖タンパク質は、遺伝子組み換えによっても合成できませんし、化学合成も難しいとされてきました。糖鎖は酸などに弱いため、アミノ酸結合や脱保護などの繰り返し操作に耐えないからです。

 しかし最近、ネイティブケミカルライゲーション(NCL)という手法の登場により、こうした糖タンパク質も次々に合成が可能になっています。これは、C端にチオエステルを持ったペプチド鎖と、N橋にシステインを持ったペプチド鎖を混合することで、両者がチオエステル交換を経て結合するというものです(下図)。この方法の登場以来、さまざまな糖タンパク質が合成可能になっており、たとえば2012年にはDanishefskyらによってエリスロポエチンの全合成が達成されています。

NCL

 ただしチオエステル結合も、脱保護操作を繰り返すうちに分解されていきます。そこで著者らは、N-アシルウレアを経てチオエステルに変換するDawsonらの手法を用い、これを解決しています。

CCL-1
CCL1
 
 糖タンパク質は、非常に重要な機能を担っているものの、入手の難しさゆえに解明が遅れていました。しかし近年、このあたりは合成手法の進歩によって大きく進展しつつあります。こうした手法で、今後さらに多くの糖タンパク質の機能が、明らかになっていくと思われます。

Takasuke Mukaiyama, Hayato Ishikawa , Hiroyuki Koshino, and Yujiro Hayashi *
Chem. Eur. J. Early View DOI: 10.1002/chem.201302371 

 ☆タミフルのワンポット合成、遂に成る 
  インフルエンザ治療薬タミフル(リン酸オセルタミビル)は、いろいろと話題を呼んだ薬ですので、たいていの方はご存知と思います。この薬の原料供給が追いつかなくなり、新たな合成法が必要となったため、5年ほど前から世界中で合成研究が盛んに行われました。

Tamiflu
オセルタミビル

  中でも林雄二郎らのクループは、有機触媒を活用したタミフルの短段階合成に取り組み、多くの成果を上げてきました。2009年には3ポット、2010年には2ポットでの合成が達成されています(合成ルートはこちらにあります)。 

 そして今回同グループは、ついに完全なワンポットでの全合成を完成しました。これまでのルートでは、アセトアミドの窒素をCurtius転位によって導入していましたが、今回は最初からアセトアミド部位を持った原料を用いています。
Michael
 この時、ギ酸を少量加えておくことが、収率・エナンチオ選択性にとって決定的に重要であったようです。このあたりは、論文内で詳しく考察されています。

 この合成で特筆すべきは、今回は完全なるワンポット合成である点です。今までのルートでは、途中で溶媒留去・交換などのステップが入っていましたが、今回はひとつのフラスコに、順次試薬を加えていくだけのルートになっています。このため、全ての反応に適合する最適な溶媒探索が行われ、クロロベンゼンがベストとの結論に達しています。このクラスの化合物で、完全にワンポットで全合成が行われた例は、おそらくないのではと思われます。

  全合成においては、反応工程数や通算収率といったファクターが注目されますが、大量スケール合成を行う場合には、後処理や精製の回数が鍵を握ります。抽出・溶媒留去・シリカゲルカラムといった工程は、小スケールではさほどでないものの、プロセススケールにおいては非常な手間とコストになるからです。その意味で、「ポット数」というファクターは、これからの全合成においてもっと注目されてよいものと思います。

Min Zhang, Na Liu, and Weiping Tang*
J. Am. Chem. Soc., 2013, 135 (33), pp 12434–12438 DOI:10.1021/ja406255j

 ☆トロポン環を攻略せよ
  抗癌作用のある天然物・ハリントノライドの全合成。ご覧のように込み入った骨格ですが、ポイントになるのは7員環のトロポン(シクロヘプタトリエノン)部分で、これをいかに構築するかにかかっています。

harringtonolide
harringtonolide

 著者らはピリリウム環とオレフィンの分子内[5+2]付加環化反応によって7員環を形成しています(GA参照)。
 しかしこの後、トロポン環に持って行くまでにさらにいろいろ苦労があり、最後はいったいどうやってこんなルートを見つけ出したのやらというようなルートになっています。何がどうなっているか、練習問題的には面白い題材になりそうに思います。

Zhaoyong Lu † , Yong Li † , Jun Deng and Ang Li*
Nature Chemistry 5, 679–684 (2013) doi:10.1038/nchem.1694

 ☆ユズリハアルカロイドの攻略
  ユズリハの木は、複雑な骨格のアルカロイドを多数作っていることで知られます。それらの全合成研究も多数行われており、 中でもHeathcockらによるホモセコダフニフィリン酸メチルの合成は、歴史に残る傑作全合成として教科書 などにもよく取り上げられています。

Daphny
ホモセコダフニフィリン酸メチル
 
  今回の論文では、やはりユズリハアルカロイドの一種であるダフェニリンの全合成が行われています。下図のように6つの環が複雑に縮環した構造で、芳香環を含んでいるのが特色です。

Daphenylline
 ダフェニリン

  これらの環をどう構築していくかがポイントになるわけですが、金触媒を用いた6員環形成、6π電子環状反応による芳香環形成、ラジカル反応による7員環の環化など、いずれもきれいに決まっています。無駄の少ないルートであり、鑑賞に値する全合成かと思われます。

Miguel A. Sierra, Maria de la Torre, Fernando P. Cossio


 ☆合成の落とし穴回避
 天然物全合成において、何らかの形で行き詰まりを経験しないわけには行きません。2004年に刊行された「Dead Ends and Detours」は、その行き詰まりと回避方法の実例をまとめたもので、非常に教育的な書籍として好評を博しました。

 その「Dead End」に、9年ぶりの続編が登場しました。目次は以下の通りです。
1 Introduction
2 The Inertia of Conventional Functional Groups
3 The Diels–Alder Reaction
4 The Aldol Condensation
5 Cyclizations: Concerted, Radical, or Polar?
6 Macrocycles: from Reluctant Ring Closure to Reluctant Ring Opening
7 Stereochemistry, Controlled or Uncontrolled?
8 Transition Metal-Mediated Transformations vs "Conventional" Reactions
9 When Metathesis Fails
10 Oxidations in C–C Bond Building
11 The Failure of Epoxide Ring Opening and the Limits of Cascade Reactions
 実例として、プラテンシマイシンやノルゾアンタミンなど有名な化合物の合成例を取り上げ、単に「こうしたらうまく行った」というだけでなく、反応のメカニズムや電子論にまで踏み込んだ詳細な解説がなされています。「メタセシスがうまく行かなかった時」「立体化学の制御」など、かゆいところに手が届くように例が盛り込まれているのはありがたいところです。

 個人的には、章末にある「Take-home Message」が教訓的で面白かったです。研究室でのセミナー用など、一冊置いておくべき本ではないでしょうか。 

Yu Kobayakawa, Prof. Masahisa Nakada*
Angew. Chem. Int. Ed. Early View DOI: 10.1002/anie.201303224

 ☆キノコからアルツハイマー治療薬? 
スカブロニン類は、ケロウジというキノコ類が作るジテルペノイドです。多数の類縁体が見つかっていますが、5・6・7員環がつながった骨格が共通します。

 これら化合物はIL-6などの神経栄養因子を分泌させ、神経細胞の分化を促進する作用があります。このためスカブロニン類の研究は、アルツハイマー病などの治療薬につながるのではとして、大きな期待を受けています。
Episcabronine
 これらのうち、比較的簡単な構造のスカブロニンGの全合成はDanishefslyら及び岩渕らによってなされています。そして今回、早稲田大学の中田らによってスカブロニンG及び、より複雑なスカブロニンA、エピスカブロニンAの全合成が報告されました。
episcabronine
エピスカブロニンA

 合成は既知の芳香族アルデヒドからスタートしており、これを脱芳香化して分子内Diels-Alder反応で骨格構築を行うところが第一の見せ場です。そして問題となる7員環形成は、下図に示した2段階で行われています。さてどうやっているか、おわかりでしょうか。
keystep
 結局スカブロニンGが19段階・総収率21%、スカブロニンAが27段階10%、エピスカブロニンAが27段階13%という高校率で合成されています。芸術性・効率とも高く、完成度の非常に高い全合成ではないかと思います。

Yu Yamashita, Yoichi Hirano, Dr. Akiomi Takada, Dr. Hiroshi Takikawa, Prof. Dr. Keisuke Suzuki*
Angew. Chem. Int. Ed. Early View DOI: 10.1002/anie.201301591  

 ☆期待の抗生物質、合成さる
 BE-43472Bは、1996年に万有製薬のグループが最初に発見した化合物で、抗腫瘍作用の他、各種抗生物質の効かない多剤耐性病原菌(MRSA、VREなど)に対しても効果を持つことから期待を受けている化合物です。下図に示す通り、2つのアントラキノン骨格がT字型にくっついたような、非常に興味深い構造を持ちます。すでに天然物全合成の第一人者・Nicolaou教授が2009年に合成を達成しており、解説などもされているので興味ある方はこちらをどうぞ。

BE-43472B

 結合部は極めて混み合っており、この部分をどう作るかが一つの山になります。またもうひとつ、黄色で示した三級ヒドロキシ基は極めて脱離しやすく、この部分は長い工程に耐えませんから、最終段階に近いところで導入してやる必要があります。
 
 アントラキノン骨格同士を立体選択的に結合させるという難題は、鈴木教授お得意のピナコール転位で実現しています。歌舞伎であれば大向うから掛け声が入るところですね。

pinacol

 最後のヒドロキシ基導入も非常な苦労があったようですが、最終的にはNaBH4-PhSeSePhという組み合わせによって、エポキシドを還元的に開くことで解決しています。このあたり、詳しくはぜひ論文の方をご覧ください。

 最終的に27段階、全収率3.0%で全合成が完成しています。 苦労はあったと思いますが、満足行く合成ルートに仕上げた努力に、拍手を送りたいと思います。

Takefumi Kuranaga, Yusuke Sesoko, Komei Sakata, Naoya Maeda, Atsushi Hayata, and Masayuki Inoue*
J. Am. Chem. Soc., Article ASAP DOI: 10.1021/ja401457h

 ☆ペプチドにしてペプチドに非ず
 東大の井上研究室より、ペプチド構造を持つ細胞毒性化合物ヤクアミドAの全合成です。というとなんだペプチドか、といわれそうですが、このヤクアミドは多数の異常アミノ酸を含んでおり、中でもデヒドロイソロイシンが厄介です。このアミノ酸はE配置・Z配置のものが両方含まれており、これを選択的に作り分けることが今までなかなか難しい問題でした。
DHIL

 今回著者らは、銅触媒を用いたアミドとヨードオレフィンとのクロスカップリングを開発し、これを立体選択的に合成することに成功しています。
amidecoupling


 この部分は、他のアミノ酸のカップリングなどの際に異性化を起こしやすいのですが、COMUというアミドカップリング試薬を使用することで、これを乗り越えています。
COMU
COMU

 ヤクアミドの全合成は、見た目よりはるかに難しかったかと思われます。カップリング試薬や保護基の選択など、いろいろ参考になる点がありそうです。

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