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有機化学を中心に、興味ある新着論文の情報を提供してゆきます。

タグ:(さとう)

Pei Chui Too, Guo Hao Chan, Ya Lin Tnay, Hajime Hirao,* and Shunsuke Chiba*
Angew. Chem. Int. Ed. 55, 3719 (2016). DOI: 10.1002/anie.201600305
(オープンアクセス)

 ☆NaHでヒドリド還元
 水素化ナトリウム(NaH)は、アルコールなど酸性度の高いプロトンを引き抜く試薬として、日常的に用いられる試薬です。このNaHだけで、アルコールの酸化が行えるという謎の論文が2009年のJACSに掲載され、有機化学界が騒動になったことをご記憶の方も多いと思います。 結局論文は撤回され、何だったんだあれはという話になってしまいましたが。

 そしてこのほど、今度はNaHで還元ができるという報告がなされました。著者はシンガポール・南洋工科大学の千葉俊介および平尾一らのグループです。

 ことの発端は、NaHでジフェニルアセトニトリルのα位プロトンを引き抜き、メチル化する実験から始まりました。この時、目的としたメチル化体の他に、シアノ基が脱離した1,1-ジフェニルエタンが25%生成していたのです。
NaHred1

 この発見を元に条件を最適化していったところ、NaH2当量、NaIまたはLiI1当量の存在下で、ニトリルが還元されて水素に置換されることがわかりました。ただし、α位にフェニル基がついている基質であることが必須です。反応は遅くなりますが、LiIを触媒量(0.2当量)に減らしても反応は完結します。LiIの代わりにLiClやLiBrを添加するのでは、全く反応が進行しません。

 還元されるのはニトリルだけではなく、アミドやラクタムもアルデヒドへ還元されます。ただし、アルデヒドやエステルは還元がうまく進行せず、複雑化してしまうようです。

NaHRed2

 論文ではメカニズムの考察などもなされています。条件はマイルドなので、他の還元剤が使えないケースなど、検討してみる価値がありそうです。しかしどこの実験室にもありそうなシンプルな試薬に、まだこうした新しい反応性が見つかってくるわけで、有機化学にはまだ気づいていないことがたくさんあるのだなと思わされます。

Patrick J. Moon, Heather M. Halperin, and Rylan J. Lundgren*
Angew. Chem. Int. Ed., Early View DOI:10.1002/anie.201510558

 ☆C-C結合も作れるあの反応
 芳香族アミンやエーテルを作る反応としては、古くからUllmannカップリングが用いられてきました。ハロゲン化アリールとアミン(あるいはフェノール)を、過剰量の銅粉あるいは銅塩とともに加熱するというもので、強い条件を必要とする上に精製が面倒であるなど、欠点の多い反応でした。

 しかし1998年、Chanら、Evansら、Lamらの3グループは同時に、この反応の優れた変法を報告しました(総説)。ハロゲン化アリールの代わりにアリールボロン酸を用い、Cu(II)塩の存在下反応を行なうというもので、Ullmannカップリングよりずっと温和な条件で進行する上、処理も楽であるなど優れた反応です。求核剤としては、アミンやフェノールの他、ヘテロ環やアミドの窒素、チオールなども利用可能です。筆者も現役時代、よくお世話になりました。

CEL

 この報告から18年を経て、この条件がC-C結合生成にも使えることが報告されました。下図のように、マロン酸エステルのエノラートを求核剤に用いて、アリール化が行えるのだそうです。30℃、48時間で収率は86%と良好です。銅塩はCu(OTf)2、塩基はトリエチルアミンが最も適切で、酢酸セシウムなしでは収率が低下します。

C-C

 収率はやや低下しますが、2-アルキルマロン酸エステルでも反応は進行し、4級炭素が構築できます。α-スルホニル酢酸エステルなど、電子求引基のついたエステルも利用可能です。

 生成物のフェニルマロン酸エステルは脱炭酸によって、合成する手段が少ないアリール酢酸へと変換できますから、非常に有用な反応といえそうです。今後、さらに適用範囲が広がることを期待したいところです。

Anamitra Chatterjee, Hendrik Mallin, Juliane Klehr, Jaicy Vallapurackal, Aaron D. Finke, Laura Vera, May Marsh and Thomas R. Ward*
Chem. Sci., 2016,7, 673-677 DOI: 10.1039/C5SC03116H

 ☆人工酵素で鈴木-宮浦カップリング
  パラジウム触媒と酵素は同じ触媒といいながらまるで縁遠いと思えますが、この両者を融合させ、鈴木-宮浦カップリングを触媒する人工酵素「スズキアーゼ」を創り出したという報告です。

 タンパク質の一種ストレプトアビジンは、ビオチン分子と極めて強く結合することが知られています。 この際、ビオチンのカルボン酸部分は、ストレプトアビジンの外部にはみ出す形になります。そこで、このカルボン酸に各種官能基を導入して利用する手法は、ケミカルバイオロジーの分野でよく用いられています。

 
biotin
 著者らはこれを利用し、ストレプトアビジン表面にパラジウム錯体を結合させ、不斉鈴木-宮浦カップリングを行なえる触媒を作ることを考えました。下図のように、軸不斉を持ったビナフチル骨格を作る反応です。

Suzukimiyaura

 著者らはパラジウム錯体をビオチンと結びつけたものを用意し、ストレプトアビジンと結合させて鈴木-宮浦カップリングを行なって不斉収率などを調べています。数種のパラジウム錯体を用いた他、結合部位周辺のアミノ酸を変化させたストレプトアビジンと組み合わせて検討し、最適の触媒を選び出しています。結果、90%ee、TON(触媒の回転数)50という「スズキアーゼ」を創り出すことに成功しています。

suzukiasecore
「スズキアーゼ」触媒中心部分。青緑色の球がパラジウム、オレンジがリン。

 こうした反応では、タンパク質が変性しない反応条件でなければなりませんし、コストや管理の手間など、いろいろ制約がありそうではあります。また、触媒を最適化するための合理的な戦略を立てるのも、現状では難しそうです。とはいえコンセプトとしては面白く、生体内で働く人工触媒という夢に近づくための、重要な武器ともなりそうです。

Stephen L. Bearne* J. Chem. Educ., 2015,92,1566.

 磁石を利用したスターラーは、Arthur Rosingerという人物が1944年に特許を取ったものなのだそうです。以来70年以上にわたり、ノーベル賞化学者から筆者のような者に至るまで、あらゆる実験化学者がスターラーと撹拌子のお世話になってきました。

Stirrer


  この撹拌子というもの、反応の最中はよいのですが、終了後の処理の際にしばしば問題を引き起こします。フラスコから中の溶液を移す際に落下してガラス器具を割ったり、大事な溶液を跳ね飛ばしたりといった悲劇は、誰しも経験したところでしょう。

 柔らかいテフロン棒の先に、やはりテフロンで覆われた磁石をつけた「撹拌子取り出し棒」も売られていますが、これも 撹拌子が大きくなると落下&フラスコ破損の恐れがある上、溶液内に突っ込むため汚染の危険もあります。さらにいえば、2リットルくらいの大きなフラスコになると、この取り出し棒をフラスコ内に落っことし、ミイラ取りがミイラとなる惨劇もなしとしません。

  この論文で著者らは、新たな撹拌子の取り出し法を報告しています。引き出しのツマミのような形をした、冷蔵庫にメモを貼り付けるための希土類磁石を利用して、フラスコの外からガラス越しに撹拌子をくっつけて固定し、その間に液体をフラスコから出して処理するというものです。日本であれば、100円ショップなどでもネオジム磁石が売られていますので、これを利用する手もありそうです。 

 これに対し、同じJ. Chem. Educ.誌で、S. L. Bearneからコメントがありました。彼らは、壊れたハードディスクからネオジム磁石を取り出し、これを撹拌子固定に使っているということです。こちらも、取り出しさえできるなら安上がりな方法です。

 こんなの至って普通じゃん、という方も多いと思います。こんな情報でも論文になるのだなあと面白く思ったので、取り上げてみました。自分の研究室ではもっといい方法を使っているぞという方がおられたら、ぜひ投稿してみてはいかがでしょうか。

Emily G. Mackay, Christopher G. Newton, Henry Toombs-Ruane, Erik Jan Lindeboom, Thomas Fallon, Anthony C. Willis, Michael N. Paddon-Row*, and Michael S. Sherburn *

 ☆幻の炭化水素、合成さる
  ラジアレンと呼ばれる一群の分子があります。下図に示すように、環を成した炭素全てから、オレフィンが外へ向けて突き出したような分子です。放射状(radial)の構造であるため、この名があります。

radialenes

 これらラジアレン類のうち、3員環のものは1965年に、4員環のものは1962年に、6員環のものは1976年とかなり昔に合成されていました。 ただひとつ、5員環の[5]ラジアレンだけが難物で、長くその合成は実現していませんでした。合成しようとすると、互いに結合してポリマー化してしまうため、純粋な分離は不可能だったのです。

 著者らはこのほど、初めて[5]ラジアレンの合成に成功しました。ジエン2ヶ所を鉄カルボニル錯体として保護した上で環化し、骨格を形成した後で酸化的に鉄を脱離させ、目的物を得ています。生成した[5]ラジアレンは極めて不安定で、-20℃で30μMという低濃度でも、半減期16分で壊れてゆくため、NMRなどでも全くピークは観測できません。結局、-78℃で反応を行なうことで、NMRでの観測に成功しています。

 論文では、[5]ラジアレンのコンフォメーション、ポリマー化のメカニズムなどについても詳細に考察しています。[5]ラジアレンはフラーレンの部分構造とみなすこともでき、その性質の解明は炭化水素のみならず炭素クラスターの化学にも影響を与えそうです。

Jeremy D. Griffin, Mary A. Zeller, and David A. Nicewicz *
J. Am. Chem. Soc., ASAP DOI: 10.1021/jacs.5b07770 

 ☆触媒的脱炭酸
  カルボン酸(R-CO2H)を脱炭酸し、R-Hに変換する反応としては、Barton脱カルボキシル化反応が有名です。カルボン酸を、N‐ヒドロキシ‐2‐チオピリドンのエステルとし、ラジカル的に還元するという手法です。

barton
Barton脱カルボキシル化

   この方法は広く使われてきましたが、毒性のあるスズ化合物を使うこと、試薬がどうしても1当量以上必要であることなど、欠点もある反応です。今回の論文で著者らは、金属化合物を一切使わず、触媒的に脱カルボキシル化を行なうことに成功しました。

  反応のミソになるのは、2004年に福住らが報告したアクリジニウム誘導体です。この化合物は、光の照射により、長寿命のラジカルを発生します。これがカルボン酸部分と反応してラジカル(R-COO・)を発生し、二酸化炭素を脱離した後、共存するジスルフィドの作用によって還元され、脱炭酸体を与えます。

acridinium

  アクリジニウムを5mol%、ジフェニルジスルフィドを10mol%、DIPEAを20mol%加え、450nmLEDを照射しつつ、CF3CH2OH中撹拌することで、容易に脱炭酸が起こります。広い範囲の基質に適用でき、実験操作も容易なのはメリットです。記憶に値する反応ではないでしょうか。

Aaron C. Sather, Hong Geun Lee, James R. Colombe, Anni Zhang & Stephen L. Buchwald Nature 524, 208 (2015) DOI: 10.1038/nature14654

 ☆カプセルで試薬を守る
 有機合成において、空気や水に不安定な化合物を使う機会は避けて通れません。フラスコ内を窒素やアルゴンで置換して反応を行うこともよく行われますが、本当に不安定な物質を使うとなると、グローブボックス内で反応を行うしかありません。いずれにしろ相当の熟練を要しますし、収率が安定しない要因にもなります。

 今回著者らは、パラフィンワックスのカプセルを用いて、不安定な化合物を便利に取り扱う方法を報告しています。ガラス棒の先を、加熱して溶かしたパラフィンワックスに浸し、引き上げて冷やすことで中空のワックスカプセルを作ります。これをグローブボックスに入れ、中で不安定な試薬や触媒を計量し、詰め込みます。あとはホットプレートなどでカプセルの口を溶かして封じれば、カプセルの出来上がりです(詳しい作り方は、Supporting Informationに詳述されています)。

 できたカプセルは、グローブボックス外で問題なく取り扱えます。カプセルはきちんと作れば、パラジウムなどの触媒を封入して丸一日水に浸しておいても、中の試薬は変質しません。後はカプセルごとフラスコに放り込み、反応させるだけです。これだけの工夫で、長時間グローブボックスを占拠することなく、簡便に反応が行えます。

 これによれば、さほどの実験技術がなくても、安定した収率で化合物を得ることができるということです。また、大規模な合成にも応用できるかもしれません。できれば、最初からカプセル化してある試薬が売り出されるとありがたいですが。

まあそれにしても、これがNatureに載るんだなあ……。

Stephen T. Heller, James N. Newton, Tingting Fu, and Richmond Sarpong*
Angew. Chem. Int. Ed., Early View   DOI: 10.1002/anie.201502894

 ☆ケトンをワンポットで作る
 人工・天然を問わず、ケトンは多くの化合物に見られる重要な官能基です。合成中間体としても大変重要で、ここから多くの官能基を導入できます。このため、ケトンの合成法は数々発表されてきました。

 カリフォルニア大学バークレー校のSarpongらは、手軽で汎用性の高い、非対称ケトン合成法を発表しました。カルボニル基を持った下のような試薬に、有機金属試薬を2種続けて反応させるというものです。有機金属試薬としてはGrignard試薬も利用可能ですが、有機リチウム試薬2種を用いたケースが最も高収率でした。

rxn
 
  1当量目の有機金属試薬を-78℃で加えて1~2時間撹拌し、いったん室温付近まで温度を上げると、ピロールが脱離してきます、この溶液をもう一度冷却し、2当量目を加えて撹拌、最後に室温に上げると、目的のケトンが収率よく得られてきます。

 類似の方法はこれまでにもありましたが、ワンポットで簡便に目的物が得られるのがよいところです。 著者らはこの試薬をCLAmP(carbonyl linchpin N,O-dimethylhydroxylamine pyrrole)と呼んでいます。linchpinとは、「(荷車などの)輪止めくさび、転じて物事の結合に欠かせないもの」を意味するそうです。

Lynch-pin
 
 今後、ケトン合成のひとつのスタンダードとなりうる方法かと思います。 試してみてはいかがでしょうか。

Takuya Sato, Tohru Oishi, and Kohei Torikai *
Org. Lett., Article ASAP DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01408  

 ☆導入も除去も簡単
 保護基というものは、あり余るほど開発されているようでいて、いざ使おうとするとなかなか条件に合うものが見つからず、困ってしまうことがしばしばです。特にヒドロキシ基の保護基は、ちょっと基質が複雑になるとうまく外れなくなったり、他に影響が出たりして、苦労した経験をお持ちの方は多いと思います。そんな中、なかなか便利そうな保護基が報告されましたのでご紹介します。

 著者らの開発したのは、2-ナフチルメチルオキシメチル基という保護基で、NAPOM基と略されます。NAPOM基の導入は簡単で、各種溶媒中DIPEA2,6-ルチジンなどのアミン存在下、NAPOM-Clと室温で撹拌するだけです。NAPOM-Clは安定な固体で、-20℃なら1年以上分解せずに保存可能です。
NAPOM
 この条件で、1~3級アルコール、カルボン酸、チオールなどに90%以上の収率でNAPOM基が導入できます。脱離はDDQによる酸化で行うことができ、塩化メチレン-リン酸バッファ(pH7.0)18:1の溶媒中室温で撹拌することで、きれいにNAPOM基を除去できます。またNAPOM基はかなり酸性条件に耐え、TIPS基を脱離する程度の条件(CSA1当量、メタノール中室温1.5時間)では安定です。

 似たような条件で脱離可能な保護基として、2-ナフチルメチル基(NAP)やp-メトキシベンジル基(PMB)がありますが、これらが共存していても選択的にNAPOM基の脱保護ができます。たとえばメタノール-THF中、四臭化炭素で処理することで、NAP基を残してNAPOM基を除去できます。また、硝酸アンモニウムセリウム(CAN)で処理すれば、NAPOM基を残してPMB基を切断できますし、Pd/C触媒で接触水素還元を行えば、逆にPMB基を残してNAPOM基を除去できます。

  導入・除去とも温和な条件で、他の保護基との共存も可能な保護基ですので、今後利用が広がるのではないでしょうか。試薬としての販売も期待したいところです。

Yifeng Chen , Justin P. Romaire , and Timothy R. Newhouse *
J. Am. Chem. Soc., Article ASAP DOI: 10.1021/jacs.5b02243

 ☆簡便な脱水素化
 α,β-不飽和カルボニル化合物は、合成的に有用なため多くの合成法が知られています。対応するカルボニル化合物から、脱水素する形での合成法には、セレンを用いる方法、三枝-伊藤酸化IBXを用いる方法などが知られています。しかしセレンは毒性がありますし、三枝-伊藤酸化は高価なパラジウムを当量用いなければならないなどの弱点もあります。

  今回著者らは、エステルやニトリルといった電子求引基の、簡便な脱水素化反応を報告しています。パラジウムのアリル錯体を触媒とし、塩基としてリチウムテトラメチルピペリジド、塩化亜鉛、ピバリン酸アリルを加え。-40度で撹拌するという条件で、かなり収率よく不飽和エステルが得られています。

dehydro 
 分子内にアミンやケタールなどの官能基が存在していても、まずまずの収率で反応は進行しています。 強塩基に弱い化合物などは問題がありそうですが、それ以外の基質では、既存の反応にとって変わりうる存在ではないかと思えます。

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