R-αリポ酸の効能とS-αリポ酸の毒性に関する論文の要約と考察(その11)

R-αリポ酸の効能について紹介しています。今回は、αリポ酸(R体:S体=5050)やS-αリポ酸ではなく、R-αリポ酸のNO(一酸化窒素)産生作用による心血管疾患予防のための論文を取り上げます。

 

そもそも、NOは空気中の窒素や石炭や石油などの燃料中の窒素が高温燃焼時に酸素によって酸化されて発生する化合物です。発生時はNOですが、大気中でさらに酸化され二酸化窒素(NO2)となり、それらの混合物をNOXと呼び、酸性雨の原因となっています。NOは高温条件下でないと発生しないはずですが、不思議に微生物から高等動物、ヒトは生体内でL-アルギニンとL-シトルリンというアミノ酸を用いて高温条件を必要としないでNOを発生させ、生体機能を維持するために利用しています。

 

NOには、血管を拡張し血流を促進する作用、動脈硬化の抑制作用、免疫の向上作用、さらには、アンモニアを除去して乳酸の消費促進によるスポーツパフォーマンス向上作用、抗疲労作用など、様々な効果のあることがこれまでに確認されています。

 

NOの機能性解明に関して最も注目された最初の研究はカリフォルニア大学医学部のイグナロ教授の心血管分野の研究論文でした。イグナロ教授は、NOの血管の平滑筋に対する弛緩作用をはじめ、生体内のNOのさまざまな機能を解明し、1998年にノーベル医学・生理学賞を授与されています。

 

R-αリポ酸やCoQ10などのヒトケミカルの生産量が減少する20歳を過ぎる頃からNO産生量は減少していきます。また、糖尿病などの生活習慣病によってもNO生産量は減少すると同時に生活習慣によって体内に活性酸素が多い状態になると活性酸素を消去するためにNOは消費され、体内のNO量は減少します。

 

この『健康まめ知識』では、以前、Erectile Dysfunction:勃起障害(以下、ED)に対するR-αリポ酸の効果について取り上げました。EDは『脳の病』が原因と思いがちですが、『脳の病』とともに『血管の病』である血管障害もその原因のひとつで、糖尿病によるNOの生産量低下が原因であることを説明し、R-αリポ酸のNO生産量の改善効果について紹介しました。

 

http://blog.livedoor.jp/cyclochem02/archives/37143127.html

 

今回、紹介する研究報告は、HagenらによるMolecular Mechanisms of Signalingへ投稿した論文で、その題目は、Vascular endothelial dysfunction in aging: loss of Akt-dependent endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and partial restoration by R-α-lipoic acid(加齢による血管内皮機能不全:Akt依存性内皮NO産生酵素(eNOS)リン酸化の欠如とR-αリポ酸による部分的回復)です。

 

まず、この題目に出てくるeNOSについて、簡単に説明しておきます。NOSとは一酸化窒素を合成する酵素(Nitric Oxide Synthase)のことです。NOSは、常時細胞内に一定量存在する構成型cNOSと炎症やストレスによって誘導されるiNOSに分類されます。さらにcNOSは神経型のnNOSと血管内皮型のeNOSが存在していて、今回は、この血管拡張作用のある血管内皮型のeNOSについて注目しています。NOの生産に関するメカニズムを図1に示しました。内皮細胞では、Aktの活性化によってNO合成酵素のeNOSがリン酸化されL-アルギニンと酸素からNOが発生することが知られています。

 

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加齢によってeNOS活性は低下し、NO産生量も減少することから加齢は心血管疾患の原因に一つと考えられます。そこで、この研究では加齢によるラット内皮細胞中のリン酸化されたeNOS量を調べています。

 

若齢ラットと老齢ラットから内皮細胞を分離して、リン酸化されたeNOS量を測定しています。この検討結果より、加齢によってリン酸化したeNOS量が半減し、総eNOS量に対してリン酸化した割合も減少することが判明しました。

 

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さらに、老齢ラットにR-αリポ酸(40mg/Kg b.w.)を腹腔内投与し、12時間後に測定しましたところ、R-αリポ酸を投与することでAkt量が回復し、リン酸化したeNOS量が増加することが明らかとなっています。そして、その活性は12時間後でも維持されていることが判りました。これらの結果から、加齢によるリン酸化eNOS量の減少が血管機能の低下の大きな要因である可能性が示唆され、R-αリポ酸によってその血管機能の低下は抑制できることが明らかとなっています。

 

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R-αリポ酸の効能とS-αリポ酸の毒性に関する論文の要約と考察(その10)

R-αリポ酸の効能について紹介しています。今回は、R-αリポ酸によるミトコンドリア機能改善に関する論文です。ここ最近、私は『ミトコンドリアとヒトケミカル』という演題で講演することが多いため、三大ヒトケミカルの一つであるR-αリポ酸のミトコンドリアに対する影響について取り上げました。

 

ミトコンドリアはヒトの生命活動に不可欠であり、ひとたびミトコンドリアの機能が低下すると、様々な病気となって私たちの生命活動を妨げます。このミトコンドリア機能低下に伴い、細胞におけるエネルギー生産が困難になってあらわれる病気は「ミトコンドリア病」と呼ばれています。

 

http://blog.livedoor.jp/cyclochem02/archives/52257837.html

 

ミトコンドリア病は生体内におけるどの細胞でミトコンドリア機能が低下するかによって様々な症状としてあらわれます。たとえば、中枢神経細胞(わかりやすくいうと脳)の場合には記憶力や認知機能の低下といった症状があらわれ、骨格筋細胞であれば筋力低下や疲労しやすくなる症状があらわれます。そして、カラダの複数の部位で症状があらわれる場合と単一部位であらわれる場合がありますが、単一部位であらわれた場合はミトコンドリア病との診断は困難になります。ミトコンドリア病は、完治する治療法がいまだに見出されておらず、厚生労働省は難病に指定しています。

 

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R-αリポ酸のミトコンドリア機能改善作用に関して、今回紹介する論文のタイトルは『(R-α-Lipoic acid-supplemented old rats have improved mitochondrial function, decreased oxidative damage, and increased metabolic rate (R-αリポ酸を摂取した老齢ラットはミトコンドリア機能が改善し、酸化損傷が減少し、そして代謝速度が増加した)FASEB J. 13, 411-418 (1999)で、カリフォルニア大学のT. R. HAGEN らによる研究報告です。

 

ミトコンドリアにおいてエネルギー産生のための補酵素であるR-αリポ酸を添加した飼料を老齢ラットに与えて、加齢によって観られる代謝低下に対して、R-αリポ酸の効果を調べています。

 

若齢 (3~5ヶ月齢) および老齢 (24~26ヶ月齢) ラットに、R-αリポ酸 (0.5 %w/w) を含むor含まないAIN-93M飼料を2週間与え、解剖し、肝実質細胞を単離しました。

 

未処置の老齢ラットの肝細胞は、コントロールの若齢ラットに対して酸素消費量 (P < 0.03) は顕著に低くなっていましたが、R-αリポ酸を摂取することで、加齢に伴う酸素消費量の減少は若齢ラットと同等にまで回復しています。つまり、老齢ラットのエネルギー産生能力がR-αリポ酸によって若齢ラットの能力まで戻ったことを示しています。

 

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代謝活性の指標として歩行活性を検討しています。R-αリポ酸を摂取していない老齢ラットの歩行活性は、若齢ラットの歩行活性に対してほぼ3倍低下しましたが、R-αリポ酸を摂取した老齢ラットの歩行活性はR-αリポ酸を摂取していない老齢ラットよりも2倍向上しました。(P < 0.0005)

 

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また、肝細胞における生体内抗酸化物質であるグルタチオンやビタミンC(アスコルビン酸)の生体内量はともに加齢に伴い減少していきますが、R-αリポ酸の摂取によって顕著に回復することが明らかとなりました。

 

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したがって、この論文によってR-αリポ酸の摂取は、代謝活性の指標を改善するだけでなく、加齢に伴う酸化ストレスおよび損傷を低下させることができることが判りました。


R-αリポ酸の効能とS-αリポ酸の毒性に関する論文の要約と考察(その9)

R-αリポ酸の効能について紹介しています。今回は、糖尿病網膜症に対するR-αリポ酸の治癒効果です。

 

糖尿病網膜症は、眼に入る光を信号に変え、視覚にとって重要な役割を果たしている網膜に障害の出る病気です。失明や視覚障害を起こす病気であり、日本では緑内障に次いでその原因の第2位となっています。

 

血糖コントロールが不良な状態が続くと糖尿病網膜症を発症するのですが、糖尿病合併症の中でもこの発症率は高く、生活の質を著しく低下させ、場合によっては生命に危険をさらすなど、大きなダメージをもたらす病気です。特に、この病気による症状の一つである失明は深刻で、生活のすべてを変えてしまうことになります。

 

ここでは、J. Linらの研究グループの2006年の研究報告を紹介します。

 

Effect of R-(+)-α-lipoic acid on experimental diabetic retinophathy

(糖尿病性網膜症に対するR-αリポ酸の効果)

J. Lin et al., Diabetologia 49, 1089-1096 (2006)

 

高血糖によって引き起こされるミトコンドリア内の活性酸素の過剰発生は、糖尿病において内皮障害の原因となっています。R-αリポ酸はミトコンドリア内に分布する抗酸化物質ですので、糖尿病性網膜症に対するR-αリポ酸の効果を検証したものです。

 

健常なラット群(N)(5匹)と糖尿病モデルラット群(D)(8匹)、そして、糖尿病モデルラットにR-αリポ酸を60 mg/kg bwを投与した群(DDex)の3群に分け30週間飼育しています。

 

まず、周皮細胞と無細胞毛細血管の数を調べています。

 

 R-αリポ酸を投与した糖尿病群(D+Dex)の周皮細胞数は健常群(N)とほぼ同様の数で、糖尿病群(D)より顕著に多いことが確認されました。(図1)尚、周皮細胞とは、毛細血管と小静脈において内皮細胞を囲むように存在する細胞で、血管形成や毛細血管の維持、血流の調節に関与していて、脳においては神経血管単位を成して血液脳関門の維持に働いている大変重要な細胞です。

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 無細胞毛細血管の数については糖尿病群(D)の方が健常群(N)よりも顕著に上昇し、R-αリポ酸で処理することで、88%減少することが確認されました。

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また、糖化タンパク(CML)、NFκB活性、そして、アンジオポエチン-2の増減も確認しています。尚、CMLは酸化ストレスの指標であり、NF-κBは活性化するとインスリンシグナル伝達障害を引き起こすことが知られており、アンジオポエチン-2は脈管形成と血管新生を促進する糖タンパクとして知られております。そして、糖尿病を発症するといずれもその発現量は増加します。

 

 R-αリポ酸を投与した糖尿病群(D+Dex)の糖化タンパク(CML)、NFκB活性、そして、アンジオポエチン-2のいずれの発現量も糖尿病群(D)に比べて顕著に減少していることが確認されました。

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このようにR-αリポ酸には、ミトコンドリアでの活性酸素の過剰産生によって生じる反応系の下流を正常化させることによって微小血管の損傷を防ぎ、内皮保護作用のあることが確認されました。

 

糖尿病網膜症の予防のためにもR-αリポ酸を日頃から摂取しましょう。


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