GISTを学ぶ

すっかり月一ペースの更新になっております(^^)今回はGISTのことを学んでみました。かなり勉強になりました。ことの発端は「 今日の細胞 」の症例にskeinoid fibersがみられるとのコメントを読んだことにはじまる。記憶違いでなければ、skeinoid fibersは電子顕微鏡的所見だと思っていたので、確認するためにいろいろ調べた。せっかく調べたので、自分の記憶にとどめておくことも含めて書き置きします。なお、この手の分野は今現在であっても議論進行中で、しっかりと定まってはいないのが現状です。学者の主張や意見がそれぞれに異なっているのが現状です。これからも分類が変わったり、新しい発見があったりする可能性が大きいので、とりあえずは今現在言われていることなどを自分の解釈なんかも含めてまとめておきます。

1)Gastrointestinal stromal tumor
　略してGIST。確かこの腫瘍が話題になった5,6年前には「ジスト」と聞いていたが、今では「ギスト」と言う発音も聞きます。どっちでも良いわけではではないと思うのですが（「ジスト」と読むとしっかり書いてある書籍も読みました）、ネイティブの人の発音を未だに聞いていないのでとりあえずはGISTと表記。ちなみに私は最初「じー・あい・えす・てぃー」と思っていましたが、周りがみんな「ジスト」、講演でも「ジスト」と言っていたので恥ずかしくなって「ジスト」と読（呼）んでいます。

　こういった腫瘍の概念が湧き上がってきたのは、従来消化管粘膜下腫瘍の大部分は平滑筋性腫瘍であると考えられていた。ところが、1970年頃から平滑筋性腫瘍と診断されていたものが、平滑筋性の特徴を持ち合わせていないことが明らかになってきた。どうやらそこから始っているようです。ちなみに私が勉強していた頃は消化管粘膜下腫瘍の代表的なものは.......とか言われると「平滑筋肉腫」「平滑筋腫」「悪性リンパ腫」「カルチノイド」「神経鞘腫」.......などと羅列していたものですが、時代は変わってGISTも考えていかなければならないようです。と言いますかGISTが大半を占めるようなので、まず筆頭にGISTをあげなければいけないのだと思います。

　一応の概念として、狭義のGISTと広義のGISTがある。このことをよく理解しておかないと、議論をしようとする時に、かたや広義のGISTのつもりで話をしていて、かたや狭義のGISTのつもりで話をしていると混乱が更に混乱を招きますのでこれはよく理解しておかなければならないと思いました。ところがこの狭義のGISTにしても広義のGISTにしても、学者によって若干解釈の違いがあったりしているようで、正直なところまだまだこれからなのかもしれません。とりあえず共通して言われているような基本的なところだけ。

a.狭義のGIST：
・c-kit蛋白（CD117）陽性
・CD34陽性
・Cajal介在細胞（消化管運動機能調整細胞）の特徴を持つ
・平滑筋性マーカー（α-smooth muscle actin、desmin）および神経性マーカー陰性
・GIPACT (gastrointestinal pacemaker cell tumor)やICCT (intestinal Cajal cell tumor)との呼称もあり
・c-kit蛋白ないしCD34を発現しているものに限ってGISTとする考えもあり

　私なんかは一番最後の所見がわかりやすくて良いのでは.......と思うのですが、専門的にこの腫瘍を突き詰めている人からするとそれだけでは片づけられないのだと思います。


b.広義のGIST：
・紡錘形細胞から構成される消化管粘膜下腫瘍（狭義のGIST・平滑筋腫・平滑筋肉腫・神経鞘腫・神経線維腫・自律神経腫瘍など）
　後で述べるGIMT gastrointestinal stromal tumorとにているような気がしますが、全く別のことのようです。

2)Gastrointestinal mesenchymal tumor
　略してGIMT。上述の広義のGISTとよく似ています。GIMTを調べてみると以下の腫瘍が含まれるそうです。簡単に言ってしまえば胃腸管に発生する間葉系腫瘍の総称です。そしてGIMTの大部分をGISTが占めます。
a.狭義のGIST
b.平滑筋系腫瘍
c.神経系腫瘍
d.inflammatory fibroid polyp
e.脂肪細胞由来の腫瘍
f.線維組織球系腫瘍
g.横紋筋系腫瘍
h.リンパ管腫瘍
i.いわゆる癌肉腫

　たくさんあってそれぞれに奥が深そうです。胃GIMTは予後が良好で、小腸GIMTは予後が悪い傾向にあり。

3)c-kit
　c-kitの遺伝子産物（蛋白）は肥満細胞、メラノサイト、中皮細胞、gastrointestinal cells of Cajal(消化管介在細胞・消化管ペースメーカー細胞・消化管運動機能調整細胞)の分化・増殖に必須。c-kit遺伝子の変異によって産生される蛋白質が恒常的活性化状態になっている（これによって増加している蛋白質を免疫組織化学的染色で検出している）。


4)狭義のGISTの臨床的所見
・10-30%が悪性（何の根拠もないのですが意外と少ないんだと思いました）
・中高年に好発
・性差はほとんどなし（男性に優位との記載もあり）
・大半は胃に発生　次いで小腸　結腸は稀


5)狭義のGISTの組織学的所見
・多彩
・紡錘形細胞→錯走構造索状構造・柵状配列・シート状配列・大小胞巣状構造
・PAS陽性skeinoid fibers（小腸で観察されることが多い・GANT : gastrointestinal autonomic nerve tumor）

6)skeinoid fibers
　文献的にはおそらく1991年にMin KW1)が初めて発表したのだと思います。腸筋神経鞘腫 myenteric plexomaの細胞外に電子顕微鏡的所見および光学顕微鏡的所見として公表した。電子顕微鏡では、skeinoid fibersはもつれ合った羊毛のような塊で、その塊は曲線を描くふわふわした線維からなっている。コラーゲン線維と同様の染色性を示すskeinoid fibersは41-48nmの周期性をもっている。2005年に発表した総説では羊毛のような塊を実際に比較している写真が掲載されていて面白いです。

　また、光学顕微鏡でも、電子顕微鏡に相当するskeinoid fibersが紹介されていて、さすがに羊毛には似ていませんが、ヘマトキシリン・エオジン染色でも観察されるようです。PAS反応陽性、トリクローム染色で青、ヘマトキシリン・エオジン染色ではエオジン好性の小滴物として観察されるようです。パパニコロウ染色でも観察されそうですが、未だに発表はされていないと思います。

　Min KWは、skeinoid fibersの出現は神経系の胃腸管間質腫瘍、GANT (gastrointestinal autonomic nerve tumor)を含めた神経分化を示唆する所見と主張しています。しかし、非神経系腫瘍での出現を認めた論文もあるようです。
　と言うことで、私は、skeinoid fibersは電子顕微鏡的な所見だけかと思っていたのですが、ヘマトキシリン・エオジン染色でも観察されるようであることを学びました。
　
7)まとめ
　今日の細胞に掲載した157_Ileum_Touch（回腸捺印標本）で、強拡大像の左側にみられるライトグリーンの凝集物。この凝集物は当時なんとも思わず(^^;。まっちいさんにご指摘を受けてからいろいろ調べることになりました。今となってはこれをskeinoid fibersであるのか、この腫瘍がGISTなのか、それとも神経系分化を示しているのか、調べる術がありません。元標本が私の手元を離れています故。

　概念と言うか一般化して言われていることに頭が固まってしまっていると、見えていたはずのものが見えていない。いろんな意味で考えさせられました。固定観念に凝り固まっていると、柔軟に物をみることもできなくなってしまう。勉強になりました。
　
　で、症例ですが、当時は無難に平滑筋肉腫と診断されております。今を思えば、回腸（小腸）だし、ライトグリーンの凝集物はあるし、これがskeinoid fibersと証明できていれば、通常の平滑筋肉腫とは違う何かしらのことが言えたはず。もったいないと言えばもったいないのかもしれないですが、今後このような症例に遭遇した時にはまた違った目で観察できると思います。切掛を作っていただいたまっちいさん、ありがとうございましたm(_ _)m
　
8)参考文献
Min KW．Stromal elements for tumor diagnosis: A brief review of diagnostic electron microscopic features．Ultrastractural Pathology　2005;29:305-318

Min KW．Skeinoid fibers: An ultrastractural marker of neurogenic spindle cell tumors．Ultrastractural Pathology　1991;15:603-611

上西紀夫． 消化器病セミナー88:消化管間葉系腫瘍(GIST)の病態・診断・治療 ．東京：へるす出版，2002．

長谷川匡．GISTの病理学的特徴．病理と臨床　2002;20(2):141-147

山下　学，竹下　勉，小坂健夫，朝倉善史，中野万里子，黒瀬　望，寺畑信太郎，斎藤勝彦，松能久雄，野島孝之　消化管間質腫瘍の捺印細胞像と分子生物学的検討　日臨細胞誌　2004；43(4)：249-255．  

便利な異型

細胞診の世界で用語としてよく使われる異型・異型性 (atypism, atypia) について考えてみます。

「異型」を普通の国語辞書で調べてみますと「普通とは違ったかたち」とあります。各種発行されている医学大辞典を調べてみると、共通していることは「組織あるいは細胞が正常とは異なる所見を示していること、そしてその異なる所見は形態学上の所見であること」です。

例えば、細胞が大型である、細胞の形がオタマジャクシのような形をしている、核が大きい、核の形が円形ではない歪な形をしている、核がヘマトキシリンで真っ黒に染色されている等々が異型・異型性とされるものだと思います。また、異型という言葉の用いられ方として、日本臨床細胞学会が編集した細胞診用語解説集では「腫瘍に関する病変のみならず、より多くの病変において正常とは異なる場合に用いられることが多い。」とあります。

ところで、ある細胞を観察していて、「核異型がある」と言われた場合に、それを聞いていた人はどのような細胞を想像するでしょうか。

核が歪な形をした細胞を想像するでしょうか?
核が大きくて、濃染性を示す核を有する細胞を想像するでしょうか?
核が大きくても正常の染色性を示す細胞を想像するでしょうか?

これら細胞はいずれも「異型・異型性」を持っていますが、それぞれ細胞の顔つきは異なります。細胞所見を読む時に「細胞異型がある」や「核異型がある」はとても便利な表現です。わかった様なわからない様な。でも、何となくわかるような気も致します。ただ、これはわかるような気がするだけで、実は細胞をよく見ていない可能性もあります。

異型を持つ細胞は悪性細胞でもありますし、悪性細胞ではない良性の細胞でもあります。その決め所をよく観察しておかないと何となく雰囲気だけで細胞を読んでしまいます。これは絶対にやってはいけないことだと私は思っています。異型がある細胞ならばどのような異型をもった細胞なのか。これをしっかり把握しておくような細胞所見の読み方がとても大事だと思っています。細胞の読み方を訓練している時、検査結果をレポートする時、細胞所見を書いて第三者に見せたらその細胞像が浮かぶような所見の読み方が理想ですが、中々難しく今でも勉強中です。

「異型」「異型性」と言う言葉はとても簡単に使える言葉です。しかし、その中身はそう簡単に使えることではないことを肝に銘じて、それを踏まえた上で使うのが良いと思っています。ちなみに私は細胞所見を読む時に異型という言葉を極力使いません。使うとすればこんな使い方。

「出血性背景の中に、10-20個の大型細胞からなる集塊を多数認める。個々の細胞をみると、細胞質はライトグリーン好性で、一部の細胞質にはエオジン好性の粘液を含んでいる。核は偏在し、大型で、濃染性、切れ込みを示す核形、複数の大型核小体を認める。」

ってな、具合に.......。「壊死性背景の中に核異型を示す細胞が多数出現する。」と言うような使い方はこれからも絶対にしないと思う。

参考書籍：
医学大辞典[豪華版・18版](ISBN 4-525-01018-5) 南山堂　p84
医学大辞典[第1版]　 医歯薬出版株式会社　p56
細胞診用語解説集(ISBN4-260-10355-5)　編集日本臨床細胞学会　発行 株式会社医学書院

  

好酸性

好酸性

酸性を好む、酸を好むと言う意味の、好酸性（こうさんせい）について少し考えてみます。英語ではacidophilic 、eosinophilicあるいはoxyphilicと訳されます。

自分が好酸性に直接関わっているのはやはりヘマトキシリン ・エオジン染色標本やパパニコロウ染色標本を観察している時です。微生物の世界では、細菌の特徴として、pHの低い（酸性）環境を好む細菌を好酸性菌と呼んだりします。今回考えてみようと思うのは病理細胞診で使う「好酸性」です。

ヘマトキシリン・エオジン染色の場合、好酸性と表現されるのは、好酸性細胞、好酸性核内封入体、好酸性細胞質内封入体、好酸性顆粒など。甲状腺の好酸性細胞腺腫や橋本病、乳腺のアポクリン化生やアポクリン癌、ウイルス感染細胞等にみられます。もっと沢山ありますので、調べてみるのも面白いと思います。

こういったものの細胞が何故好酸性と表現されるようになったのかはもっと調べる必要がありますが、好酸性と言われると、何となくイメージがつかめてしまうのは、酸性=赤の式がどこかで備わっているような気がします。この業界に入り込み、好酸性と聞いて何となく思い描いたのは、リトマス試験紙。青いリトマス試験紙を酸性液に漬けると赤色に変化するという魔法の紙。小学生の頃、理科の実験で使っていたリトマス試験紙を多めにもらって、家に帰りながら液体に浸したのをよく覚えています。

パパニコロウ染色の場合、好酸性と表現されるものはどのようなものかを考えてみます。疾患名に好酸性とあるものではパパニコロウ染色でも好酸性と表現されるようです。前述の甲状腺好酸性細胞腺腫、橋本病や唾液腺Warthin腫瘍に出現する好酸性細胞などは代表的なものです。また、パパニコロウ染色で、ライトグリーンの細胞質の中にエオジン好性の顆粒があるような細胞（アポクリン化生細胞など）は好酸性顆粒とわかりやすく、好酸性という表現も比較的すんなり理解されます。

ただ、好酸性細胞腺腫の細胞質がヘマトキシリン・エオジン染色と同様に、エオジンを強くとるかというとそういうわけではないようで、パパニコロウ染色ではライトグリーンの色を強くとる場合もあるようです。パパニコロウ染色では、ヘマトキシリン・エオジン染色のように2種類の色素で染色されているわけではなく、複数の色素が複雑にからんで染色されますので、ヘマトキシリン・エオジン染色で好酸性とされるものが、パパニコロウ染色ではかならずしもエオジンの色を強くとるわけではないようです。

したがって、ヘマトキシリン・エオジン染色で好酸性と表現される強いエオジンの染色性とパパニコロウ染色の染色性は不一致が生じていると思われます。また、色素の荷電から考えると、エオジンもライトグリーンもオレンジGも(-)に荷電する酸性色素と呼ばれるもので、単純に考えれば(+)の電気を持っている部位には酸性色素であれば結合する染色される可能性があります。ですので、パパニコロウ染色ではヘマトキシリン ・エオジン染色で言うところの好酸性 （エオジン好性）とは別の色調をとる可能性がありうるということになります。

その辺を考えながらパパニコロウ染色では「好酸性」を使ってみてはいかがでしょうか。ちなみに自分がこの手の表現をする時は、エオジン好性、ライトグリーン好性、オレンジG好性、ヘマトキシリン好性と表現するようにしています。そうすればその細胞を見ていない人でも何となく色のイメージがつかめると思うからです。

と言うことで、何となく解ったような解らなかったようなダラダラしたものになってしまいましたが、細胞観察の参考になれば幸いです。  

Paget病

乳癌取扱い規約2004年6月[第15版]では「乳頭・乳輪の表皮内浸潤を特徴とする癌」で「乳管内進展がみられ、間質浸潤が存在しても軽度なもの」と定義されています。

自分が学生の時は「ページェット癌」と習っていて、なんか面白い名前だなぁと思っていましたが、当時この腫瘍のことはよく理解していなかったのを覚えています。本格的に勉強をするようになってから、この腫瘍は「パジェット癌」と言うのが正しいことを知りました。同様の病変が肛門や外陰部にもみられることを知りました。自分がはじめて細胞で観察したパジェット癌は肛門発生のものでした。

乳癌取扱い規約2004年6月[第15版]では、「Paget病　Paget's disease」となりまして、パジェット病と呼称するのが今後正しいことになるのだと思います。

Paget病の補足の記述をみると、「多くは非浸潤癌」だそうです。そうなると予後は良さそうな気がします。「早期乳癌」の定義をみてみるとPaget病も含めると言う説明がなされています。

Pagetoid癌と言う疾患もあるようです。紛らわしいですが、これは乳癌が乳頭やその周囲の皮膚に浸潤したものを言うようで、Paget病との区別・鑑別をしっかりしておかないといけないでしょう。Pagetoid癌はPaget病と比べると予後が悪いようです。

また、Paget病の定義の中で、「間質浸潤が存在しても軽度なもの」と言うのがとても気になります。Pagetoid癌の場合には元の癌腫瘤が大きい上に乳頭や皮膚に伸展するようですので、臨床所見などからもわかりやすいのかも知れないですが、それでもPaget病と鑑別は必須です。

細胞診でみると、癌の進展の有無などはわからないので、Paget細胞を検出することが、Paget病を判定する一つの大事なポイントになるでしょう。乳頭や乳頭部付近に病変を認める場合には、Paget病、Pagetoid癌などを頭に入れながら鏡検しなければいけないことを最近学びました。

参考
1)日本乳癌学会：臨床・病理　乳癌取扱い規約2004年6月[第15版].金原出版株式会社,2004.
2)長村義之、秋山　太：乳腺生検診断-進め方・考え方-.文光堂,1997.  

カルチノイド腫瘍

カルチノイド腫瘍の名前を初めて聞いた時は何だか変った名前だなと思っていました。この腫瘍を初めて教えてくれた先生は「がんもどきな（がんのような）腫瘍」と言っていました。が、いろいろ勉強してみると、浸潤もするし、転移もする立派な癌だとわかってきました。

発生母細胞は消化管や気管支に散在する内分泌細胞のようで、カルチノイド腫瘍の腫瘍細胞自身もホルモンを産生する内分泌系腫瘍です。

発生する臓器は気管支、食道、胃、小腸、結腸、虫垂、肝臓、胆嚢、膵臓で、原始腸管から形成される臓器が好発臓器になるようです。これら臓器以外には、卵巣や縦隔などからも発生するようです。下垂体、甲状腺、副腎や筋組織などからは発生しないようです。

まだまだ続きます。時間ある時に追加していく予定です。細胞像や臨床所見等など.......  

上皮内癌

一言で「ガン」といってもいろいろな種類があります。本当にいろいろな種類のガンがあります。ガン細胞の性質によっていろいろな種類に分類されています。ちょっと見方を変えて、ガン細胞がどのぐらい浸潤しているかの程度で分類することができます。

「上皮内癌」は、ガン細胞が上皮の中に限局する状態のガンを言います。所謂、浸潤癌とは異なる性質のガンを言います。さらに詳しく→  続きを読む

はじめに.......

細胞診断学を勉強していると、顕微鏡で細胞像を判定できるようになります。楽ではありませんが。判定するには解剖学や病理学、検査データを読める力、各種疾患の病理組織像などを知識として理解した上で判定する必要性が出てきます。こういったバックグラウンドをよく理解しながら細胞を検査・判定することがより良い細胞診断につながります。

そこでこのサイトでは細胞診断学を勉強していく中で、分かりにくい用語や疾患の病理学的な知識の穴埋めをする目的で公開いたします。自分自身も勉強になりますので、疑問に思う疾患や掲載して欲しい用語などありましたら、いつでもご意見ください。

はじめはいろいろな用語を気ままに掲載していきます。