薬剤師の地域医療日誌

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2017年08月

The Lancet Diabetes Endocrinology. Glucose-lowering drugs: balancing risks and benefits. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Aug 9. . [Epub ahead of print] PMID: 28802987

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802987

 

今年6月に報告された、ナトリウム - グルコース共輸送体-2SGLT2)阻害剤canagliflozinの心血管アウトカムへの影響を評価したCANVAS試験プログラム[1]の結果は期待と、多くの議論や論争を生み出している。

 

SGLT-2阻害薬の心血管アウトカムを検討した研究としては2番目の本研究では、心血管死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合アウトカムである一次アウトカムを、プラセボに比べてカナグリフロジンで14%有意な減少は、EMPA-REG OUTCOMEでのエンパグリフロジンに続き、心血管リスクに対する薬物のクラス効果を支持する。

 

The Lancet Diabetes & EndocrinologyにおいてKåre Birkelandらは、SGLT2阻害剤のクラス効果を裏付けるエビデンスをさらに提供している。[2]CVD-REAL Nordic studyにおいて、SGLT2阻害剤の新規使用者の死亡率および心血管疾患のアウトカムを評価するために、スカンジナビアからの包括的な登録データを使用して、傾向スコアマッチングを行い、血糖降下薬使用者と比較した。CANVASおよびEMPA-REGアウトカムで評価されたものよりもはるかに低いベースライン心血管疾患リスクプロファイルを有する集団において、Birkelandらは、SGLT2阻害剤による全原因および心血管死亡率、主要な有害心血管イベント、および心不全事象の発生を他の薬剤と比較して大幅に減少させることを報告している。特に、SGLT2阻害薬の曝露時間の大部分の使用(94%)は、2019年までに心血管アウトカム試験は完了しないと予想されているダパグリフロジンであった。このような観察データは慎重に解釈されなければならないが、これらの知見は、有益な効果が3つめの薬物に及ぶ可能性があり、心血管疾患のリスクがより低い患者にも適用できる可能性を示唆している。

 

CANVASの他の大きなニュースは、欧州医薬品局(EMA)および米国食品医薬品局(FDA)からの暫定的なデータを基にしたラベルの警告が必要と通知されたcanagliflozinによる切断のリスクがプラセボと比較して2倍になったというものであった。この問題への対応として、Gian Paolo FadiniAngelo AvogaroFDAの有害事象報告システム(FAERS)のデータ分析を行い、切除リスクに対するSGLT2阻害剤の影響をさらに調査している。[3]彼らの調査結果は、CANVASで確認された安全性の問題を確認しているが、canagliflozinに関連する下肢切断術の報告頻度が非SGLT2阻害薬よりも有意に高かったことに注意を促している。なお、empagliflozinまたはdapagliflozinについて同じシグナルを同定しなかった。

 

クラス警告薬をcanagliflozinに限定するというFDAの決定が、クラス内のすべての医薬品に適用されたEMA警告と比較して、熟慮された可能性があることを示唆している。しかしながら、FAERSデータの分析には、分母の不足(ユーザ数の合計)やバイアス報告の可能性を含む実質的な制限があり、EMPA-REG OUTCOMEの切断の安全性シグナルがないことが、 これらのデータの収集はCANVASのように具体的に規定されていなかった。 したがって、切断リスクの増加がクラス効果である可能性が残っており、今後の研究が必要である。

 

このような予期せぬ安全性の発見は、新機開発薬剤により患者が被害を受けていないことを保証するために、大規模臨床試験の価値と薬物安全性の継続的な監視を強調している。別の顕著な例は、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬セマグルチドのSUSTAIN-6試験において網膜症の悪化する危険性の増大である。特に、今年初めに発表された分析[4]では、この効果はおそらく薬物特異的効果ではなく、既存の網膜症の高リスク患者におけるこの薬剤の急速なグルコース低下効果によるものであると示唆している。 これが事実であれば、この発見は、実際にセマグルチドをどのように使用し、高リスク患者での使用を避けるか、あるいは用量の削減と慎重なモニタリングで使用するかについての有用な情報を提供する。

 

大規模な心血管アウトカムを検討した研究では、心血管アウトカムを評価するだけでなく、予期せぬ安全性に関するデータも検討する機会を与える。これらの臨床試験のデータを他の情報源とともに使用することで、新規の血糖降下薬のリスクとベネフィットのバランスをより完全に解明することができるだろう。 このような継続的な研究は、回避可能な害を防止し、患者が糖尿病の薬物療法の進歩から最大の利益を得ることを可能にする。

 



[1] Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. http://blog.livedoor.jp/ebm_info/archives/50220191.html

[2] Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30258-9

[3] SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30257-7 http://blog.livedoor.jp/ebm_info/archives/50434918.html

[4] New SUSTAIN-6 Data Could Explain Retinopathy Worsening. http://www.medscape.com/viewarticle/881413

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Birkeland KI.et.al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Aug 3. . [Epub ahead of print] PMID: 28781064

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28781064

 

[背景]2型糖尿病および心血管リスクの高いプロファイルを有する患者において、SGLT2阻害剤であるエンパグリフロジンおよびカナグリフロジンは、心臓血管疾患および死亡を低下させることが示されている。リアルワールドデータを用いて、広範な心血管リスクプロファイルを有する集団を対象に、SGLT2阻害剤の新規使用者と他の血糖降下薬の新規使用者における心血管死亡および心血管疾患発症を比較した。

 

[方法]CVD-REAL Nordicは、デンマーク、ノルウェー、スウェーデンにおいて処方された薬剤登録レジストリ、死因レジストリ、および全国患者登録レジストリからの個々の患者データの観察分析である。2012年から2015年の間に、血糖降下薬の処方箋を記入したすべての患者が含まれ、20151231日まで追跡された。患者をSGLT2阻害剤の新規使用者と他の血糖降下薬の新規使用者に分けた。各SGLT2阻害剤の使用者は、傾向スコアを用いて、他のグルコース低下薬の3人の使用者とマッチングさせた。ハザード比(HR)は国別に推定し(Cox生存モデル)、加重平均を計算した。調査された心血管アウトカムは、心血管死亡、MACE(心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合)、心不全による入院イベント(心不全の一次診断を伴う入院または外来受診)、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心房細動。また重度低血糖も評価した。

 

[結果]SGLT-2阻害薬新規使用者22830例、他の血糖降下薬使用者68490例がマッチングされた。なおベースラインの特性は均一であった。平均追跡は0.9年、平均年齢は61歳、40%が女性で、心血管疾患有病割合は25%、使用されたSGLT-2阻害薬の94%がダパグリフロジン、5%がエンパグリフロジン、1%がカナグリフロジンであった。他の血糖降下薬に比べて、SGLT-2阻害薬の使用者では、心血管死亡(HR 0·53 [95% CI 0·40-0·71]), MACE(0·78 [0·69-0·87]), 心不全による入院(0·70 [0·61-0·81]; p<0·0001 for all).がそれぞれ減少した。本研究では、SGLT-2使用者と他の血糖降下薬との間に、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心房細動に明確な差を認めなかった。他の血糖降下薬に比べて、SGLT-2阻害薬は、重度の低血糖が低下した(HR 0·76 [0·65-0·90]; p=0·001).

 

心血管死亡において、ベースラインで心血管疾患を有する25%と、それらがない人で、同様であった。(HR 0·60 [0·42-0·85] vs 0·55 [0·34-0·90]), 他方MACEでは、ベースラインで心血管疾患がある人0·70 (0·59-0·83)、ない人 0·90 (0·76-1·07) であった。

 

[結論]2型糖尿病および広範な心血管リスクプロファイルを有する患者の集団において、SGLT2阻害剤の使用は、他の血糖降下薬の使用と比較して、心臓血管疾患および心血管死亡率の低下と関連していた -

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Raebel MA.et.al. Relationships Between Medication Adherence and Cardiovascular Disease Risk Factor Control in Elderly Patients With Diabetes. Pharmacotherapy. 2017 Jul 28. [Epub ahead of print] PMID: 28752555

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28752555

 

[背景]メディケアとメディケイドサービスセンター(CMS)メディケアスタープログラムは、糖尿病患者がアンギオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシン受容体遮断薬(ACEI / ARB)とスタチンのアドヒアランス目標を満たしたときに、医療計画にインセンティブを提供する。アドヒアランスと心血管危険因子制御との関連は確立されているが、大部分の研究には、併存疾患の少ない若年患者が含まれている。併存疾患が複雑な高齢患者において、アドヒアランス目標値達成が血圧低下または低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)低下と関連しているか否かは十分に理解されていない。

 

[目的]アドヒアランスとの相関関係を調べることで、メディケア高齢者Ⅱ型糖尿病患者におけるLDLと血圧の目標アドヒアランスが与える効果を検討する。

 

[方法]65歳以上の糖尿病患者129,040人の後ろ向きコホート研究。アドヒアランスはPDCで0.8以上、血圧は140/90未満、LDLは100未満と定義。修正ポアソン回帰分析により評価検討した。

 

[結果]アドヒアランスに大きな差異を認めず。合併症がなかったのと比較して、多併存疾患(≧4)では、ACEI / ARBRR 0.88 [95CI 0.870.89])またはスタチン(RR 0.91 [0.90,0.92])のアドヒアランスが低いことと関連していた。ACEI / ARBの順守は、85歳以上の患者(RR 1.01 [0.96,1.07])または複数の併存疾患(RR 1.04 [0.99,1.08])の患者で140/90 mmHg未満の血圧と関連していなかった。すべての高齢者群(≧RR 1.131.091.16))および合併症レベル(RR 1.13 [1.121.15])では、スタチンアドヒアランスおよびLDL-C <100mg / dLが関連していた。

 

[結論]ACEI / ARBのアドヒアランスは、少なくとも85歳以上で複数の合併症を有する糖尿病患者の血圧低下と関連していない。

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Karim AKMR.et.al. The right way to kiss: directionality bias in head-turning during kissing. Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1):5398. PMID: 28710346

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28710346


人間はいくつかの設定で右に向かうバイアスがある。本研究では、キス行為で試験することにより、成人が右に頭を向けるバイアスを検討する。バングラデシュにおける
48組の異性愛者夫婦を対象に、キス行為を行う人と、それを受ける人の頭の回転方向を性別や左利きを考慮して検討した。

 

キス行為の開始には男性バイアスと、キス開始者とそれを受ける人の多くで頭の回転方向は右に向かうバイアスが見られた。キス行為を受ける人は頭の起点をパートナーに合わせる傾向が見られた。

 

これらの興味深い結果は、社会的学習または文化的規範の影響、ならびに潜在的な神経生理学的基盤によって説明され、共に人間の行動的側面の根底にあるメカニズムについての新たな洞察を提供する。

 

[コメント]

人間がいくつかの設定において右に向かうという偏見を持っていることはよく分かっている。例えば、多くの新生児は左よりも右向きで寝ることを好む。[1]驚くべきことに、人間の胎児でさえ、頭を自由に動かせるようになる妊娠後期に、頭を右に向けることを好む。[2][3]

 

本研究では、あまり公衆でキスをする文化のないバングラディッシュの51組の夫婦(解析は3組を除外)が対象となっている。つまり標準的なキス行為の方法論があまり認知されていない状況下での研究である。アンケート調査により、キス行為を始めたのはどちらからか、キスのするときどちらに頭を傾けたかなどを調査している。その結果、キス行為の開始は男性が約80%(79.17%)と男性で多かった。女性より14.532倍高かった。

またキス行為開始者の72.92%とキスを受ける人の75%が右に頭を傾けた。

またキス行為を受ける人の78.12%がパートナーと逆向きに頭を傾け、キス中にパートナーの頭を回転させる方向に合わせる傾向があった。

潜在的にキスは男からするもので、どうにも右に顔を傾けてしまう、これは、そもそも人間が持つ本能的な振る舞いの様式、とでも言いましょうか。



[1] Science. 1981 May 8;212(4495):685-7. PMID: 7221558

[2] Dev Med Child Neurol. 1986 Aug;28(4):450-7. PMID: 3758498

[3] Early Hum Dev. 1994 Oct 28;39(2):83-91. PMID: 7875103

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Zheng SL.et.al. Drug treatment effects on outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2017 Aug 5. pii: heartjnl-2017-311652. PMID: 28780577

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780577

 

[背景]駆出率を維持している心不全患者の臨床薬物試験では、死亡率の改善を実証していない。

 

[方法]19961月から20165月まで、左心室(LV)駆出率≧40%の心不全患者の薬理学的治療を評価するランダム化比較試験(RCT)をMedlineEmbaseControlled TrialsCochrane Central Registerをもちいて体系的に検索。一次アウトカムは総死亡。二次アウトカムは心血管死亡、心不全入院、運動能力(歩行距離6分、運動時間、VO2 max)、QOL、バイオマーカー(B型ナトリウム利尿ペプチド、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド)であった。ランダムエフェクトモデルを用いて、相対リスク(RR)、および連続アウトカムの加重平均差を95%信頼区間と共に推定した。

 

[結果]25のランダム化比較試験に参加した18101例を解析対象。プラセボと比較してβ遮断薬で総死亡が低下した(RR0.78,95CI 0.650.94p = 0.008)。プラセボと比較して、ACE阻害剤、アルドステロン受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬および他の薬物クラスでは効果は見られなかった。心血管死亡率についても同様の結果が観察された。なお、プラセボと比較して、一つの薬物クラスで心不全入院が減少したわけではない。

 

[結論]心不全患者およびLV駆出率≧40%の患者における治療の有効性は、治療のタイプによって異なり、ベータ遮断薬は全原因および心臓血管死亡率の低下を示す。 この患者群におけるβ遮断薬の治療効果を確認するためにさらなる試験が必要である。

 

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