感染症の病理学的考え方

若手医師，初学者のために，病理学的視点から感染症を主体に情報発信します．「臨床と病理の架け橋」となる新しいタイプの医師を目指しています。*本ブログの記載は一部を文献等から引用していますが、私の個人的見解です。決してその所属施設の意見を反映するものではありません。

菊池病の病理像

菊池病の定義 
UpToDate 
https://www.uptodate.com/contents/kikuchi-disease?search=Kikuchi%20disease&source=search_result&selectedTitle=1~23&usage_type=default&display_rank=1

菊池病は別名、組織球性壊死性リンパ節炎と呼ばれるように、若い女性に多くみられる稀な疾患である。良性で原因不明のリンパ節腫脹、発熱をきたす。別名の通り、「組織球（が主体）」「（病期、部位により）壊死をみることがある」リンパ節炎の病理診断名からきた疾患である。ときに経過が長く、再発をきたすこともあるが、自然軽快も期待される良性疾患である。鑑別疾患には悪性腫瘍、結核を含む感染性リンパ節炎、膠原病性リンパ節腫大などがある。


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菊池病の病理　
http://www.jspid.jp/journal/full/02502/025020175.pdf
腫脹部位は全身どこでもよいが、頸部が多い。大きさ2 cm 未満，周囲との癒着はみられない．リンパ節の組織像は「多様」「多彩」。リンパ節病変部位は旁皮質，皮質の巣状〜融合性病変．構成細胞は組織球。これが核崩壊産物を貪食する組織球の出現する。その他の炎症細胞も伴うことがあり、組織球主体であるが、基本は多彩＝炎症像。ときに小さな壊死を伴うことあるが、基本大きな壊死はない。診断名の組織球性「壊死性」リンパ節炎の「壊死」は核崩壊産物を貪食する組織球の出現をさす。


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発見者の菊池による論文　
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika1913/91/7/91_7_2057/_pdf/-char/ja


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リンパ節エコー所見
https://www.kjronline.org/Synapse/Data/PDFData/0068KJR/kjr-16-767.pdf
結核は菊池病より大きく、壊死があり、悪性腫瘍同様にときにリンパ節外へ病変が進展することがある。


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結核性リンパ節炎の病理　広範な凝固壊死＝いわゆる乾酪壊死　
病理学会画像
http://pathology.or.jp/corepictures2010/02/c02/02.html



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菊池病は若年女性に多いので簡単に「首のリンパ節を生検しましょう」と推奨できない（傷が残るかも知れない）ので、いかに臨床的に悪性や結核などの疾患鑑別が大切である。穿刺培養や細胞診もときに有効である。



写真は結核性リンパ節炎。
Degi1392

Klebsiella pneumoniaeの過粘稠産生株 hypermucoviscosity phenotypeに関する情報。 

Klebsiella pneumoniaeとは
抗菌薬インターネットブック　http://www.antibiotic-books.jp/germs/32
グラム陰性桿菌で，ヒトの鼻腔，口腔，腸管の正常細菌叢に常在している．
主として免疫能の低下した患者に肺炎をはじめとしてあらゆる部位の感染症をおこす．


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Hypervirulent Klebsiella pneumoniae
https://cmr.asm.org/content/cmr/32/3/e00001-19.full.pdf?casa_token=_i1VW0XLTAEAAAAA:TuMGE2QFcfwPi-B_Sf4SZ8TpYHH1b-09sUr3n4ByJf2hLukqXGWYnlyF052B81CJv4dxzMZjt0bgmZiQNg

Klebsiella pneumoniae で、病原性の高い菌は重篤な臓器障害をおこし、ときに生体を死に至らしめる。本菌は新たな遺伝子を獲得可能であり、一般的には2つの細菌に分けられる。ひとつは古典的な菌　classical K. pneumoniae (cKp) と高病原性　hypervirulent K. pneumoniae (hvKp) である。


Klebsiella pneumoniaeの病原性は多数指摘されている。なかでも hypermucoviscosity phenotype hvKpのうち、染色体遺伝子に責任遺伝子がのっているものをchromosome-rmpA, chromosome-rmpA2, プラスミドにのっているものをplasmid-rmpAと呼ぶ。
特に plasmid型は細菌間で伝播可能なため、地域流行性が報告されている。 rmpAは regulator of the mucoid phenotype A geneの接頭語由来の遺伝子である。いわゆるムコイド型で、これらは Klebsiella pneumoniaeの菌体外にcapsular production　（ムコ多糖）を大量に産生できる。 

別の遺伝子magA は Klebsiella pneumoniaeの capsular production　（ムコ多糖）を産生できる。magA に関連したhypermucoviscosity phenotype hvKpは、2004年、台湾から報告された
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2213305/pdf/20030857.pdf


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Capsuleとは　
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4981674/pdf/zmr629.pdf

Capsuleはpolysaccharide matrix であり、菌体表面を覆う。非莢膜産生型のK. Pneumoniaeの病原性は低い。 これらcapsular polysaccharides はＫ抗原と呼ばれ、菌株はK1, K2で多くみられる。ちなみにK78株まで報告されている。 
以上の遺伝子以外に regulation of the capsule synthesis A and B genes (rcsA and rcsB)も存在する。 

このようなmucoidや capsuleは宿主免疫、白血球に対して抵抗性である。 hvKpの55 〜100%はrmpA またはrmpA2を1 copy以上産生している。一方でnon-hvKpでは これら遺伝子の産生は7 〜20%にしか過ぎない。 

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杏林大学の情報　http://journal.kansensho.or.jp/Disp?pdf=0850040366.pdf

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写真は、Klebsiella pneumoniae（BTB乳糖寒天培地）

DSCN0392
 

中国湖北省武漢市において新型コロナウイルス（nCoV）の流行が報告されている。

WHOの情報
Coronavirus
https://www.who.int/health-topics/coronavirus

Coronaviruses (CoV) are a large family of viruses that cause illness ranging from the common cold to more severe diseases such as Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV) and Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV). A novel coronavirus (nCoV) is a new strain that has not been previously identified in humans.  
コロナウイルスは、軽症の風邪から重症のMERS, SARSまで引き起こす幅広いウイルス含まれる。 
Coronaviruses are zoonotic, meaning they are transmitted between animals and people.  Detailed investigations found that SARS-CoV was transmitted from civet cats to humans and MERS-CoV from dromedary camels to humans. Several known coronaviruses are circulating in animals that have not yet infected humans.

On 31 December 2019, the WHO China Country Office was informed of cases of pneumonia of unknown etiology (unknown cause) detected in Wuhan City, Hubei Province of China. A novel coronavirus (2019-nCoV) was identified as the causative virus by Chinese authorities on 7 January.

On 10 January, WHO published a range of interim guidance for all countries on how they can prepare for this virus, including how to monitor for sick people, test samples, treat patients, control infection in health centres, maintain the right supplies, and communicate with the public about this new virus.

コロナウイルスは動物由来の感染症で、動物を介してヒトに感染が起こる。SARSはジャコウネコから、MERSラクダから感染する。
2019年12月31日、WHOは中国湖北省武漢市において、原因不明の肺炎が発生したと報告した。
2020年1月7日、その肺炎の原因がコロナウイルスであると報告した。
1月10日、その新型コロナウイルス感染に対する対応案を発表した。



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CDCの情報

2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV), Wuhan, China
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html

The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) is closely monitoring an outbreak caused by a novel (new) coronavirus in Wuhan City, Hubei Province, China. Chinese authorities identified the new coronavirus, which has resulted in more than 40 confirmed human infections in China with two deaths reportedexternal icon. A number of countries are actively screening incoming travelers from Wuhan and exported cases have been confirmed in Thailandexternal icon and Japanexternal icon.

2020年1月17日現在、新型コロナウイルスは40人以上が発症し、うち2人が死亡した。現在、その患者はタイ、日本に拡大している。

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2020年1月、日本でも1例が報告された

今年に入ってから、日本でも1例が報告されている。
厚生労働省の情報
https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_08906.html

患者概要
概要
（１）年代： 30代
（２）性別： 男性
（３）居住都道府県： 神奈川県
（４）症状： １月３日から発熱あり。
１月６日に中華人民共和国湖北省武漢市から帰国。同日、医療機関を受診。
１月10日から入院。
１月15日に症状が軽快し、退院。
（５）滞在国： 中華人民共和国（湖北省武漢市）
（６）滞在国での行動歴： 本人からの報告によれば、武漢市の海鮮市場（華南海鮮城）には立ち寄っていない。
中国において、詳細不明の肺炎患者と濃厚接触の可能性がある。


国立感染症研究所の情報
https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019-ncov/2484-idsc/9313-ncov-youryou200117.html

2019年12月以降、中国湖北省武漢市に居住する者を中心に新型コロナウイルス（nCoV）の患者が断続的に報告されており、家族内等において限定的なヒト−ヒト感染が確認されていることから、接触者調査を実施し、適切な対策を実施することで感染拡大を防止することが重要である。また、高齢者や基礎疾患のある者に感染した場合、重症化する恐れもあることから、患者に対する適切な医療の提供も重要である。なお、現時点では感染源・感染経路については不明である。

　本稿は、国内で探知された nCoV の患者（確定例）等に対して、感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律第 15 条による積極的疫学調査を迅速に実施するため作成されたものである。


新型コロナウイルス(Novel Coronavirus : nCoV)の患者の 退院及び退院後の経過観察に関する方針（案）
https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019-ncov/2484-idsc/9314-ncov-200117-2.html



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新型コロナウイルスの全ゲノム配列

GENBANKは新型コロナウイルスの全ゲノム配列を無料公開した。
https://ncbiinsights.ncbi.nlm.nih.gov/2020/01/13/novel-coronavirus/

ウイルス系統樹上、この新型コロナウイルスは、遺伝子学的にコウモリ由来のSARS様ウイルスに近い。

wuhan-human-1_posterior-output2


新型コロナウイルスのゲノム配列はこちら。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947

Accession number: MN908947
29903 塩基を有するsingle-strand RNA virusである。


European Centre for Disease Prevention and Control から発表された新型コロナウイルス同定のためのPCR法
https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/laboratory-testing-suspect-cases-2019-ncov-using-rt-pcr
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/wuhan-virus-assay-v1991527e5122341d99287a1b17c111902.pdf?sfvrsn=d381fc88_2


Table 1. Primers and probes
Optimized concentrations are mol per liter of final reaction mix.
(e.g., 1.5 microliters of a 10 micromolar (uM) primer stock solution per 25 microliter (ul) total reaction volume yields a final concentration of 600 nanomol per liter (nM) as indicated in the table) -note that standard, non-optimized reaction conditions as indicated by suppliers of one-step RT-PCR kits will generally yield sufficient sensitivity


以下順に、
Assay/Use
Oligonucleotide
ID
Sequence (5’–3’) Comment

目的遺伝子　RdRP gene
RdRP_SARSr-F2 GTGARATGGTCATGTGTGGCGG use 600 nM per reaction
RdRP_SARSr-R1 CARATGTTAAASACACTATTAGCATA use 800 nM per reaction
RdRP_SARSr-P2 FAM-CAGGTGGAACCTCATCAGGAGATGCBBQ
Specific for Wuhan-CoV, will not detect SARSCoV use 100 nM per reaction and mix with P1

RdRP_SARSr-P1 FAMCCAGGTGGWACRTCATCMGGTGATGCBBQ
Pan Sarbeco-Probe, will detect Wuhan virus, SARS-CoV and bat-SARS-related CoVs use 100 nM per reaction and mix with P2

目的遺伝子　E gene
E_Sarbeco_F1 ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT use 400 nM per reaction
E_Sarbeco_R2 ATATTGCAGCAGTACGCACACA use 400 nM per reaction
E_Sarbeco_P1 FAM-ACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCGBBQ
use 200 nM per reaction

目的遺伝子　N gene
N_Sarbeco_F1 CACATTGGCACCCGCAATC use 600 nM per reaction
N_Sarbeco_R1 GAGGAACGAGAAGAGGCTTG use 800 nM per reaction
N_Sarbeco_P1 FAM-ACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCABBQ
use 200 nM per reaction


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SARS, MERSといったコロナウイルスはなぜ、毒性が強くなったのか

2019年, Natureに掲載された病原性コロナウイルスの由来と進化
Origin and evolution of pathogenic coronaviruses.
Nat Rev Microbiol. 2019 Mar;17(3):181-192. doi: 10.1038/s41579-018-0118-9.　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30531947

Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) are two highly transmissible and pathogenic viruses that emerged in humans at the beginning of the 21st century. Both viruses likely originated in bats, and genetically diverse coronaviruses that are related to SARS-CoV and MERS-CoV were discovered in bats worldwide. In this Review, we summarize the current knowledge on the origin and evolution of these two pathogenic coronaviruses and discuss their receptor usage; we also highlight the diversity and potential of spillover of bat-borne coronaviruses, as evidenced by the recent spillover of swine acute diarrhoea syndrome coronavirus (SADS-CoV) to pigs.
SARS coronavirusやMERS coronavirus は最もヒトーヒト感染する病原性の高い、21世紀に出現した２つの ウイルスである。これらウイルスはもともと由来するのはコウモリであると推測されている。

ペニシリン耐性肺炎球菌について

表題のMICについて

肺炎球菌治療の基本はペニシリンである。
2008年にアメリカのClinical Laboratory Standards Institute（CLSI）が提唱した、肺炎球菌における新たなペニシリン感受性判定基準を示す。

肺炎球菌における新たなペニシリン感受性判定基準（CLSI）
髄膜炎以外の場合
ペニシリンG （経口）
感受性　MIC≦0.06
中間　MIC＝0.12〜1
耐性　2≦MIC

ペニシリンG （非経口）　基本的には静注
感受性　MIC≦2
中間　MIC＝4
耐性　8≦MIC
セフトリアキソン
感受性　MIC≦1
中間　MIC＝2
耐性　4≦MIC

髄膜炎の場合
基本的には静注で治療する
ペニシリンG 
感受性　MIC≦0.06
中間　設定なし
耐性　0.12≦MIC
セフトリアキソン
感受性 MIC≦0.5
中間　MIC＝1
耐性　2≦MIC

肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）は上気道の常在菌であるが、呼吸器感染症の主要な起因菌である。本来はペニシリンを含めた種々の抗菌薬に良好な感受性を示していた。
しかし、1967年に耐性菌（PRSP）が分離されて以来、年々その分離比率は高まり、市中感染菌でもあることから大きな問題となっている。日本では、PRSP/PISPの分離率が50%前後を示す医療施設が多くなっており、無症状のいわゆる定着例と考えられる事例も多いと言われている。

上記のMIC, ブレイクポイントの参考論文：
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Nov;33(11):2035-40. doi: 10.1007/s10096-014-2174-z. Epub 2014 Jun 15. Penicillin susceptibility breakpoints for Streptococcus pneumoniae and their effect on susceptibility categorisation in Germany (1997-2013).


ペニシリン耐性肺炎球菌　その出現の歴史
国立感染症研究所　
https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ta/mdr/392-encyclopedia/473-prsp.html

1967年頃、オーストラリアで、無γ-グロブリン血症の患者からペニシリンのMIC値が0.6μg/mlの肺炎球菌が報告されていた。
1974年に 米国内で化膿性髄膜炎の患者から、MIC値が0.25μg/mlの肺炎球菌が分離された。
1977年には、現在のPRSPと同程度のペニシリン耐性 （MIC, 4μg/ml）を獲得した肺炎球菌が南アフリカのダーバンで分離された。
1970年代の後半より、この種のペニシリンに低感受性や耐性を示す肺炎球菌がス ペイン、フランス、ドイツなどで徐々に問題となり始めた。
1980年代の後半には南米諸国やアジア各国からも分離されるようになった。 PRSPの血清型としては、6, 9, 14, 19, 23型が世界的に主流となっている。
1980年代の後半から欧米のみならず発展途上国などで増加し、現在、臨床分離される肺炎球菌の30〜50%程度が PISP+PRSPと判定されるのが一般的となっている。
日本では現時点で、PISP+PRSPの分離率が50%前後を示す医療施設が多くなってい る。喀痰、咽頭、鼻腔、耳漏などからの分離例が大半を占め、無症状のいわゆる「定着例」と考えられる事例も多い。

ちなみに肺炎球菌ワクチンのニューモバックスに含まれる菌型は、
肺炎球菌莢膜型（デンマーク式命名法）：1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F
である。先の6, 9, 14, 19, 23型が含まれる。
https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00052302.pdf

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ブレイクポイントとは　
大野博司　https://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA02821_04
Breakpoint MIC
　MIC値のみではその抗菌薬が治療薬として適切かどうかはわからない。そのためMIC値から治療薬の有効性を判定するための基準＝ブレイクポイント（Breakpoint）が必要となる。

　報告書に記載されている感受性結果（S：感受性あり，I：中間，R：感受性なし）の多くは米CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute：旧称NCCLS）のブレイクポイントに基づいている。
　米CLSIのブレイクポイントは
(1)菌種別に詳細な規定が作られている（菌種と薬剤の組み合わせで判定）
(2)感染臓器は考慮されていない
(3)感受性（S:susceptible），中間（I:intermediate），耐性（R:resistant）の3点表記
(4)合議制で決定されるため適宜更新される
(5)米国での標準的な抗菌薬の用法用量に従って設定されている
以上がポイントである。


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ペニシリン耐性肺炎球菌の届け出：厚生労働省
分離・同定による肺炎球菌の検出、かつペニシリンのＭＩＣ値が０．１２５μg/ml以上又は、オキサシリンの感受性ディスク(ＫＢ)の阻止円の直径が１９�舒焚�
血液、腹水、胸水、髄液、その他の通常無菌的であるべき検体
*上記の無菌的検体から肺炎球菌が検出された場合は、基本的に真の感染症である。

分離・同定による肺炎球菌の検出、かつペニシリンのＭＩＣ値が０．１２５μg/ml以上又は、オキサシリンの感受性ディスク(ＫＢ)の阻止円の直径が１９�舒焚次△�つ分離菌が感染症の起因菌と判定された場合
喀痰、膿、尿、その他の通常無菌的ではない検体 


写真はMicroScan, 96 well panel 中のペニシリン MIC

PCG MIC 希釈法

血管内大細胞型B細胞リンパ腫 Intravascular large B-cell lymphoma について。（リンパ腫アトラス　文光堂より引用）


血管内大細胞型B細胞リンパ腫は比較的稀な腫瘍で、非ホジキンリンパ腫の約0.2%程度とされる。

J Hematol Oncol. 2011 Apr 11;4:14. doi: 10.1186/1756-8722-4-14.

Frequency of intravascular large B-cell lymphoma in Japan: study of the Osaka Lymphoma Study Group.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Frequency+of+intravascular+large+B-cell+lymphoma+in+Japan%3A+Study+of+the+Osaka+Lymphoma+Study+Group


WHO分類　定義 

血管内大細胞型B細胞リンパ腫は稀なリンパ節外性B細胞リンパ腫で、全身の細小血管内に腫瘍細胞が選択的に増殖するリンパ節外性大細胞型B細胞リンパ腫の一亜型である。

1959年にPflegerおよびTappeinerにより初めてその存在が報告され、血管内に限局して腫瘍細胞が増殖するため、当初は血管内皮細胞由来の腫瘍であると考えられていた。1980年代に森茂郎らにより、腫瘍細胞がリンパ球由来であることが確認された。これらの経緯から、内皮細胞由来の腫瘍であることを示した様々な古典的名称が存在する。

WHO分類, 2008年、第4版で独立した概念として収載された。


病理

病理学的には、腫瘍細胞は骨髄をはじめとする節外臓器に広範に播種しており、どの実質臓器にも浸潤しうる。通常、リンパ節には浸潤しない。腫瘍細胞の多くは小型〜中型の血管内にとどまる。フィブリン性血栓、出血、壊死を認めることがある。一般的に腫瘍細胞は大型で、核小体が目立ち、核分裂像も多数みられる。腫瘍細胞は稀に血管外にも存在しうるが、最小限である。未分化な細胞像や小型異型細胞をもつ症例はほとんどない。ときおり末梢血にも腫瘍細胞が存在する症例が認められる。

免疫学的表現型は、成熟B細胞関連抗原を発現する、すなわちCD20+/CD79a+/CD19+である。


臨床

臨床的二大病型が存在する。

1) 西欧に多く、神経や皮膚を主たる病変とする古典型

2) 従来アジア型と報告され、肝脾腫や血球減少を主な徴候とし、多臓器不全をきたす血球貪食関連型

が知られている。


確定診断

　腫瘤性病変を形成しないため、悪性リンパ腫でみられるB症状（発熱、盗汗、体重減少）がみられる患者で、一見正常の皮膚をランダムに生検するランダム皮膚生検や肺病変評価のためのTBLBがしばしば有効である。しかし、組織生検が陰性であっても本症を否定するものではないため、疑う場合には繰り返しの生検が推奨される。


予後

　一般的には急速進行性であり、皮膚ランダム生検でも偽陰性となることがあり診断の遅れがあると予後不良である。リツキサンを加えた化学療法では予後改善がみられ3年生存率は60-81%である。しかし中枢神経病変があるとそれは約25%である。


病理組織像
写真はPathology Onlineから、IVLの組織像。
https://www.pathologyoutlines.com/topic/skintumornonmelanocyticintravascularlymphoma.html

参考文献

1. Mori, S., et al., Cellular characteristics of neoplastic angioendotheliosis. An immunohistological marker study of 6 cases. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1985. 407(2): p. 167-75. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cellular+characteristics+of+neoplastic+angioendotheliosis.


2. Orwat, D.E. and N.I. Batalis, Intravascular large B-cell lymphoma. Arch Pathol Lab Med, 2012. 136(3): p. 333-8. 　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22372911


lymphomaintravascularskin2


急性膵炎と感染膵について。
日本医事新報。https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=878
急性膵炎に関連して起こる感染性合併症の分類と定義は，これまで1992年にアトランタで開催された国際膵炎シンポジウムにおいて策定された急性膵炎に伴う局所病変を定義したAtlanta分類、膵感染症を感染性膵壊死（infected pancreatic necrosis）と膵膿瘍（pancreatic abscess）に大別し，その病態が定義されてきた。それ以降，その概念に基づいて治療が進められてきた。中略。しかし旧Atlanta分類は不都合があり，2013年に新しい急性膵炎に伴う膵局所合併症に関する国際コンセンサスが改訂Atlanta分類として発表された。https://www.pancreasclub.com/wp-content/uploads/2017/10/AtlantaClassification.pdf
改訂のポイントは2つ。1) 膵実質壊死がなく膵周囲壊死のみであっても壊死性膵炎と定義した，2) 急性膵炎に伴う病変を発症からの経過時間で分類した。これは発症後4週程度経過すると周囲組織の器質化により炎症巣の被包化が進むことを組み込んだものであり，4週以降では壊死を伴わない液体貯留は仮性嚢胞になるが，壊死を伴う場合には内部に壊死を含んだ液体が，器質化した周囲組織によって囲まれた，「被包化壊死」と呼ばれる。

典型的なCT画像　
Classification of acute pancreatitis—2012:revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. https://gut.bmj.com/content/62/1/1
 
Figure 6　ガス貯留のある感染。画像上、膵病変は斑状、不均一な壊死がある。感染膵の状態は、ガス産生が特徴的で、これは責任病原体である腸内細菌（E. coli, Klebsiella pneumoniae）でガスを産生するからである。

写真は急性膵炎の病理。
組織学的には、膵臓実質と周囲脂肪組織に壊死がある。
感染を伴う膵は膵炎の約20%に起こる。死亡率は20〜 50%. 病原体は腸管から移動することが多く、壊死物とその周囲に浸潤する。多い病原体は大腸菌、腸球菌等である。感染は膵炎発症後2〜4週で起こり、早期発症は稀である。非感染性のSIRSは10〜14日で起こる。

その昔は穿刺し培養とグラム染色を施行していたが、治療初期から「カルナペネムの予防的抗菌薬」されることが多かった。培養を採取しても（偽）陰性が多く、徐々に予防的抗菌薬は予後を改善しないことも分かってきた。

スライド22

レプトスピラ症について

げっ歯類を感染源とする人畜共通感染症　レプトスピラ病 　日本獣医師会　
http://nichiju.lin.gr.jp/mag/05505/06_4a.htm
以下、抜粋。


黄疸出血性レプトスピラ病（ワイル病）は1886年ハイデルベルグの医師Adolf Weilにより見出された．1914年秋，九州大学の稲田らは黄疸を呈した炭坑夫の血液中から病原体の分離に成功，Spirochaeta ic-terohaemorrhagiae（japonica）と命名し，1915年2月東京医事新誌に発表した．また，稲田らは炭坑や塹壕に棲息するネズミがおもな感染源になっていることをすでに明らかにしていた．一方，第一次世界大戦の北仏戦線ではドイツ兵を悩ますフランス病（のちにワイル病であることが判明）が流行し，ドイツのHubenerら，Uhlenhuthらも独自に病原体を発見し，1915年10月にそれぞれS. nodosa，S. icterogenesと命名した．1918年野口英世の提案で属名がLeptospiraに改められた．これより以前の1907年に米国のStimsonは黄熱病で死亡したとする患者の腎臓切片にレプトスピラの特徴に一致するフックした末端構造を有するスピロヘータ様構造を見いだし，その形が“？”に似ていたことからSpirochaeta interrogansと記載していた．そのため，1966年種名としてL. interrogansが採用された．稲田らにより世界に先駆け分離され，性状が解析されたレプトスピラ山崎株（Ictero No. 1株）は，第2次世界大戦中も試験管内で維持培養され，1990年のレプトスピラ分類小委員会において，L. interrogansの基準株として復活した．   


　レプトスピラはスピロヘータ科のグラム陰性好気性細菌で，炭素源，エネルギー源として長鎖脂肪酸のみを利用する．菌体は細長いらせん状（直径0.1μm，長さ6〜20μm）を呈し，“？”マークのごとくに両端はフック状に湾曲している．細胞体両先端付近に端を発する各1本の鞭毛は外皮に包まれ菌体外に遊離することなく独特の運動性を示す．通常の染色法では染まりにくく，また活発な運動を観察するには暗視野顕微鏡が最適である． 


　レプトスピラの培養にはウサギ血清を基本とするKorthof培地，あるいはウシ血清アルブミンとTween80を用いたEllinghausen-McCullough-Johnson-Harris培地などが用いられ，それぞれ市販されている．また，レプトスピラはビタミンB2，B12を増殖因子として要求し，また炭素源として長鎖脂肪酸，窒素源としてアンモニウム塩を要求する．28〜30℃の培養で，1〜2週間で増殖する． 




まとめ
病歴はネズミなどの動物との直接接触以外に、野外の川などの間接的な水系感染があったかどうか。特徴的な症状は発熱、結膜充血、全身筋肉痛（特に腓腹筋の把握痛）、黄疸、出血傾向があるか。レプトスピラの培養診断にはコルトフ培地などの特殊培地での培養を必要とする。コルトフ培地の特徴は半固形培地(0.1% agar)で、アルブミン、長鎖脂肪酸やビタミン類が添加されている。レプトスピラの栄養要求は比較的単純とされアルブミン添加理由は、レプトスピラが遊離脂肪酸があると発育しにくく、これを結合させるために混ぜる。
血清診断、ＰＣＲも可能。

写真はレプトスピラの電子顕微鏡写真。
Leptospirosis.
Levett PN.
Clin Microbiol Rev. 2001 Apr;14(2):296-326. Review. https://cmr.asm.org/content/cmr/14/2/296.full.pdf
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統計は面白い。

様々な集団を検討し、統計処理をして、仮説をたてる。その仮説を帰無仮説と呼ぶ。

帰無仮説null hypothesisとは
統計的仮説検定の際にとりあえず立てる仮説のことで、対立仮説の方が重要であることが多い。記号「」として表されることが多い。

例えば、帰無仮説として「差がない」という仮説が立てられた場合、これが棄却されることにより、対立仮説の「差がある」を結論とする。

例：こちら。
●帰無仮説
たいていは否定されることを期待して立てられる。
例えば、「コインを２０回投げたとき１４回表が出たとしたらコインにゆがみがないといえるか」という問題を考えた場合に、 「コインにゆがみがない」という仮説にあたる。
また、これに対立している証明したい仮説を対立仮説という。

●有意水準
ある仮説を棄却するかしないかを決める基準の確率です。よくαで 表される。
このα以下の確率を持つことは、”稀に起こること” と判断する。その結果、その仮説は棄却されることになる。
例えば、コインを２０回投げたとき１４回表が出たとしたらコインにゆがみがないといえるか、という問題を考える。 ゆがみがないという帰無仮説を「ｐ＝１/２」であらわすと、 帰無仮説が正しいなら、それがおきる確率は0.0577です。 このときα＝0.1とすると0.0577は稀に起こることであり有意に ずれていると判断され、帰無仮説は棄却されるが、α＝0.01とすると この確率は十分起こりうる＝ｐの２/１からのずれは有意ではないと判断される。

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写真は松本城。

松本城続きを読む

細菌の培地について。

写真はペプトン。 こちら。
ペプトンは増菌培地の最も基本的な構成物質である。

Peptone is an enzymatically (gastric-enzymes) produced protein derivative (hydrolysate), composed primarily of peptides and amino acids that are used in the cell culture including that of bacteria, yeast, fungus and mammalian cells.

ペプトンとはタンパク質が酵素、特に胃酵素（ペプシン）により消化されたものである。更にぺプトンは膵臓で分泌される膵液や空腸で分泌される腸液により、タンパク質の最小分子であるアミノ酸に消化される。
微生物の栄養源として適しているため、培地に添加される。この培地栄養源としてのペプトンは、タンパク質をアミノ酸およびペプチドまで加水分解したもので、一般には牛乳のタンパク質（ミルクカゼイン）を酵素分解（豚の膵臓から抽出したパンクレアチンなどのプロテアーゼを使用）したものが一般的に使用されている。
また、タンパク質を酵素で加水分解したものがペプトンとして呼称されるので、タンパク質は動物性蛋白あるいは植物性蛋白でもペプトンと称される。
ペプトン


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