感染症の病理学的考え方

若手医師,初学者のために,病理学・臨床検査医学的視点から感染症を主体に情報発信します.「臨床と病理・臨床検査の架け橋」となる新しいタイプの医師を目指しています。*本ブログの記載は一部を文献等から引用していますが、私の個人的見解です。決してその所属施設の意見を反映するものではありません。

肝細胞癌とカビ毒について。
まとめ
非肝硬変患者に発生する肝細胞癌の原因のひとつにアフラトキシン(カビ毒)がある。日本では食品中のカビ毒の検出に取り組んでおり、検出されても微量な範囲である。しかし、輸入品のナッツや穀物類には高容量が含まれている可能性があり、リスクはゼロではない。



一般的に肝細胞癌はB型またはC型肝炎ウイルス、アルコール飲酒が原因となり、肝炎、肝硬変を経て肝細胞癌を発症することが多い。

肝細胞癌の病理
病理学会コア画像


一方、肝炎、肝硬変を経ずに(de novo)、肝細胞癌を発症することがある。

Hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver: A comprehensive review

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of primary liver cancer, which in turns accounts for the sixth most common cancer worldwide. Despite being the 6th most common cancer it is the second leading cause of cancer related deaths. HCC typically arises in the background of cirrhosis, however, about 20% of cases can develop in a non-cirrhotic liver. This particular subgroup of HCC generally presents at an advanced stage as surveillance is not performed in a non-cirrhotic liver. HCC in non-cirrhotic patients is clinically silent in its early stages because of lack of symptoms and surveillance imaging; and higher hepatic reserve in this population. Interestingly, F3 fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease, hepatitis B virus and hepatitis C virus infections are associated with high risk of developing HCC. Even though considerable progress has been made in the management of this entity, there is a dire need for implementation of surveillance strategies in the patient population at risk, to decrease the disease burden at presentation and improve the prognosis of these patients. This comprehensive review details the epidemiology, risk factors, clinical features, diagnosis and management of HCC in non-cirrhotic patients and provides future directions for research.

アフラトキシン
Aflatoxin B1: Aflatoxin B1 (AFB1) is an extremely potent hepatocarcinogen that is a secondary metabolite produced by fungi, Aspergillus flavus and Aspergillus parasiticus. They are typically found in tropical and sub-tropical regions of the world in which grains such as rice stored in hot humid conditions promote growth of these toxin-producing fungi. Most cases occur in sub-Saharan Africa, Southeast Asia and China where HBV is highly prevalent. However, its incidence in the United States is extremely low; 0.003 in HbsAg negative and 0.08 in HbsAg-positive patients. In addition, its burden in non-cirrhotic individuals is unknown. AFB1 is metabolized by the P450 enzymes in the liver to generate an epoxide, which binds to DNA and induces mutation of the p53 tumor suppressor gene. Like cirrhotic patients, non-cirrhotic patients with chronic HBV are also at a higher risk for aflatoxin-mediated HCC.

WJH-11-1-g001




















 
カビ毒について
東京都福祉保健局

カビが作り出す代謝産物のうちで、人や動物に対して有害な作用を示す化学物質のことを総称してカビ毒と呼んでいます。
カビ毒として確認されているものは、現在300種類以上報告されています。わが国のカビ毒研究が盛んになったきっかけは、第二次世界大戦後東南アジア、エジプト、スペインなどから輸入した米から強い肝臓障害を引き起こすカビ毒産生菌が見つかった、いわゆる「黄変米」事件でした。
また、1960年には、イギリスで、一ヶ月の間に10万羽以上の七面鳥が肝臓障害で死ぬ事故があり、この原因が飼料に含まれていたカビ毒であることが明らかになりました。
このような事件や事故を契機に、今まで主として発酵や腐敗の面からのみとらえられてきた食品とカビについて、カビ毒が新たな問題として浮上してきました。


農林水産省
アフラトキシン類は、穀類、落花生、ナッツ類、とうもろこし、乾燥果実などに寄生するアスペルギルス属(Aspergillus, コウジカビ)の一部のかびが産生するかび毒であり、食品から検出される主要なものに4種類(B1、B2、G1、G2)あります。また、アフラトキシンM1、M2の2種類は、動物の体内でそれぞれ飼料中のアフラトキシンB1、B2が代謝されて生成し、乳中に含まれることが知られています。


日本におけるカビ毒の現状


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アフラトキシン

CDC
Aflatoxin
Aflatoxin is a fungal toxin that commonly contaminates maize and other types of crops during production, harvest, storage or processing. Exposure to aflatoxin is known to cause both chronic and acute hepatocellular injury. In Kenya, acute aflatoxin poisoning results in liver failure and death in up to 40% of cases.

In developed countries, commercial crops are routinely screened for aflatoxin using detection techniques that are performed in a laboratory setting. Food supplies that test over the regulatory limit are considered unsafe for human consumption and destroyed.

In developing nations, many people are exposed to aflatoxin through food grown at home. Inadequate harvesting and storage techniques allow for the growth of aflatoxin-producing fungus and homegrown crops are not routinely tested for the presence of aflatoxin. As a result, an estimated 4.5 billion people living in developing countries may be chronically exposed to aflatoxin through their diet.

In May, 2006, an outbreak of acute aflatoxicosis was reported in a region of Kenya where aflatoxin contamination of homegrown maize has been a recurrent problem. CDC teams worked with the Kenyan Ministry of Health to trial a rapid, portable aflatoxin screening tool that could be used in the field to identify contaminated maize and guide urgent maize replacement efforts during an outbreak. To do this, we used a portable lateral flow immunoassay; a test validated for use at commercial silo laboratories, and modified the methods for use in rural Kenya without electricity or refrigeration.

We randomly surveyed 165 households in Southeastern Kenya and tested a small portion of their maize supplies for the presence of aflatoxin using our modified rapid screening test. At each village, a mobile laboratory station was set up to grind and test the maize samples. CDC teams worked closely with local residents, and government officials to perform the testing and relay results to local health officers in order to facilitate immediate maize replacement and other interventions.

Field methods used during the outbreak were compared to Vicam immunoaffinity methods currently used at the Kenya National Public Health Lab. Field screening methods showed a sensitivity and specificity of 98 and 91% respectively. This investigation demonstrates that rapid lateral flow immunoasssays may be modified to provide a simple, on-site screening tool that gives immediate results and facilitates timely interventions.

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Aflatoxins as a cause of hepatocellular carcinoma

J Gastrointestin Liver Dis. 2013 Sep;22(3):305-10.

Aflatoxins, metabolites of the fungi Aspergillus flavus and Aspergillus parasiticus, are frequent contaminants of a number of staple foods, particularly maize and ground nuts, in subsistence farming communities in tropical and sub-tropical climates in sub-Saharan Africa, Eastern Asia and parts of South America. Contamination of foods occurs during growth and as a result of storage in deficient or inappropriate facilities. These toxins pose serious public health hazards, including the causation of hepatocellular carcinoma by aflatoxin B1. Exposure begins in utero and is life-long. The innocuous parent molecule of the fungus is converted by members of the cytochrome p450 family into mutagenic and carcinogenic intermediates. Aflatoxin-B1 is converted into aflatoxin B1-8,9 exo-epoxide, which is in turn converted into 8,9-dihydroxy-8-(N7) guanyl-9-hydroxy aflatoxin B1 adduct. This adduct is metabolized into aflatoxin B1 formaminopyrimidine adduct. These adducts are mutagenic and carcinogenic. In addition, an arginine to serine mutation at codon 249 of the p53 tumor suppressor gene is produced, abrogating the function of the tumor suppressor gene, and contributing to hepatocarcinogenesis. Aflatoxin B1 acts synergistically with hepatitis B virus in causing hepatocellular carcinoma. A number of interactions between the two carcinogens may be responsible for this action, including integration of hepatitis B virus x gene and its consequences, as well as interference with nucleotide excision repair, activation of p21waf1/cip1, generation of DNA mutations, and altered methylation of genes. But much remains to be learnt about the precise pathogenetic mechanisms responsible for aflatoxin B1-induced hepatocellular carcinoma as well as the interaction between the toxin and hepatitis B virus in causing the tumor.



今年のノーベル生理学・医学賞の受賞者は、
  • アメリカ・ニューヨークにあるロチェスター大学のハービー・アルター氏、
  • ロックフェラー大学のチャールズ・ライス氏、
  • カナダのアルバーター大学のマイケル・ホートン氏
である。
彼らはウイルス性肝炎の原因のひとつ、C型肝炎ウイルスを解明し、検査と新しい治療薬により多く人の命を救ったことなどを受賞理由にあげている。
過去にA型肝炎とB型肝炎の診断および治療は進んでいたが、これら以外の肝炎、非A非B型肝炎non-A non-B hepatitisは、解明が進んでいなかった。彼らはその「AでもBでもない」血液を介して感染するC型肝炎をつきとめた。

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現代の医療者であれば常識的なC型肝炎ウイルス hepatitis C virus (HCV)。
日本での感染者は約190万〜230万人存在するとされる。

厚生労働省の情報




08-03-01



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HCVとは
定清直 
http://www.jspid.jp/journal/full/02201/022010035.pdf

HCV はフラビウイルス科 Flaviviridae ヘプシウイルス属 Hepacivirus に分類され,遺伝子は全長約 9,600 塩基よりなるプラス鎖1本鎖RNAで,IRES(internal ribosome entry site)を含む 5’非翻訳領域,3’非翻訳領域の間に一つの open reading frame(ORF)をもつ.
ORF から IRES の働きにより翻訳された大きな前駆体蛋白質は,宿主とウイルスの蛋白質分解酵素により切断され,3 種類のウイルス構造蛋白質(コア蛋白質,E1 および E2 エンベロープ蛋白質)と7種類の非構造蛋白質を生じる(P7 を構造蛋白質に分類する成書もある).
ウイルス粒子は直径 55〜65 nm の球状粒子で,内部にコア粒子が存在する.コア蛋白質は強い免疫原性を有し,感染者のほとんどが抗コア蛋白質抗体を産生するので,C 型肝炎ウイルスによる肝炎の診断に用いられている.



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Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020


https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/press-medicine2020.pdf


Hepatitis – a global threat to human health Liver inflammation, or hepatitis, a combination of the Greek words for liver and inflammation, is mainly caused by viral infections, although alcohol abuse, environmental toxins and autoimmune disease are also important causes. In the 1940’s, it became clear that there are two main types of infectious hepatitis.
The first, named hepatitis A, is transmitted by polluted water or food and generally has little long-term impact on the patient.
The second type is transmitted through blood and bodily fluids and represents a much more serious threat since it can lead to a chronic condition, with the development of cirrhosis and liver cancer (Figure 1). This form of hepatitis is insidious, as otherwise healthy individuals can be silently infected for many years before serious complications arise. Blood-borne hepatitis is associated with significant morbidity and mortality, and causes more than a million deaths per year world-wide, thus making it a global health concern on a scale comparable to HIV-infection and tuberculosis.


An unknown infectious agent
The key to successful intervention against infectious diseases is to identify the causative agent. In the 1960’s, Baruch Blumberg determined that one form of blood-borne hepatitis was caused by a virus that became known as Hepatitis B virus, and the discovery led to the development of diagnostic tests and an effective vaccine. Blumberg was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1976 for this discovery.


At that time, Harvey J. Alter at the US National Institutes of Health was studying the occurrence of hepatitis in patients who had received blood transfusions. Although blood tests for the newly-discovered Hepatitis B virus reduced the number of cases of transfusion-related hepatitis, Alter and colleagues worryingly demonstrated that a large number of cases remained. Tests for Hepatitis A virus infection were also developed around this time, and it became clear that Hepatitis A was not the cause of these unexplained cases.

It was a great source of concern that a significant number of those receiving blood transfusions developed chronic hepatitis due to an unknown infectious agent. Alter and his colleagues showed that blood from these hepatitis patients could transmit the disease to chimpanzees, the only susceptible host besides humans. Subsequent studies also demonstrated that the unknown infectious agent had the characteristics of a virus. Alter’s methodical investigations had in this way defined a new, distinct form of chronic viral hepatitis. The mysterious illness became known as “non-A, non-B” hepatitis.



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Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.




Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.


pdf https://science.sciencemag.org/content/sci/277/5325/570.full.pdf?casa_token=Nitja_K6NyIAAAAA:FhoRVv49oyZq7cxSwpaRDivALbDn6aRE8Ga7L8YRvIek_tKp8Vfk-iwGXK4y0Hav5G1oibi3Q728JMqY


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上写真は慢性肝炎、肝硬変に続発した肝細胞癌。
下写真 

から引用。


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刺激伝導系と不整脈

刺激伝導系(特殊心筋)

洞結節→房室結節→ヒス束→右脚、左脚→プルキンエ線維

 

洞房結節と潜在性ペースメーカーの自発性興奮発生頻度(回/分)

洞結節(ペースメーカー) 708050150速い

潜在性ペースメーカー

房室結節 4060

ヒス束 右脚、左脚 4050

プルキンエ線維 3060 比較的速い

ペースメーカーではない心筋=固有心筋(本来の作業心筋)

 心室筋肉 30~40 遅い

 

洞結節

ペースメーカー細胞ともいう

電気刺激の発生の源といわている

正常な状態で、6080/分ぐらいのペースで刺激を発生させます

これが障害されると、電気信号不全となり、徐脈や頻脈など不整脈が起こります。

 

房室結節。

これは洞房結節から心房へ伝わった興奮を心室全体に伝える最初の部分。

自動能もあり,第二のペースメーカーとも呼ばれる。

伝導速度が遅いため、心房と心室の収縮に時間差を持たせることができ、正常な状態では心房からの興奮をヒス束に伝えますが、

もし、洞結節の作るリズムが途絶えた場合、房室結節の持つ自動能が、調律の機能をある程度補助してくれます。

 

 

洞結節は一分間に60回〜80回の電気刺激を送っています。しかも自律神経と同調しているため、さらに多くの電気刺激を心臓へ送ることができ、脈を早くすることができる

一方、房室結節は40回〜60回しか電気刺激を送ることが出来ないため、徐脈になる

 

心室は20回〜40回しか電気刺激を送ることが出来ない。

つまり、あくまで房室結節や心室の電気刺激頻度は補助的な物であり、洞結節の機能が不十分な時に使われます。 

 

ヒス束

ヒス束自体に大きな役割はないと言われている。興奮を伝えるという程度。

右脚と左脚に分かれる付け根にあたる

 

右脚、左脚、プルキンエ線維

ヒス束からの刺激は、右脚、左脚を通り、プルキンエ線維に至ります!

右脚は右心室側、左脚は左心室側へ電気刺激を伝えます。

 

早い伝導速度を有するプルキンエ線維があることで心室全体に刺激をすばやく拡げ、その後一斉に心室筋が収縮することが可能になる。

 

伝導速度

心房 1m/sec

房室結節 0.050.1m/secと急に遅くなる

プルキンエ線維では24m/secと速くなる

房室結節で遅くなるのは、左房の収縮が終わってから左室の収縮が始まるように、時間を稼ぐ

心筋の伝導速度は0.5〜1m/secと遅くなる

 

参考文献

https://ameblo.jp/susumukun0805/entry-11554032702.html

https://www.kango-roo.com/learning/1660/

https://www.hanakonote.com/kaibouseiri/sinzo.html

https://www.anatomy.tokyo/systematic/%E7%B3%BB%E7%B5%B12-%E5%BE%AA%E7%92%B0%E5%99%A8%E7%B3%BB/%E7%B3%BB%E7%B5%B12-2-%E5%BF%83%E8%87%93/%E5%88%BA%E6%BF%80%E4%BC%9D%E5%B0%8E%E7%B3%BB-%E2%88%92-%E8%87%AA%E5%8B%95%E8%83%BD%E3%81%AE%E4%BB%95%E7%B5%84%E3%81%BF/

https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/anatomy-function/1-16.html

 



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P波がみつからない心電図

https://www.kango-roo.com/learning/1782/

 

6の心電図の心房の1周の時間を計測すると、5コマ。

0.04×5=0.2秒。0.2秒で興奮が右心房を1周する。

人間の心臓では心房1周0.2秒は、どの人もほぼ同じ。これを1分間に換算すると、1500÷5(60÷0.2)=300/

つまり1分間に(心房を)300周することになり、1周を心房収縮1回と考えれば、心房心拍数は300回になる。心房筋は心室筋よりも不応期が短く、短時間に出される命令にもよく反応するので、300/分の心拍数もありえる。

心房内の興奮1周ごとに房室結節に1回信号が入りる。つまり、0.2秒に1回、1分間では300回の信号が入る。これをすべて心室に伝導してしまうと心室の心拍数は300/分になってしまいます。

心室はたまったものではないが、そもそもそんな頻度で伝導できるほど房室結節は働き者ではありません。

房室結節に入る信号の何回に1回を心室に伝えるかを伝導比といいます。

心房粗動の場合、1:1の伝導比なら心室興奮は0.2秒間隔、心拍数300/分ですが、これは通常ありえません

2:1の伝導比では、1回はブロックされますから0.4秒に1回の心室興奮で、心拍数は150/分、3:1で100/分、4:1で75/分になります。つまり、心拍数は伝導比によって300の約数になります。これを心房粗動の300の法則といいます。

一般には2:1、4:1の伝導比が多く、心拍数は15075/分になります。

リエントリーとは

簡単にいうと興奮の旋回で、その輪のなかには、一度興奮した心筋が不応期から脱するための時間的余裕をつくるためにゆっくり伝導してタメをつくる部分が必要です。ゆっくり伝導してタメをつくる……まさに房室結節ですね。房室結節を含むリエントリー回路を興奮がグルグル回っている不整脈がPSVTです。

 

この回路は2種類ある。

1つは、房室結節周囲で興奮はゆっくり時間をかけて房室結節内に入って、比較的速い速度で房室結節から心房側へ抜けるルートです。ゆっくり伝導する経路をslow pathway(スローパスウェイ)、素早く伝導する経路をfast pathway(ファストパスウェイ)といいます。

9の心電図では、誘導、誘導、aVFQRS波の直後に陰性のP波が見られます。

このP波は、洞性ではなく房室結節から素早い伝導(ファストパスウェイ)で心房に入って、心房を下から上に興奮させますので、誘導、誘導、aVFでは陰性のP波(非洞性なのでP′波とします)が見られます。この心房興奮は時間をかけて房室結節内をヒス束に伝導(スローパスウェイ)して心室を興奮させますから、P′波から次のQRS波は間隔が空いています。

房室結節を含めて、その周囲を旋回しているリエントリー回路によるPSVTで、房室結節回帰性頻拍:AVNRTといいます(図10)。心房興奮(P′波)からヒス束までの伝導時間によっては、P′波がQRS波内に埋もれて判別できないことがあります


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PSVT
https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/disease/3-46.html

発作性上室性頻拍〈paroxysmal supraventricular tachycardia;PSVT〉

洞結節、心房ないし房室結節より生じる頻拍発作の総称で、発生機序としてはリエントリー(回帰)や自動能亢進が関与する。
発作性上室性頻拍には
)室七訐瓮螢┘鵐肇蝓疾頻拍(atrioventricular[nodal]reentrant tachycardia;AVNRT)、
∨室璽螢┘鵐肇蝓疾頻拍(atrioventricular reciprocating tachycardia;AVRT)、
心房内リエントリー性頻拍(intraatrial reentrant tachycardia;IART)、
て況訐畧リエントリー性頻拍(sinus nodal reentrant tachycardia;SNRT)、
グ杤蠕心房性頻拍
がある(図)。
AVNRTとAVRTで発作性上室性頻拍の約90%を占める。


心電図の特徴
P波は多くが逆行性、QRSと重なり認められないことが多い
RR間隔は一定で幅の狭いQRSを示すが、wide QRSで心室頻拍との鑑別を要することもある。
心拍数は100〜200/分である。

症状として動悸、めまい、胸部圧迫感などがあるが、心拍数が200/分近くに達すると眼前暗黒感や失神発作を起こすこともある。



3-46psvt

カルバペネム耐性腸内細菌科細菌について
CRE(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae)


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厚生労働省届け出
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou11/01-05-140912-1.html

カルバペネム耐性腸内細菌科細菌の届け出は、
分離・同定による腸内細菌科細菌の検出、かつ、次のいずれかによるカルバペネム系薬剤及び広域β−ラクタム剤に対する耐性の確認
ア メロペネムのMIC値が2 μg/ml以上であること、又はメロペネムの感受性ディスク(KB)の阻止円の直径が 22 舒焚爾任△襪海
イ 次のいずれにも該当することの確認
(ア)イミペネムのMIC値が2 μg/ml以上であること、又はイミペネムの感受性ディスク(KB)の阻止円の直径が22 舒焚爾任△襪海
(イ)セフメタゾールのMIC値が64 μg/ml以上であること、又はセフメタゾールの感受性ディスク(KB)の阻止円の直径が12 舒焚爾任△襪海


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定義
ベクトンアンドデッキンソン
https://www.bdj.co.jp/safety/articles/ignazzo/hkdqj200000u4umw.html

CRE は一言で言うとカルバペネムに耐性を示す腸内細菌科細菌である。菌種は腸内細菌科(Enterobacteriaceae)に限定される。
  • イミペネム(IPM)の最小発育阻止濃度(MIC)≧2μg/mLかつセフメタゾール(CMZ)のMIC≧64μg/mL
  • または, メロペネム(MEPM)のMIC≧2μg/mLを示す

腸内細菌科の菌とは
グラム陰性の通性嫌気性桿菌でブドウ糖を発酵し、芽胞を形成せず、硝酸塩を還元して亜硝酸にする性状を有している菌を指している。腸内細菌科の代表的な菌としては大腸菌や肺炎桿菌などがあり、それぞれエシェリキア属とクレブシエラ属に属している。腸内細菌科のその他の菌として、エンテロバクター属、シトロバクター属、プロテウス属、セラチア属など20数種の属の菌がある。通常、これらの菌はヒトや動物の腸内に常在し、腸管内で病原性を示すことはない。しかし赤痢菌、サルモネラ、ペスト菌など通常ヒトが保菌していない菌も腸内細菌科に含まれており、これらの菌はいったん腸管内に入ると増殖して病原性を示す。

腸内細菌とは
腸内細菌は一般的に、通常、腸内に生息しているすべての菌を指している。これらにはグラム陽性球菌である腸球菌などがある。


耐性機序
細菌の耐性機序として、代表的なものはβ-ラクタム系抗菌薬の分解酵素であるβ-ラクタマーゼの産生がある。
β-ラクタマーゼの中にはカルバペネマーゼと呼ばれるカルバペネム分解酵素があり、CRE はこのカルバペネマーゼを産生することで、カルバペネムに耐性を示す。
カルバペネマーゼは大きく分けてClass A,B,Dの3つに分類することができる。
  • Class Aの代表格がKPC(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase)型と呼ばれるタイプである。
  • Class Bのメタロ-β-ラクタマーゼというタイプの中には主に日本で多くみられるIMP型や、インドから世界中に広がっているNDM(New Delhi metallo- β-Lactamase) 型などがある。
  • 欧州ではClass Dの OXA-48型などと呼ばれる別のタイプのカルバペネマーゼもみられている。
カルバペネマーゼはカルバペネム系抗菌薬だけでなく、ペニシリンおよびセフェム系の抗菌薬にも耐性を示すため、基本的にβ-ラクタム系抗菌薬はほとんど全てに耐性を示す
CRE は、β-ラクタム系抗菌薬以外の抗菌薬に対する耐性遺伝子を同時に保有している割合が高く、ニューキノロン系抗菌薬やアミノグリコシド系抗菌薬などにも耐性を示す場合も多い


CRE感染症の治療
CRE感染症の治療についての報告は, 海外のCPE(特にK. pneumoniae carbapenemase: KPC)感染症に対するものがほとんどで, 無作為試験の報告はない。
わが国でのCRE感染症の治療の参考にする上では注意が必要で, その主なポイントをまとめてみる。

カルバペネム
CREは、文字通りカルバペネム非感性("R")ではあるが, MICの値によっては, 治療の選択肢になり得る。
カルバペネム単剤で治療した場合は, MIC≦1μg/mLであれば治療予後が良いが, MIC≧2μg/mLだと予後不良と報告されている。
併用療法では, 感受性のある薬剤と併用する場合にはMIC≦8μg/mLの場合は比較的予後が良好であるとされる。

コリスチン
環状ペプチド系抗菌薬に属する。Serratia属菌やProteus属菌には無効で, 単剤治療におけるMICの上昇や, プラスミド性の耐性機序がすでに知られている。副作用として腎障害や神経障害に注意が必要である。
チゲサイクリン
グリシルサイクリン系抗菌薬で腸内細菌科細菌やグラム陽性菌にも抗菌活性があり, 併用療法で用いられる。悪心などの消化器症状が主な副作用である。
日本化学療法学会指針。
チゲサイクリン
http://www.chemotherapy.or.jp/guideline/chigesaikurin2014.pdf

添付文書
https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00060783.pdf

併用療法
抗菌薬の併用療法が用いられる目的は, 抗菌薬のスペクトラムの拡大による不適切治療の減少, 併用による相乗効果の期待, さらには薬剤耐性誘導の阻害などが挙げられる。
CRE感染症治療においても, 感受性検査結果で感受性のある薬剤(上記の他にもアミノグリコシドやホスホマイシンなどを含む)の併用療法が有効であるとされているが, 最近の多施設での後方視的コホート研究では, CPEによる菌血症患者において, 併用療法のメリットは死亡率の高いハイリスクの集団に限られると報告されている。併用療法では副作用のリスクは増大するため, 常に効果と副作用のバランスを考慮することが重要である。


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CREは、カルバペネムに耐性を獲得した腸内細菌科細菌の総称。
国立感染症研究所
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/kansenseigyo/kousei/kousei1/CRE%20Fact%20Sheet%2020140530.pdf


菌種は、
  • 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)が主で
  • 大腸菌(Escherichia coli)
が多い。
これらの菌種は、ヒトや動物の腸管内などで生育可能で、ヒト腸管常在性のグラム陰性桿菌である。ヒトや家畜の糞便で汚染された下水や河川などでも生育可能な菌種である。
CREが獲得しているカルバペネム耐性機構は、
  • 1990年代まではカルバペネムを分解するVIM型やIMP型のメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)の産生が主流を占めていた
  • 1990年代の後半より、米国のノースカロライナ州近辺の病院でKPC型カルバペネマーゼを産生する肺炎桿菌が出現した。これらは2012年にはほぼ全米に広がった。
  • 2000年代に入るとトルコで検出されはじめ、その後、欧州全体に広がりつつある。
  • 2000年代の後半から、インドやパキスタン地域からあらたにNDM型のカルバペネマーゼ(MBL)を産生する肺炎桿菌などが広がり始めた。
  • 中東やバルカン諸国から2010以降、世界各地に急速に広がりつつある。

各種MBLやKPC型、OXA-48型カルバペネマーゼを産生するCREは、フルオロキノロンやアミノグリ
コシドなど他の系統にも多剤耐性を示す傾向が強い。
CREによる感染症は、肺炎、血流感染症、尿路感
染症、手術部位感染症、膿瘍等多様であり、治療に難渋する事例が多いが、特に敗血症(bacteremia)
の際には、最大で半数近くが死亡すると報告されている。


国立感染症研究所
https://www.niid.go.jp/niid/ja/cre-m/cre-idwrs/9781-cre-191227.html

2014年9月19日よりカルバペネム耐性腸内細菌科細菌(CRE)感染症が感染症法に基づく5類全数把握対象疾患となり、CRE感染症発症患者が報告されるようになった。届出対象はCREによる感染症を発症した患者であり、保菌者は対象外である。

2019年12月27日現在、2018年第1週[2018年1月1日]〜第52週[2018年12月30日]に診断されたCRE感染症は2,289例であり(図1)、うち届出時点の死亡例は71例(3%)であった。

尿路感染症 755例(33%)、肺炎476例(21%)、菌血症・敗血症 254例(11%)の順に多かった。菌種は、Klebsiella aerogenes 880例(38%)、Enterobacter cloacae 636例(28%)、Klebsiella pneumoniae 204例(9%)、Escherichia coli 167例(7%)の順に多く報告された。

薬剤耐性をメロペネムの基準で判定した症例は1,032例 (45%)、イミペネムかつセフメタゾールの基準で判定した症例は1,847例 (81%)であった。また、両者の基準で判定した症例が629例(27%)あった。
CREは全ての都道府県から報告されており、東京都 234例(10%)、神奈川県233例(10%)、大阪府195例(9%)の順に報告数が多かった。

2018年の報告は1600例前後で推移していた2015年−2017年と比べ増加していた。2018年の報告は、診断名および分離検体の内訳は2017年までの届出と同様の傾向であった。分離菌種は2017年からE. cloacaeに代わりK. aerogenesが最も多く報告されるようになり、2018年も引き続き、K. aerogenesの報告数とCREに占める報告割合が増加していた。 

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CDC
https://www.cdc.gov/hai/organisms/cre/

How does CDC define CRE?
Enterobacteriaceae that test resistant to at least one of the carbapenem antibiotics (ertapenem, meropenem, doripenem, or imipenem) or produce a carbapenemase (an enzyme that can make them resistant to carbapenem antibiotics) are called CRE.


国立感染症研究所の翻訳
https://www.niid.go.jp/niid/ja/drug-resistance-bacteria-m/3306-carbapenem-qa.html


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図はCarbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Infection, Japan
東京、神奈川、大阪、愛知、福岡で多い。

https://www.niid.go.jp/niid/en/iasr-vol40-e/865-iasr/8625-468te.html

468tef02

血管内カテーテル関連感染症(catheter-related blood stream infection: CRBSI)について


シスメックス
https://primary-care.sysmex.co.jp/speed-search/disease/index.cgi?c=disease-2&pk=11
臨床医マニュアルを編集した

定義
1. 血管内カテーテルに伴う感染症で,中心静脈カテーテルがその大部分を占める.
2. 不必要なカテーテルは入れない.
3. カテーテルは不要になればすぐ抜去する.末梢静脈カテーテルや動脈カテーテルも同様.
4. CRBSI を疑えば即座に培養検体提出とエンピリックな治療を開始する.
5. 転移性感染が生じていないか厳重に監視し,感染を疑えば迅速に対応する.

診断
1. カテーテルが挿入されている患者の感染巣の明らかでない発熱は,CRBSI を疑う.カテーテル刺入部の発赤や腫脹は,その所見があればCRBSI が強く疑われるが,その所見がなくても除外はできない(感度が低い).
2. 細菌学的検索のため以下の検体を提出する
1) 抜去したカテーテルの先端培養*
2) 刺入部に感染徴候がある場合にはその膿のグラム染色と培養
3) 血液培養2〜3 セットのうち1 セットは該当のカテーテルから採取してもよいが,コンタミネーションやカテーテルへの菌の定着を判断するため必ず直接穿刺による血液培養も同時に提出すること.
*単なるカテーテルの抜去や,入れ替えの際(すなわちCRBSI を疑う状況でない場合)にルーチンでカテーテルの先端培養を提出するのは無用である.



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血管内カテーテル関連感染症の診断と治療に関する実践的臨床ガイドライン :米国感染症学会による2009年改訂版
http://dcc.ncgm.go.jp/information/pdf/IDSA_CRBS_Guidelines2009.pdf

1. カテーテル培養はカテーテル関連血流感染症(CRBSI)を疑ってカテーテルを抜去した際に行う。カテーテル培養はルーチンに行うべきではない
*いわゆる抜去時の記念培養はとらない。

2. カテーテル先端の定性培養は推奨されない
*後述の如く、定量または半定量による細菌コロニー数により、真の感染か汚染かを判定する。

3. 中心静脈カテーテル(CVCか)については、皮下留置部分よりカテーテル先端を培養した方がよい
*皮下留置部分は常に汚染との鑑別を要する。

4. 抗菌処理されたカテーテルの先端培養を行うときは特異的な阻害剤を培地に入れる。
5. カテーテル先端 5cm の半定量培養(ロールプレート法)で 15 コロニー形成単位 (cfu)よりも多い、あるいは定量液体培養(超音波処理)で 10*2cfu よりも多く菌発育がみられた場合、カテーテルへの菌定着を示している。


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カテーテル先端培養
グラム染色道場
http://gram-stain-id.cocolog-nifty.com/blog/2016/03/post-7f03.html

半定量法
ロールプレート法(Makiの方法)など
IDSAのガイドラインでも記載のある方法。カテーテル先端を寒天培地の上に転がし(4回転以上)、翌日以降発育したコロニー数をカウントして診断に用いる。しかしローリングする方法なので外壁に付着したものを中心に検出ができ、内腔の菌は発育しにくい。陽性率はさほど高くない(Makiの論文では10%しかない)。

定量法
超音波法など
手間がかかるが、超音波法は半定量法に比べて20%以上感度が上がるとの報告あり。
カテーテル先端に10mlの液体培地を注ぎ、55000Hzで1分間超音波を掛ける。その後15秒間ボルテックスを行い、そのうちの0.1mlを9.9mlの生食(100倍)に混和し、100μLを血液寒天培地に接種する。

・10の2乗以上でカテーテル感染を疑う
・10の4乗以上で発育多数とする。
・ルーメンが異なる場合はコロニー数の差が3.6倍以上あればそのルーメンが感染源になる。
定量法は感度は良いが、カットオフ値以下である場合は感染症が見過ごされる可能性がある。


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6. カテーテル感染が疑われる状況でカテーテル刺入部に滲出物があるとき、滲出物の培養及びグラム染色を行う。

短期留置カテーテル
7. 短期留置型カテーテルのカテーテル先端培養は、ルーチンの臨床微生物検査にはロールプレート法が推奨される。
8. 肺動脈カテーテル感染を疑った場合、イントロデューサーの先端を培養に提出する。

長期留置カテーテル
9. カテーテルの刺入部とカテーテルハブの半定量培養で、同じ微生物を認めても、15cfu 未満であれば、カテーテルは血流感染源でないことを強く示唆する.
10. CRBSI の疑いのため静脈アクセス皮下ポートを抜去した場合、カテーテル先端の培養に加えて、ポートのリザーバー内容物を定性培養に提出する。

血液培養
11. 抗菌薬開始前に血液培養検体を採取する。
12. 可能であれば、フレボトミーチーム(採血チーム)が血液培養を採取する。
13. 皮膚から採血する場合の皮膚消毒は、ポピドンヨードよりも、アルコールまたはヨードチンキ(アルコール入りヨード)、クロルヘキシジンアルコール(0.5% より濃いもの)を用いて、コンタミネーションを防ぐために、十分な皮膚への接触時間及び乾燥時間を取るべきである.


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参考
Y's square
http://www.yoshida-pharm.com/2012/text03_01/


クロルヘキシジンアルコール、吉田製薬
https://yoshida-pharm.jp/files/pamphlet/66.pdf


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14. カテーテルから採血する場合には、カテーテルハブをアルコールまたはヨードチンキまたはクロルヘキシジンアルコール(0.5% より濃いもの)で消毒し、コンタミネーションを防ぐために十分乾燥させる。
15. CRBSI を疑った際、抗菌薬投与前にカテーテルと末梢静脈から1セットずつ計 2 セットの検体を採取し、ボトルにはどこから採取したかわかるように印をつけておく。
16. 血液検体が末梢静脈から採取できない場合には、異なるカテーテル・ルーメンから 2 セット以上の検体を採取することが奨められる。このような状況で全ての カテーテル・ルーメンから血液培養の検体を採取するべきかどうかは明らかでない。
17. CRBSI の確定診断には、少なくとも 1 セットの皮膚から採血した血液培養とカテーテル先端培養から同じ微生物が検出されることが必要である。もしくは 2つの血液培養検体(1 つはカテーテルハブ、
もう 1 つは末梢静脈から採血)で、CRBSI の基準(定量の血液培養結果、もしくは血液培養陽性化までの時間差 [DTP:differential time to positivity)を満たすことで確定診断することもできる。もしくは、2つのカテーテル・ルーメンから血液培養を定量培養して、一方のコロニー数が他方の 3 倍以上であれば、おそらく CRBSI を示唆する。この場合、DTP の基準は、使えるかどうかわかっていない。
18. 定量の血液培養については、カテーテルより採取した血液から検出される微生物のコロニー数が、末梢から採取されたもののコロニー数の 3 倍以上であれば、カテーテル関連血流感染症の確定になる。
19. DTP については、カテーテルから採取した血液検体の方が、末梢から採取された血液検体よりも少なくとも 2時間以上早く陽性になることをもってCRBSIの確定になる。
20. 定量血液培養または DTP については抗菌薬投与前の採取、かつボトルあたりの血液量を同じ量にする必要がある。
21. CRBSI に対する抗菌薬治療終了後にルーチンに血液培養を採取するべきかどうかについてのエビデンスは不十分である。


写真引用
The promise of novel technology for the prevention of intravascular device-related bloodstream infection. I. Pathogenesis and short-term devices. Christopher J Crnich, Dennis G Maki. Clin Infect Dis. 2002 May 1;34(9):1232-42. doi: 10.1086/339863. Epub 2002 Apr 2.
https://academic.oup.com/cid/article/34/9/1232/1993160

https://watermark.silverchair.com/34-9-1232.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAApowggKWBgkqhkiG9w0BBwagggKHMIICgwIBADCCAnwGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMOEaFf7r0vfX7BwJ8AgEQgIICTeU8aCYjBEwioHvR6_gWrPEP2lsjhZe3etsE1qgUeYDdxn5wRjCVrgRNm0djsQQ_bZaeGWYZNJsdcaJR_KWE7kkdpWvEzPPWae9SrC69UuL09X3rLEvO0jBx0sUaAeVfhUYKrj5sSQxED_XHcXlGqKfFdo5NtpnexHpSQOwOK6Y1gdLbpwm1zuHuftP3JFViHRpUYyk8-HkPT7tBtkOSv7PrUUfaRLm4Nqxm8aYjua1YxCZJ7nlfwasMKHaRrY9nMqiSFCrNruoiRdk-tXSs_67_AKwX6k86Wk1Opm75bj2V6-GsIPuTThG7D8yBKxGfYK9UzHyGyYfV8urXjmCEooGPYBsE9zxDA-Fd8Tqc5yeh0Zogn91JiL2lgSet75HGsVGipvSJThob4MgFv3pPPKvKeTjwjYuGACkSJF6ri6g1Wr8FWApfLGP662sSK8YREonWwNMi2qoOzLJJPTRIs1Uyz155mTRNX8PLtVnye-_kLTt0ICGFTwBhnQv8GggRsNvRpLJwuV3cenun-zBB2u95G1T09rzOTSJquMNPXIM_1vjgK6WOxGWpVOIJkvHESK4aF2BhkUM3tGBKc6IAHDbP7D_Pgqq1BYrg8GmsH163xj3Y8M06BpoqDXT1sJrS5t1q1dHRERLwLm_EmobiKwFY0wFUwxQLNYPhaMbXr56Vlr-WAmP5KQES8s4mkf7sDVCAjHzuaj_nM9qGAFwRZLso17xmp5AAupjwyF_Z0BQwU-yhrFNuxP1pK9U4NYFLuCoSwypHKFR-afExjOw




図1

Plesiomonas shigelloidesとは

国立感染症研究所
https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/512-p-shigelloides.html

一部編集して記載。
プレジオモナス(Plesiomonas)は、1947年にヒト糞便から初めて分離された。
本菌はfamily Vibrionaceae (ビブリオ科)のPlesiomonas 属に分類されるが、本属に含まれる菌種はPlesiomonas shigelloides (プレジオモナス・シゲロイデス)のみである。Plesiomonas shigelloidesはヒト下痢症と関連し、日本では1982年(昭和57年)に食中毒菌に指定された。
ほとんどは散発の下痢症例で、海外渡航者下痢症の主要な原因菌にもなったり、汚染食品または水による集団発生例もある。

疫学
Plesiomonas shigelloidesは淡水域の常在菌で、河川、湖沼およびそこに生息する魚介類等に分布している。本菌感染症の発生は、それら自然環境の本菌による汚染が影響し、菌の増殖が活発な夏期に多い。
本菌の分離率は、地域、年、季節、検査方法などによって異なるが、全体的に熱帯および亜熱帯地域の開発途上国で高い。
日本では散発的に下痢症から分離されるPlesiomonas shigelloidesのほとんどは渡航者由来であり、本菌は渡航者下痢症の主要な原因菌となっている。


病原体の特徴
Plesiomonas shigelloidesは、
  • グラム陰性の通性嫌気性桿菌
  • 菌体の一端に2ないし数本の鞭毛を持つ。
  • 明らかな莢膜はみられない
  • 大部分の菌株には生菌のO 凝集を阻止する易熱性の莢膜様物質がある
  • 現在、98種類の菌体抗原(O抗原)と49種類の鞭毛抗原(H抗原)が確認され、これらのO抗原の中には赤痢菌との共通抗原の存在が明らかにされている。

治療
  • 軽症例:自然軽快する。特異的治療を必要としない。
  • 重症例:新生児、基礎疾患のある者、他の菌種との混合感染者はときに抗菌薬の投与が必要になる。
  • キノロン、セファロ スポリンに感受性がある
  • アンピシリン、カナマイシン、ストレプトマイシンには耐性株がみられる。
  • 予防は、一般の細菌性食中毒と同様である。


Plesiomonas shigelloides と Edwardsiella tarda による細菌性腸炎の 1 例
小児感染免疫,2014
http://www.jspid.jp/journal/full/02601/026010049.pdf
P. shigelloides はグラム陰性,無芽胞性,通性嫌気性桿菌で,菌体に数本の鞭毛を有する.腸内細菌科に分類されており,腸内細菌科のなかで唯一,オキシダーゼ試験陽性である.
菌名の shigelloides は赤痢菌,特にShigella sonnei に抗原性が類似することに由来している.熱帯・亜熱帯の河川,湖沼の水域に広く分布し淡水魚介類に常在する.
通常,下痢は水様性や粘液性で嘔吐を伴うことが多く,ときに 2 週間以上の長期に及ぶこともある.発熱は必ずしも伴わない.無治療でも数日で自然治癒することが多いが,高齢者,小児,基礎疾患がある患者では抗菌薬投与が考慮される.P. shigelloides はβ−ラクタマーゼを有しampicillin や piperacillin などのペニシリン系抗菌薬には耐性があり,アミノグリコシド系抗菌薬やtetracycline にも耐性を示すものが多い.このため治療にはセファロスポリン系やニューキノンロン系抗菌薬が使用される.腸管外感染症には敗血症,髄膜脳炎,蜂巣炎や膿瘍などの皮膚,軟部組織感染症が新生児や基礎疾患をもつ immunocompromised host で報告されている.



Plesiomonas shigelloides Revisited
Clinical Microbiology reviews, 2016
https://cmr.asm.org/content/29/2/349
https://cmr.asm.org/content/cmr/29/2/349.full.pdf



写真 培地から採取し、グラム染色した陰性桿菌菌体。
http://microbe-canvas.com/Bacteria.php?p=772

Plesiomonas shigelloides

パルスフィールドゲル電気泳動とは
Wikipedia
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%91%E3%83%AB%E3%82%B9%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%BC%E3%83%AB%E3%83%89%E3%82%B2%E3%83%AB%E9%9B%BB%E6%B0%97%E6%B3%B3%E5%8B%95

パルスフィールドゲル電気泳動 pulsed-field gel electrophoresis (PFGE)とは、分子量の特に大きいDNA断片を分離するためのゲル電気泳動の1方法である。1982年に発明された。

10キロ塩基対(キロは1000を示す)程度以下の断片は, アガロースゲル電気泳動などで分子量による分離をすることができるが、数十キロ塩基対を超える場合には分子ふるい効果が働かずうまく分離しない。PFGEであれば数万キロ塩基対までの巨大なDNA分子を分離することができる。


医学細菌の分類・命名の情報 分類・同定に有用な方法とその適応範囲 河村 好
http://journal.kansensho.or.jp/Disp?pdf=0750121003.pdf

細菌を分類・同定する手法としては様々な方法がある.それぞれの方法には一長一短があり,また適応できる範囲が限られている場合が多い.
細菌を分類・同定するための方法としては大きく分けて、
1.形態観察
2.表現形質(生理・生化学性状)
3.化学分類指標(細胞壁組成,キノン分子種など)
4.蛋白分析(全菌体蛋白組成など)
5.DNA 分析(G+Cmol%,DNA 相同試験,塩基配列比較など)

従来の方法では形態観察から始まっていた.
  • コロニー性状
  • 菌体の形状や大きさ
  • 菌体の連なり具合
  • 鞭毛や芽胞の有無
  • グラム染色性
  • 特殊染色法での染色具合
  • 生化学性状(カタラーゼ,オキシダーゼ反応など)
などである。
これらの情報から所属する属を推定した.しかし,この方法ではひとつでも誤ったデータを誤ると、全く異なった菌群を想定して試験を進めてしまう.
一方、16S rRNA 塩基配列はデータが蓄積され,系統解析が容易にできるようになった。
16S rRNA 塩基配列データの適応範囲は科以上のレベルから属種の推定ができる。推定した属であることを確認するためにゲノムの G+Cmol%を測定し,また必要に応じて細胞壁組成やキノン分子種,脂肪酸分析などの属レベルの鑑別に有用な方法を行えば良いことになる

DNA プローブや RFLP(restriction fragment length polymorphism)は時に分類学的検討用のデータとして使われることもあるが,同定の目的に使われることが多い.また血清型,ファージ型,AP-PCR(arbitrarily primed PCR),パルスフィールド電気泳動,Ribotyping はいずれも株の識別によく使われ,院内感染発生時の疫学的な解析などに使われる方法である.



パルスフィールドゲル電気泳動
原理


腸管出血性大腸菌O157 集団発生事例の分子疫学調査 
http://www.eiken.pref.kanagawa.jp/005_databox/0504_jouhou/0601_eiken_news/files/eiken_news_117.pdf


新型コロナウィルスの胸部CT所見について

日本放射線学会 
  
コロナウィルス感染者21名を対象として発症からの期間を4つに分け、4日ごとにCTを撮影し、画像所見の変化について検討。 

1 早期(発症後0〜4日)では、 GGO(ground-glass opacity:すりガラス影)が主な所見で、肺下葉の胸膜下にみられる傾向にある。また、4例では、この時期に異常所見は見られず、5日目以降に出現した。 
 
2 進行期(発症後5〜8日)では、感染は一気に両側肺野、多葉性に拡がり、GGO、crazy-paving pattern(すりガラス影内部に網状影を伴う所見)、consolidation(浸潤影)を呈する。 

3 ピーク期(発症後9〜13日)では、ゆっくりと病態はピークへ向かい、dense consolidationが主体を占める。 

4 吸収期(発症後14日以降)では、consolidationは次第に吸収されてGGOに変化するが、crazy-paving patternはみられなかった。 

(文献:Feng Pan et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 

Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. Feb 13. 2020. 

https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370) 
 
*コメント
これらはその他のウイルス性肺炎などと区別がつかない。確定診断はウイルスPCR検査などに依存する。 


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Radiopaedia 

 
Radiology report 

Plain radiograph 

The British Society of Thoracic Imaging (BSTI) have published a reporting proforma for the plain chest radiographic appearances of potential COVID-19 cases 168.  

classic/probable COVID-19 

lower lobe and peripheral predominant multiple opacities that are bilateral (>> unilateral) 

indeterminate for COVID-19 

does not fit classic or non-COVID-19 descriptors 

non-COVID-19 

pneumothorax / lobar pneumonia / pleural effusion(s) / pulmonary edema / other 

normal 

COVID-19 not excluded 

 

CT 

The Radiological Society of North America (RSNA) has released a consensus statement endorsed by the Society of Thoracic Radiology and the American College of Radiology (ACR) that classifies the CT appearance of COVID-19 into four categories for standardized reporting language 99: 

typical appearance 

peripheral, bilateral, GGO +/- consolidation or visible intralobular lines (“crazy paving” pattern) 

multifocal GGO of rounded morphology +/- consolidation or visible intralobular lines (“crazy paving” pattern) 

reverse halo sign or other findings of organizing pneumonia 

indeterminate appearance 

absence of typical CT findings and the presence of 

multifocal, diffuse, perihilar, or unilateral GGO +/- consolidation lacking a specific distribution and are non-rounded or non-peripheral 

few very small GGO with a non-rounded and non-peripheral distribution 

atypical appearance 

absence of typical or indeterminate features and the presence of 

isolated lobar or segmental consolidation without GGO 

discrete small nodules (e.g. centrilobular, tree-in-bud)  

lung cavitation 

smoother interlobular septal thickening with pleural effusion 

negative for pneumonia: no CT features to suggest pneumonia, in particular, absent GGO and consolidation 

A study evaluating the RSNA chest CT classification system for COVID-19 against RT-PCR results found moderate interobserver agreement. Using a cohort of 96 patients, it reported that 76.9-96.6% of "typical" scans, 51.2-64.1% of "indeterminate" scans, 2.8-5.3% "atypical" scans and 20-25% of "negative" scans returned a RT-PCR confirming COVID-19 99,147. 



典型的な胸部CT所見
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CT Findings: A Systematic Review and Meta-analysis
Journal of the American College of Radiology
Volume 17 Issue 6 Pages 701-709 (June 2020)

https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S1546144020302623?token=DB05841AE8EA35D0654151E0CF88C255ECEF79CA67494BDC1A6CD8551A08D3C26D9A119F8BCF896C5F60CD264364A9C4


CT 図1

Cryptococcus gattii によるクリプトコックス症
国立感染症研究所
https://www.niid.go.jp/niid/ja/typhi-m/iasr-reference/2126-related-articles/related-articles-395/3091-dj3953.html

概念
クリプトコックス症は深在性真菌症の一つであり、肺、中枢神経系、皮膚の病型があり、最多病型は肺である。
クリプトコックス症は日和見感染症の性格が強く、多くはHIV 感染者をはじめ、ステロイド投与、リンパ腫、膠原病など免疫不全を伴う基礎疾患をもつものに発病するが、全く基礎疾患をもたないものにも認められることがある。また、無症候性感染も多く、健康診断等で偶然発見される肺クリプトコックス症例も散見される。

クリプトコックス症の原因真菌であるCryptococcus属はC. neoformans とC. gattii に大別される。Cryptococcus 属は、莢膜の主要構成成分であるglucuronoxylomannanの抗原性の違いからA、B、C、D、ADの5つの血清型に分類される。
血清型A、D、ADはC. neoformans
血清型B、CはC. gattii
に相当する。
C. neoformans は世界的に広く生息しており、わが国のクリプトコックス症のほとんどの症例はC. neoformans (血清型A)が原因真菌である。
一方、C. gattii は熱帯から亜熱帯地域を中心に生息し、この菌による感染症例発生はこれまで比較的限局性であった。

カナダ・米国におけるクリプトコックス症の多発事例
1999年から現在まで、カナダ・バンクーバーから米国北部太平洋岸を中心としたC. gattii によるクリプトコックス症の多発が確認、報告されている1) 。ブリティッシュコロンビア州のCentre for Disease Control(BCCDC)の報告によると1) 、この地域で2002年以降2011年まで毎年20〜30例程度の症例が報告され、とくにバンクーバー島中央部での罹患率は3.8(人口10万対、2011年)と高い罹患率を示している。この地方におけるクリプトコックス症例218例の解析では、中枢神経症状を伴うものでは予後不良で、全体の致死率は8.7%、有症状例約95%、免疫不全例38%であった2) 。一方、米国太平洋岸のワシントン州、オレゴン州、カリフォルニア州でも2006年頃からクリプトコックス症の多発が確認され、米国CDCによれば転帰が確認できた45症例中9例(20%)がクリプトコックス症で死亡したことが報告されている3) 。この多発事例の原因真菌はC. gattii であるが、従来確認されている遺伝子型と異なる株(subtype; VGIIa、VGIIb、VGIIc)によること、VGIIc型は現在まで米国内でしか分離されていないことが報じられている。また、マウスでの実験結果や臨床データからVGIIa型、VGIIc型は病原性が強い株であることが確認されている。

このカナダ・米国でのクリプトコックス症多発事例においては、
1)C. gattii が原因真菌であったこと、
2)従来の遺伝子型とは違う3種類の遺伝子型の菌が流行していること、
3)極めて病原性が強い菌が分離されていること、
4)人獣共通感染症の性格をもつこと、
5)経年的にこの菌によるクリプトコックス症の発生地域が現在まで拡大していること、
などが特徴としてあげられ、従来のC. gattii によるクリプトコックス症とは様相を異にしている。なぜこの地域においてC. gattii 感染症が流行しているのか、なぜ新たな遺伝子型のC. gattii 株が出現したのかについてはいまだ不明な点が多いが、同じ交配型菌どうしの交配が起こったことや、地球温暖化がその原因と推測されている。

わが国のクリプトコックス症の状況
日本国内においてもクリプトコックス症はHIV感染者、非HIV感染者を問わず以前から発生しているが、ほぼ全例がC. neoformans が原因真菌であり、C. gattii による症例も稀ではあるが確認されてはいたが、症例の海外渡航歴から海外での感染と考えられてきた。
しかし、2007年にカナダ・米国への渡航歴がないにもかかわらずVGIIa 型のC. gattii が分離されたクリプトコックス症が初めて確認された。本菌によるクリプトコックス症の発生拡大が危惧されている。
また、この症例以外にも日本国内感染と考えられる従来の遺伝子型のC. gattii によるクリプトコックス症の報告もある.

日本の症例
Tsunemi, 2001
Immunohistochemical diagnosis of Cryptococcus neoformans var. gattii infection in chronic meningoencephalitis: the first case in Japan
https://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine1992/40/12/40_12_1241/_pdf/-char/en


Katsu, 2004
https://watermark.silverchair.com/4-4-5-377.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAArYwggKyBgkqhkiG9w0BBwagggKjMIICnwIBADCCApgGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMi8cZzCFqVbPvGOzPAgEQgIICaXPrswPxZVcElIcB_PBDgfLb-N3h0M5Luv3vFwKlL6xClRKpeWlPsh5DKjz_0FYP6d6-jqTYhP_P0XgXKNjISMiTBFbexTDY4MVJIm8IupUhIHbV7nLYcWsvZ7oHLYIDziNoPOoBjEHVvYr2fco8XIHDOCy_TpC59-64yxG_gkAU542CMiuo3NddBX4iStd17AAhpe11fKOLwwLcl0ppMQIXVvXrznlBNRhCu5CA4-HbOmEJ2DwVITEDfWDjXm5tEQDrrc79DgI9wocZIUctEkmiVj74_gJPSxB1TVzMwTH5yag3bMKyAgvAhK7f-gjXKsgwmuwDmWPXv9e9-yNTI8CSkrIYS15EYBOZHh_RV6fYTrFOW5-LMRGXy3ibzf8Aau-7ONPTkvjUTDswgbdJkEcz9BvlC-jUxJAB4ubuK1tSe5sSMlf52NSAKOC5Rh5zT3raHKZAfBD5160Fvq1_hMymWe8lWmIvlXBWIZB7yvqApMuoL-fXJ9UCcMO9LlGw3xijE5wAVNDbDhmmRwjFIcpPwEgWYCX_CT8k3vAgnVEuppUyjVoZaVcm8izMlUitWWtxHqRLRDTQhNrdR_Fl46D7JLyFJuw2KHl_h6PgVPqe1Fd6LmjNkXnhX_UD6-mzO0cWoTkb6xS7nXfIBdO0Yd6v3MdTtdsJVdO57RGcw1SI3I4DHzF7HlZcWodeuRlzvSUbH4BYkVjwQ_DFHlHOQKAeprTQti9gwwjvSfXKVyR2izDE3Upu1lDAzaTO8751KN8dMQfN1PELTcjj3UaKebVotvSFgj2mKPEV8baHFOnVzONsaawI0meM


岡本ら, 2010年
国立感染症研究所
https://www.niid.go.jp/niid/ja/iasr-sp/2318-related-articles/related-articles-428/5995-dj4283.html
英語論文
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321916/ 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321916/pdf/10-0106_finalD.pdf


堀内ら2011
https://www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/052030166.pdf


Kawamura, 2014
https://www.jstage.jst.go.jp/article/mmj/55/3/55_E51/_pdf/-char/ja



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ユーカリの木とCryptococcus gattii
Plants promote mating and dispersal of the human pathogenic fungus Cryptococcus
https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0171695&type=printable



Projecting Global Occurrence of Cryptococcus gattii
http://www.antimicrobe.org/h04c.files/history/EID%20Projecting%20Global%20Occurrence%20of%20Cryptococcus%20gattii.pdf


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グルクロノキシロマンナンの構造
Cryptococcusの菌学
https://www.jstage.jst.go.jp/article/mmj/52/3/52_3_199/_pdf

Cryptococcus gattii のグルクロノキシマンナン抗原はB, C型。


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本邦初のCryptococcus gattii によるクリプトコックス症
Cryptococcus gattii genotype VGIIa infection in man, Japan, 2007
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587194/
p
df https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321916/pdf/10-0106_finalD.pdf

We report a patient in Japan infected with Cryptococcus gattii genotype VGIIa who had no recent history of travel to disease-endemic areas. This strain was identical to the Vancouver Island outbreak strain R265. Our results suggest that this virulent strain has spread to regions outside North America.


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厚生労働省
播種性クリプトコックス症 届け出基準
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou11/01-05-140912-3.html




写真はグルクロノキシマンナン抗原、B, C型を参照。

Cryptococcus neoformans chemotyping by quantitative analysis of 1H nuclear magnetic resonance spectra of glucuronoxylomannans with a computer-simulated artificial neural network
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9521136/


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腸管出血性大腸菌
国立感染症研究所
https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/439-ehec-intro.html

腸管出血性大腸菌(Enterohemorrhagic Escherichia coli ; EHEC)感染症の原因菌は、ベロ毒素(Verotoxin=VT, またはShiga toxin =Stx と呼ばれている)を産生する大腸菌である。EHEC感染症においては、無症状から致死的なものまで様々な臨床症状が知られている。特に、腸管出血性大腸菌感染に引き続いて発症することがある溶血性尿毒症症候群(HUS)は、死亡あるいは腎機能や神経学的障害などの後遺症を残す可能性のある重篤な疾患である。HUSの発生予防につなげるためにも、HUSの実態把握と発生の危険因子を特定することが重要である。 

病原体
腸管出血性大腸菌感染症の原因菌は、ベロ毒素(Verotoxin=VT, またはShigatoxin =Stxと呼ばれている)を産生する大腸菌である(図2)。ベロ毒素は、培養細胞 の一種であるベロ細胞に対して致死的に作用することから、この名前が付けられている。ヒトを発症させる菌数はわずか50個程度と考えられており、二次感染が起きやすいのも少数の菌で感染が成立するためである。また、この菌は強い酸抵抗性を示し、胃酸の中でも生残する。

病原診断
確定診断は、糞便からの病原体分離とベロ毒素の検出によってなされる。それには、便培養による菌の分離、および生化学的同定、血清型別、ベロ毒素試験等を行うことが必要となる。患者の便はそのまま、あるいは100 倍に希釈して直接分離培地に塗抹し、37 ℃で18〜24 時間培養する。
腸管出血性大腸菌O157の分離には、ソルビトール・マッコンキー培地(CT‐SMACがよい)上で灰白色半透明のソルビトール非分解集落を10個程度釣菌後、確認同定する。O157以外の血清型の腸管出血性大腸菌の分離のために、ソルビトール分解集落(桃色、赤色)も同様に釣菌後、確認同定する。スライド凝集反応は、ソルビトール非分解集落からの菌苔についてはO157 抗血清を、ソルビトール分解集落からの菌苔については、O26 、O111 、O128 など腸管出血性大腸菌の血清型として報告のある抗血清を用いて行うのがよい。
患者に血便、HUSの症状がみられるのに、分離株が市販の病原性大腸菌免疫血清に凝集しない場合には、典型的な血清型以外の腸管出血性大腸菌の可能性があるので、分離大腸菌株すべてについて毒素産生試験を行うことが望ましい。腸管出血性大腸菌の毒素産生性試験に関しては、免疫学的検査(酵素抗体法等)及びPCR法を用いた遺伝子検査がある。


予防対策
汚染食品からの感染が主体であることに留意して、食品を十分加熱したり、 調理後の食品はなるべく食べきる等の注意が大切である。とくに若齢者、高齢者及び抵抗力が弱いハイリスク・グループに対しては、重症事例の発生を防止する 観点から、生肉又は加熱不十分な食肉を食べさせないよう、医療関係者や公衆衛生関係者から販売者、消費者等への注意喚起が必要である。
ヒトからヒトへの二次感染に対しては、糞口感染であることから、手洗いの徹底等により予防することが可能である。


菌の陰性化の確認
https://www.mhlw.go.jp/www1/houdou/0908/h0821-1.html#1-8
患者については、HUS等の合併症が残っていても、24時間以上の間隔をおいた連続2回(抗菌剤を投与した場合は、服薬中と服薬中止後48時間以上経過した時点の連続2回)の検便によって、いずれも菌が検出されなければ、菌陰性が確認されたものとする
就業制限は、菌陰性となった時点で、当然、適応対象から除外される。
無症状の保菌者については、直近の1回の検便で病原体が検出されなかった場合は、菌陰性化とみなしてよい。



腸管出血性大腸菌の現状
https://idsc.niid.go.jp/iasr/32/375/tpc375-j.html

感染症情報センター
https://idsc.niid.go.jp/disease/ehec/index.html

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Vero毒素の検査法
https://www.jstage.jst.go.jp/article/massspec/51/1/51_1_114/_pdf


腸管出血性大腸菌の産生するベロ毒素は 2 種類に分類することができる
一つは 赤痢菌の産生する志賀毒素と免疫学的・物理化学的および生物学的性状が同じであ
る VT1、もう一つはVT1 と生物学的性状は類似しているが、アミノ酸配列の相同性が約 55%で免疫学的および物理化学的性状が全く異なる VT2 である。
また VT2には VT2vp や VT2vh などいくつかの変異種が報告されている
ベロ毒素はコレラ毒素と同じく A-B 型毒素に分類され、毒素活性を担っている A サブユニット 1 分子と、受容体への結合に関与している B サブユニット 5 分子から構成されている
VT の構造遺伝子の塩基配列が解析され、VT1 の A サブユニットは 293 残基のアミノ酸、VT1 の Bサブユニットは 69 残基のアミノ酸からなることが明らかにされている
同様にVT2 の A および B サブユニットはそれぞれ 297 残基および 70 残基、VT2vp では 297 残基および 68 残基 VT2vh では 297 残基および 70 残基であることが明らかにされている
またVT2vp およびVT2vh にはアミノ酸残基数が同じであるがアミノ酸配列が部分的に異なった VT2vp1 と VT2vp2、VT2vha とVT2vhb がそれぞれ報告されている
なおVT1 の A および B サブユニットのアミノ酸配列は、志賀毒素のアミノ酸配列と全く同一であることを明らかになったことから、 最近ではベロ毒素に代わり志賀毒素 (Shiga toxin, Stx) という名称も使われるようになっている

ベロ毒素という名称は、アフリカミドリザルの腎臓のベロ細胞に致死的に作用することから名づけられた。またベロ毒素の毒性は非常に強力で、マウスに対する半数致死量が VT1 は 30 ng, VT2 は 1 ng と、同じ細菌毒であるボツリヌス毒素の毒性にも匹敵する
ベロ毒素の毒性発現機序は、腸管、腎臓および脳の内皮細胞真核細胞の 60 S リボソームを失活させることによるタンパク質の合成阻害である。
またベロ毒素は主として細胞上のグロボトリオスセラミド Gala14Galb14Glucose-ceramide (Gb3) と呼ばれる糖脂質に結合し取り込まれることが判明している。
ベロ毒素による出血性大腸炎は、腸管上皮細胞に存在する Gb3 にベロ毒素が付着し、腸管上皮細胞が破壊されることによって起こる。主として小児および老人では、ベロ毒素により腎上皮細胞が破壊されて腎不全や溶血が起きることから、溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic syndrome: HUS) という重篤な合併症が報告されている。

ベロ毒素の検査法
ベロ毒素を検出する方法は、
ラテックス凝集反応法のほか、培養細胞を用いたバイオアッセイ、酵素免疫吸着測定 (ELISA) 法、イムノクロマト法などのイムノアッセイ法がある。
遺伝子検出法として は polymerase chain reaction(PCR) 法) がある。


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農林水産省

https://www.maff.go.jp/j/syouan/seisaku/risk_analysis/priority/attach/pdf/hazard-info-3.pdf


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腸管出血性大腸菌とベロ毒素

山崎伸二
http://nichiju.lin.gr.jp/mag/06706/d1.pdf

毒素の発現機序
小胞体からStx (志賀毒素)のA サブユニットが細胞質に送り込まれ,A サブユニットのRNA Nhグリコシダーゼ活性に基づき,60S リボソーム亜粒子由来の28S rRNA の5'末端から4,324 番目のアデノシンのNh グリコシド結合を切断して1 分子のアデニンを遊離させることで細胞の蛋白質合成を阻害し,細胞を致死させる。


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Vero細胞について
https://www.niid.go.jp/niid/ja/chlamydia-pneumonia-m/818-biochem/5752-vero.html

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CDC
Shiga toxin-producing E. coli (STEC)
https://www.cdc.gov/ecoli/general/index.html


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図はベロ毒素の構造
Shiga Toxin (Stx) Classification, Structure, and Function
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4270005/#:~:text=The%20Stxs%20(also%20known%20as,rRNA%20of%20the%2060S%20ribosome.

Ribbon diagram of the Stx1 crystal structure
The B pentamer is shown in orange and the A2 in blue.
The majority of the A1 is depicted in green except for the region that interacts with the ribosome, which is shown in purple. The active residue 167 is red and other active-site side chains are pale blue. The A2 chain is medium blue and the B subunits are orange. 


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