2009年11月18日
どの方向に進むべきかを考えるのには、最終的に行くべき方向を見失わないため、まず目的なり具体策なりを明確に
生活のリズムが少し変わり、そして本業も繁忙期に入ってきたので、パソコンでという時間がぐっと減っています。
私のテーマは、どうしたら、自閉症とその関係者（その偏りは自閉症だけのものでないと分かってきたので、その範囲はグッと広がっていますが）がどうしたら楽になるかにつながるか。
「どの方向に進むべきかを考えるのには、まず目的なり具体策なりを明確にしておく。大波を避けるために向きを変えても、最終的に行くべき方向を見失わないため。」
下記辺りから具体策につながっていくとおもっていますが。
『人が希少品であるエネルギーを戦略的に使う「生存と生殖とエネルギー」の構造にいきつき、それと漢方の証の構造とが合致したので、ここからやろうと』、『どうもヘムの分解からの一酸化炭素が平常時、ＣＢＳの活性化による硫化水素が有事に活性化される仕組み、ここのバランスを変えることで』
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メモ おもに、唐津一さんの「日本企業”発想の強さ”がわかる事典」より
データの分析も、その目的を実現するための手掛かりをつかむという方向でないと意味がない。データなり数字から、バラ色の夢を描くことができるものでなければ何もならない。
未来は、まったく新しいものとして、われわれの手でつくり出すもの。
どの方向に進むべきかを考えるのには、まず目的なり具体策なりを明確にしておく。大波を避けるために向きを変えても、最終的に行くべき方向を見失わないため。
でたらめに起きていることは、利用不可能で、規則性のあるものだけを拾い出し、これを組み合わせるのが知恵。
いくら巧みな理論が身につき、主張が立派であっても、実際の場でいい結果が出せなければまったくの失敗。
自由に発想すること。次に何のために知恵を出そうとしているか、目的、目標をはっきりさせる。
アイデアとは、ただ闇雲にいろいろな組み合わせを作ればよいというものではない。本当に役に立つかどうかという評価が、実は一番難しい。
本当に素晴らしいアイデアが出てくるためには、考える人が、「是が非でも、いまやらなけばならない」という危機感を持つことも必要。
データは単に集めればそれで終わりというものではなく、そこから何を読みとるかが重要。
大切なことは、成功なり発見なりの場数を踏むこと。喜びを一回でも感じることができれば、弾みがつき、人が見過す現象の中から、驚くべきことを発掘することができるようになる。
考えたことをどう実行に移すか、いい知恵が出たからといって、知恵を温めていただけでは現実は何も変わらない。
まず目標を決める。次に行動を開始する。さらに測定、そして目標とのズレを比べる。その結果、行動を修正する。
科学と技術とは、目的において大きな違いがある。科学の目的は、真理の探求。新規性と先見性が大切。これに対して、技術の目的は「モノをつくること」。生活に活かせるモノができてはじめて、その技術に意味が出てくる。
科学では新規性と先見性が最優先になる。ところが、技術では、その新規性と先見性は、必ずしも重要でない。原理は100年前のものであっても、一向にかまわない。
役に立たないことを調べても、やくに立つはずがない。調査で大切なことはまず何を調べるかということ。もうひとつは、せっかく役に立つデータを集めているのに、そのデータの読み方、結論の出し方を知らないため。しかし、理由が分かったといっても、よい手が見つかるとは限らない。
よいアイデアを出すために、データを集めるにしても、それが最終的に実行に移されるという目的のためとなると、やり方が違ってくる。
個人的な見方ですが冷えは漢方で熱病初期の太陽病に対応し葛根湯など麻黄の覚醒剤系が入っているもので、自閉症の息子はそれを突き抜けた発熱型の陽明病でサイコ剤でなどで。漢方の虚実寒熱の証と体の構造変化・対応が結びついてい、発達障害やアレルギーなどもこの辺りの偏りから
漢方の熱病にも一つ少陽病、冷えのぼせで太陽病からこちらに行くことも。結局、侵害刺激に対して3つの対応レベル・種類を持ってい、それによって皮膚や腸壁、脳関のタイトジャンクションやメチル化や脱メチル化による遺伝子発現なども変える。ここら辺りの偏りを治すことから
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2009年11月08日
ヘムの分解のCOで抑制されるCBS、CBSが過活性し硫化水素が増えすぎることで起立性調節障害などが起こるのでは？
別のサポートの役割が増えて、なかなかブログの更新が進みませんが。
この間にも考えているのが、HO-1のヘムの分解が酸化ストレスの解毒と一酸化炭素の発生によりCBSの活性化を抑えるということ。
CBSの活性は硫化水素発生などの硫黄系の代謝に影響し、メチル化の抑制やD-セリンの濃度を高める、ここのバランスが変わることは大きそうで。
硫化水素の過剰はヘモグロビンなどヘムを害し、それから考えると起立性調節障害のなども硫化水素によるもので、CBSの活性が高い思春期以降、また朝にその害が起こりやすい。逆に思春期になれば治ってくることが多いものは、CBSの活性が低いことによって起こっているのかも。
ヘムと関係深い気体である酸素、一酸化窒素、一酸化炭素、硫化水素など、それによるDNAやヒストンのメチル化、脱メチル化、それと関係するRNA編集酵素と繰り返し配列など、これらの関係が整理できれば。
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メモ
硫化水素は普通の生物のヘモグロビンと結合すると酸素運搬能力を失わせてしまい、酸素の活性を阻害する猛毒物質−生体内での H2S 生産酵素としては、現在のところ CBS と CSE がその候補として知られているが、ともに、in vitro でH2S を生産することが示されているのみ
CBSの活性化で発生する？硫化水素が起立性調節障害の原因では？比べて悪いけれど−犬のタマネギ中毒も、「血尿、嘔吐、下痢、心臓の鼓動が早くなる、目の結膜が白くなる、貧血、黄疸などの症状が出る。タマネギや長ネギ、ニンニク、ニラなどが犬の血液中の赤血球を壊してしまうことによって」
新規ガス性神経伝達物質としての硫化水素−硫化水素はNMDA受容体を活性化し、記憶のモデルとして知られているLTPの誘導を促進する、硫化水素がグリア細胞にカルシウムウェーブを誘起する。硫化水素が神経細胞内のグルタチオン濃度を上昇させてグルタミン酸毒性から神経細胞を保護する
シナプス前K+チャネル機能のの消失（KV1．1，KCNA 1）は伝達物質の放出増加と. 筋収縮の亢進を起こす。神経伝達物質放出または結. 合の阻害によって，それぞれ起こす。 KV1．1 KCNA1. 損失. 運動失調（episodic）type1. 筋波動症，神経筋緊張症
グルタミン酸受容体のサブユニットGluR-BのmRNAは、ADAR2の基質であり、エキソン11番中のアデノシンがイノシンへとエディティングされ、アミノ酸配列がグルタミンからアルギニンへと変化する。GluR-B以外にも、セロトニン5-HT2c、カリウムチャンネル（Kv1.1）などで
nNOSはNMDA受容体流入性のCaイオンにより活性化。NMDA受容体はPSD-95のPDZ1に結合し，さらにPSD-95のPDZ2にnNOS PDZが結合することにより，NMDA受容体−PSD-95−nNOSが複合体を形成する。
発生期には，特にヘパラン硫酸プロテオグリカンの関与が大きく，Wnt，FGF，ヘッジホッグなどの拡散や受容体活性化が，ヘパラン硫酸によって制御されていることが明らかになった。−NOは細胞外マトリックスヘパラン硫酸プロテオグリカンを分解することによりこれら機能分子の遊離を制御している
MCAF1と相互作用できないMBD1変異体は、メチル化DNA領域に H3K9メチル化のあるヘテロクロマチン形成を阻害した。 MCAF1-SETDB1複合体が、DNAメチル化と H3K9のメチル化を連結する エピジェネティックに重要な役割を果たすことを示唆した。
DNAメチル化は、 ヒストン H3の9番目のリジン(H3K9)のメチル化と密接な関わりを。メチル化 DNA結合タンパク質MBD1の転写抑制ドメインに相互作用するMCAF1およびMCAF2を同定し、MCAF1-SETDB1が転写抑制とヘテロクロマチン形成に必要であることを見出した。
核内レセプターガター転写因子PPARγは脂肪細胞分化や、メタボリックシンドローム改善作用も有する、二面性のタンパク質。Wnt5aがCaMKII、TAK1/TAB2、NLKを順に活性化し、ヒストンH3のメチル化酵素SETDB1やのヒストン修飾を制御する事でPPARγの機能を抑える
Eカドヘリンと関係しないか？ http://ow.ly/zpoS 記憶再起後、少なくとも数時間以内は、脳内GSK-3βが高い活性を持つことが見いだされました。このような高いGSK-3β活性は新規の記憶形成直後では見いだされず、GSK-3βの活性化は記憶再起後に特徴的な反応
上皮―間葉転換は、器官の形成や傷の治癒など、さまざまな生命現象に普遍的な現象だ。−−−ALSの方のなめし皮のような肌や息子の肌、お子さん達がインフルエンザに罹って肌が良くなったといわれる方、この辺りと何か関係してこないか？
振動するSTAT3?SOCS3の亜鉛とメチル化によるsnailの関係が大事でないかと、ここら辺と肌の状態と何かないですか？RT @clydemender: @kuni3344 SNAIファミリーによる制御しか知らなかったけど、亜鉛濃度ってそんなにダイナミックに変化するものなのか。
STAT3がどの遺伝子に働いているのかを調べたら、LIV（リブ）1に。LIV1は細胞の中に亜鉛を入れる亜鉛輸送体であることが分かった。さらに、亜鉛のシグナルがSnail（スネイル）という転写因子を制御することで、細胞は隣の細胞から離れて可動性を獲得し、移動できるようになる
原腸陥入のときには、Eカドヘリンの発現が抑えられて細胞間の接着が弱くなり、ばらばらな間葉（かんよう）系細胞となって移動していく。細胞がしかるべきところに到着すると、再びEカドヘリンが発現して細胞同士が密着し、上皮系細胞に戻る。これを「上皮―間葉転換」という。
E-カドヘリン遺伝子は少なくとも2つの機序で抑制される。転写因子Snailのメチル化と発現低下−STAT3により発現調節を受けるLIV1は、Snail活性化を通じて最終的にEMTを誘導する−亜鉛イオン要求性タンパク質であるSnail−転移に重要な上皮間葉転換にかかわる Snail
酸化ストレスを解毒するヘムの分解から出るCOが少ないとDーセリンと関係するCBSが活性化しメチル化の抑制に。ADAR2も酸化ストレスと関係するので、ここの問題かと
また、関係する様なことを閃かれた時などよろしく、そこから何か起こらないかなと RT @clydemender: @kuni3344 俺にとっては社会人とかIT系の研究話が勉強になります。
RNA編集などでPSD-95に変調が出ると、NMDA受容体はグリシンでは効率がかなり低く、D-セリンでは高すぎる状態になる、ここに影響するHO-1のヘムの分解によるCOのCBSの抑制、STAT3やAP-1の状態により陽性陰性、躁うつなどが起こってこないか？
CBSが活性化してD-セリンがNR2Bの代替？をすると、左脳が右脳化する？「脳の左半球と右半球の違いを分子レベルで解明」神経回路の機能に見られる非対称性とNR2B分子のシナプス分布という神経回路の構造における非対称性とが完全に一致することが
nNOSはNMDA受容体流入性のCaイオンにより活性化。NMDA受容体はPSD-95のPDZ1に結合し，さらにPSD-95のPDZ2にnNOS PDZが結合することにより，NMDA受容体−PSD-95−nNOSが複合体を形成する。
関節リウマチの疾患遺伝子から見た病態に関する研究 −c-fos 遺伝子の過剰増殖が DNA に結合する AP-1サイトに作用して TNFa などの炎症性サイトカインを上昇させて RA を増悪させる病態を踏まえて、c-Fos の結合サイト AP-1を阻害する低分子治療薬を作成
ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）が転写因子AP-1を特異的に抑制することでアレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制する。−AP-1がDNAの特定部分に結合することにより、炎症性タンパク質が合成され、関節・骨の破壊をきたすと考えられて
HO- 1 遺伝子，すなわちhmox1 遺伝子の活性化に拘わる転写因子には多数あることが知られており，少なくともHSF1，NF-κB，Nrf2 およびAP- 1 によるhmox1 遺伝子の誘導が知られている．
HO-1の分解からのCOはCBSを抑制しメチル化を活性させる。CBSはD-セリンの濃度を上げ、NMDA受容体はD-セリンにより効率を上げるフック付きに、グリシンだと似た状態には、たぶんNMDAのNR2BのサブタイプとPSD95が必要。PSD９５がRNA編集などで効率が変わると？
ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)はストレス反応性で、基質のヘムのみならず重金属、エンドトキシン、heat shock、炎症性サイトカイン、ホルモン等によっても誘導−生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素で内因性のCOの大部分はHO反応によって−そのCOがメチル化の活性に働く。
このHO-1によるヘムの分解がメチル化脱メチル化、遺伝子レベルのスイッチになっていて、アレルギーも自閉症も調節されるところの関係が。ヒスチジンからヒスタミンを作る酵素もまた分解酵素もメチル化脱メチル化の影響をうけそう、レット症候群の原因のMECP2はメチル化部分に付くタンパク質
ＤＮＡ発現のスイッチ、脱メチル化機構を解明− 骨代謝制御の仕組みを発見：新たな骨粗鬆症薬開発に道開く―http://ow.ly/yZre ヘムオシゲナーゼ１によるヘムの分解からのCOがメチル化に、合わせてメチル化脱 メチル化で遺伝子の発現に、男女比が違う疾患などはここの違いが
ＤＮＡ発現のスイッチ、脱メチル化機構を解明― 骨代謝制御ーＭＢＤ４は、ＰＴＨ刺激存在下でリン酸化酵素ＰＫＣによるリン酸化を受けて、プロモーター領域のメチル化シトシンを切り出して非メチル化シトシンと置き換えＤＮＡの脱メチル化を誘導し、ＣＹＰ２７Ｂ１遺伝子発現の抑制を解除することを
しかも、発現抑制ではなく、脱メチル化による遺伝子発現の誘導という分子機構です。
DNAメチル化による遺伝子発現の制御は、ゲノムインプリンティング、X染色体不活性化、癌細胞での癌抑制遺伝子の不活性化などで重要ですが、サイトカイン遺伝子の発現のように、短期間に発現が変化するような遺伝子の発現制御機構としても、重要であることが明らかになってきました。
高等生物では、DNAメチル化が重要な遺伝子発現の制御機構のひとつになっています。CGという塩基配列のシトシンがメチル化され、メチル化されたDNAは、遺伝子発現を抑制します。
ナイーブT細胞をマウスより分離し、抗原受容体を介する活性化刺激と、特定のサイトカインを加えると、サイトカインの種類に応じて特定のサブセットに分化します。IL―12でTh1、IL―4でTh2、IL―6とTGFβでTh17、TGFβ単独でTreg、などです。
ヒスタミン合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)の遺伝子発現調節機構−ヒスタミン合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)の遺伝子発現に転写開始点附近のCpG島の脱メチル化が重要である
葉酸欠乏ラットの肝臓では、MTHFR,メチオニン合成酵素(MS),シスタチオニン-β-合成酵素(CBS)のmRNA量が、対照群に対して有意に減少しており、葉酸欠乏によるホモシステインの上昇は、MTHFR, MS, CBS各遺伝子の発現が減少することによって起こると考えられた。
CBS欠損マウスでは、脳内D-セリンの含量が有意に低下していることを観察しているが、脳内グリシン濃度が顕著に上昇している。D-セリンやグリシンの脳内含量の変化は、NMDA型グルタミン酸受容体の活性に影響するとともに、うつ病に代表される精神疾患等にも深く関わっている
運動ニューロンに発現するAMPA受容体をカルシウム不透過性にするよう、運動ニューロン特異的にGluR2を過剰発現したトランスジェニックマウスを変異SOD1によるALSモデルマウスをかけ合わせたところ、発症時期が著明に遅延した。このマウスでは酸化的ストレスが抑制され、
繋がっていない？−ヘムオキシゲナーゼ(HO)は、生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素であり、内因性のCOの大部分は、HO反応によって生成−COのCBSの抑制−CBS欠損マウスでは、脳内D-セリンの含量が有意に低下−統合失調症でD-セリンシグナル調節が障害されている可能性
記憶の再固定には一時的にGSK3βの活性化が、それ調節されるPSD95、cytoplasmic fragile X mental retardation protein interacting protein 2（CYFIP2）を通じてRNA編集とメチル化が共に影響する？
ALSの治療を念頭に-次に生体内でADAR2活性を測定できるcytoplasmic fragile X mental retardation protein interacting protein 2（CYFIP2）mRNAのK/E部位を同定した
アトピー遺伝子が集積の5q33の遺伝子多型解析から、cytoplasmic fragile X mental retardation protein (FMRP)-interacting protein 2をコードする遺伝子（CYFIP2）のあるハプロタイプが小児発症の喘息と関連
脆弱X精神遅滞タンパク質は、学習に関与する分子・PSD-95をコードしているmRNAの安定性をコントロールする... mRNAに結合してmRNAの翻訳を調節しているタンパク質・FMRPの欠損により脆弱X症候群が発現します。
脆弱X症候群-・発症機序:FMR1遺伝子の機能不全の原因は、この遺伝子の第一エクソンにあるCGGトリプレットリピート反復配列の異常な伸長と考えられ200回以上伸長 すると、この領域のみならず近傍のCpGアイランド（プロモーター）がメチル化され、遺伝子発現が抑制される．
ヘテロクロマチン領域におけるヒストンの翻訳後修飾反応，アセチル化とメチル化の機能的接点を示唆するものとして，そして何よりその機能制御にNAD がKey factor として関与する点が大変興味深い．
ヒストンメチル化酵素SUV39H1 はSIRT1の直接的なターゲットとなり，触媒ドメイン内の266 番目のリジン残基がアセチル化を受けることによる制御機構が明らかとなった．その結果，SUV39H1 の活性が上昇し，ヒストンH3 のメチル化状態を上昇させることとなる．
胃がんができるメカニズムには、ＤＮＡのメチル化が大きく関係していることが明らかになった。ピロリ菌による胃の炎症がもとになり、がん抑制遺伝子がメチル化され、胃がんができるきっかけとなっていたのだ。
ミツバチの幼虫でメチル化を妨げると、女王蜂のような体の発達を示す。 栄養条件によりＤＮＡメチル化などて遺伝子の働き方に変化が起こることが近年、哺乳（ほにゅう）類などで報告されている。ミツバチではロイヤルゼリーの摂取がメチル化を抑えるような効果と結びついていると推定。
脳皮質層形成に重要なReelin-Dab1 シグナル、Reelin は移動中の神経細胞に対して、細胞同士の接着性に変化をもたらすことにより層構造の形成を制御している、またDISC1 が中枢神経系の発生過程において神経細胞の移動に関わる事を明らかにした。
このような変化は内在性HO-1 の発現誘導によっても惹起されることから、CO が内在性のシグナル分子として含硫アミノ酸の代謝変動を引き起こすことで種々のメチル基転移反応を制御するという全く新しい生体機能が明らかになった
システイン生合成経路の中間体のホモシステインは、酸化ストレスによるDNA傷害や神経細胞死の引き金、神経管形成不全やアルツハイマー病、パーキンソン病などの主要なリスクファクター。代謝の鍵酵素のCBSの脳内局在、ラジアルグリア／アストロサイトならびに活性化アストロサイトに特異的に発現
メチル基を供与した SAM はアデノシルホモシステイン（SAH）となった後，アデノシンとホモシステインに加水分解される．ホ. モシステインは MS により再メチル化されてメチオニンになるか，または CBS の触媒反応に
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この間にも考えているのが、HO-1のヘムの分解が酸化ストレスの解毒と一酸化炭素の発生によりCBSの活性化を抑えるということ。
CBSの活性は硫化水素発生などの硫黄系の代謝に影響し、メチル化の抑制やD-セリンの濃度を高める、ここのバランスが変わることは大きそうで。
硫化水素の過剰はヘモグロビンなどヘムを害し、それから考えると起立性調節障害のなども硫化水素によるもので、CBSの活性が高い思春期以降、また朝にその害が起こりやすい。逆に思春期になれば治ってくることが多いものは、CBSの活性が低いことによって起こっているのかも。
ヘムと関係深い気体である酸素、一酸化窒素、一酸化炭素、硫化水素など、それによるDNAやヒストンのメチル化、脱メチル化、それと関係するRNA編集酵素と繰り返し配列など、これらの関係が整理できれば。
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メモ
硫化水素は普通の生物のヘモグロビンと結合すると酸素運搬能力を失わせてしまい、酸素の活性を阻害する猛毒物質−生体内での H2S 生産酵素としては、現在のところ CBS と CSE がその候補として知られているが、ともに、in vitro でH2S を生産することが示されているのみ
CBSの活性化で発生する？硫化水素が起立性調節障害の原因では？比べて悪いけれど−犬のタマネギ中毒も、「血尿、嘔吐、下痢、心臓の鼓動が早くなる、目の結膜が白くなる、貧血、黄疸などの症状が出る。タマネギや長ネギ、ニンニク、ニラなどが犬の血液中の赤血球を壊してしまうことによって」
新規ガス性神経伝達物質としての硫化水素−硫化水素はNMDA受容体を活性化し、記憶のモデルとして知られているLTPの誘導を促進する、硫化水素がグリア細胞にカルシウムウェーブを誘起する。硫化水素が神経細胞内のグルタチオン濃度を上昇させてグルタミン酸毒性から神経細胞を保護する
シナプス前K+チャネル機能のの消失（KV1．1，KCNA 1）は伝達物質の放出増加と. 筋収縮の亢進を起こす。神経伝達物質放出または結. 合の阻害によって，それぞれ起こす。 KV1．1 KCNA1. 損失. 運動失調（episodic）type1. 筋波動症，神経筋緊張症
グルタミン酸受容体のサブユニットGluR-BのmRNAは、ADAR2の基質であり、エキソン11番中のアデノシンがイノシンへとエディティングされ、アミノ酸配列がグルタミンからアルギニンへと変化する。GluR-B以外にも、セロトニン5-HT2c、カリウムチャンネル（Kv1.1）などで
nNOSはNMDA受容体流入性のCaイオンにより活性化。NMDA受容体はPSD-95のPDZ1に結合し，さらにPSD-95のPDZ2にnNOS PDZが結合することにより，NMDA受容体−PSD-95−nNOSが複合体を形成する。
発生期には，特にヘパラン硫酸プロテオグリカンの関与が大きく，Wnt，FGF，ヘッジホッグなどの拡散や受容体活性化が，ヘパラン硫酸によって制御されていることが明らかになった。−NOは細胞外マトリックスヘパラン硫酸プロテオグリカンを分解することによりこれら機能分子の遊離を制御している
MCAF1と相互作用できないMBD1変異体は、メチル化DNA領域に H3K9メチル化のあるヘテロクロマチン形成を阻害した。 MCAF1-SETDB1複合体が、DNAメチル化と H3K9のメチル化を連結する エピジェネティックに重要な役割を果たすことを示唆した。
DNAメチル化は、 ヒストン H3の9番目のリジン(H3K9)のメチル化と密接な関わりを。メチル化 DNA結合タンパク質MBD1の転写抑制ドメインに相互作用するMCAF1およびMCAF2を同定し、MCAF1-SETDB1が転写抑制とヘテロクロマチン形成に必要であることを見出した。
核内レセプターガター転写因子PPARγは脂肪細胞分化や、メタボリックシンドローム改善作用も有する、二面性のタンパク質。Wnt5aがCaMKII、TAK1/TAB2、NLKを順に活性化し、ヒストンH3のメチル化酵素SETDB1やのヒストン修飾を制御する事でPPARγの機能を抑える
Eカドヘリンと関係しないか？ http://ow.ly/zpoS 記憶再起後、少なくとも数時間以内は、脳内GSK-3βが高い活性を持つことが見いだされました。このような高いGSK-3β活性は新規の記憶形成直後では見いだされず、GSK-3βの活性化は記憶再起後に特徴的な反応
上皮―間葉転換は、器官の形成や傷の治癒など、さまざまな生命現象に普遍的な現象だ。−−−ALSの方のなめし皮のような肌や息子の肌、お子さん達がインフルエンザに罹って肌が良くなったといわれる方、この辺りと何か関係してこないか？
振動するSTAT3?SOCS3の亜鉛とメチル化によるsnailの関係が大事でないかと、ここら辺と肌の状態と何かないですか？RT @clydemender: @kuni3344 SNAIファミリーによる制御しか知らなかったけど、亜鉛濃度ってそんなにダイナミックに変化するものなのか。
STAT3がどの遺伝子に働いているのかを調べたら、LIV（リブ）1に。LIV1は細胞の中に亜鉛を入れる亜鉛輸送体であることが分かった。さらに、亜鉛のシグナルがSnail（スネイル）という転写因子を制御することで、細胞は隣の細胞から離れて可動性を獲得し、移動できるようになる
原腸陥入のときには、Eカドヘリンの発現が抑えられて細胞間の接着が弱くなり、ばらばらな間葉（かんよう）系細胞となって移動していく。細胞がしかるべきところに到着すると、再びEカドヘリンが発現して細胞同士が密着し、上皮系細胞に戻る。これを「上皮―間葉転換」という。
E-カドヘリン遺伝子は少なくとも2つの機序で抑制される。転写因子Snailのメチル化と発現低下−STAT3により発現調節を受けるLIV1は、Snail活性化を通じて最終的にEMTを誘導する−亜鉛イオン要求性タンパク質であるSnail−転移に重要な上皮間葉転換にかかわる Snail
酸化ストレスを解毒するヘムの分解から出るCOが少ないとDーセリンと関係するCBSが活性化しメチル化の抑制に。ADAR2も酸化ストレスと関係するので、ここの問題かと
また、関係する様なことを閃かれた時などよろしく、そこから何か起こらないかなと RT @clydemender: @kuni3344 俺にとっては社会人とかIT系の研究話が勉強になります。
RNA編集などでPSD-95に変調が出ると、NMDA受容体はグリシンでは効率がかなり低く、D-セリンでは高すぎる状態になる、ここに影響するHO-1のヘムの分解によるCOのCBSの抑制、STAT3やAP-1の状態により陽性陰性、躁うつなどが起こってこないか？
CBSが活性化してD-セリンがNR2Bの代替？をすると、左脳が右脳化する？「脳の左半球と右半球の違いを分子レベルで解明」神経回路の機能に見られる非対称性とNR2B分子のシナプス分布という神経回路の構造における非対称性とが完全に一致することが
nNOSはNMDA受容体流入性のCaイオンにより活性化。NMDA受容体はPSD-95のPDZ1に結合し，さらにPSD-95のPDZ2にnNOS PDZが結合することにより，NMDA受容体−PSD-95−nNOSが複合体を形成する。
関節リウマチの疾患遺伝子から見た病態に関する研究 −c-fos 遺伝子の過剰増殖が DNA に結合する AP-1サイトに作用して TNFa などの炎症性サイトカインを上昇させて RA を増悪させる病態を踏まえて、c-Fos の結合サイト AP-1を阻害する低分子治療薬を作成
ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）が転写因子AP-1を特異的に抑制することでアレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制する。−AP-1がDNAの特定部分に結合することにより、炎症性タンパク質が合成され、関節・骨の破壊をきたすと考えられて
HO- 1 遺伝子，すなわちhmox1 遺伝子の活性化に拘わる転写因子には多数あることが知られており，少なくともHSF1，NF-κB，Nrf2 およびAP- 1 によるhmox1 遺伝子の誘導が知られている．
HO-1の分解からのCOはCBSを抑制しメチル化を活性させる。CBSはD-セリンの濃度を上げ、NMDA受容体はD-セリンにより効率を上げるフック付きに、グリシンだと似た状態には、たぶんNMDAのNR2BのサブタイプとPSD95が必要。PSD９５がRNA編集などで効率が変わると？
ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)はストレス反応性で、基質のヘムのみならず重金属、エンドトキシン、heat shock、炎症性サイトカイン、ホルモン等によっても誘導−生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素で内因性のCOの大部分はHO反応によって−そのCOがメチル化の活性に働く。
このHO-1によるヘムの分解がメチル化脱メチル化、遺伝子レベルのスイッチになっていて、アレルギーも自閉症も調節されるところの関係が。ヒスチジンからヒスタミンを作る酵素もまた分解酵素もメチル化脱メチル化の影響をうけそう、レット症候群の原因のMECP2はメチル化部分に付くタンパク質
ＤＮＡ発現のスイッチ、脱メチル化機構を解明− 骨代謝制御の仕組みを発見：新たな骨粗鬆症薬開発に道開く―http://ow.ly/yZre ヘムオシゲナーゼ１によるヘムの分解からのCOがメチル化に、合わせてメチル化脱 メチル化で遺伝子の発現に、男女比が違う疾患などはここの違いが
ＤＮＡ発現のスイッチ、脱メチル化機構を解明― 骨代謝制御ーＭＢＤ４は、ＰＴＨ刺激存在下でリン酸化酵素ＰＫＣによるリン酸化を受けて、プロモーター領域のメチル化シトシンを切り出して非メチル化シトシンと置き換えＤＮＡの脱メチル化を誘導し、ＣＹＰ２７Ｂ１遺伝子発現の抑制を解除することを
しかも、発現抑制ではなく、脱メチル化による遺伝子発現の誘導という分子機構です。
DNAメチル化による遺伝子発現の制御は、ゲノムインプリンティング、X染色体不活性化、癌細胞での癌抑制遺伝子の不活性化などで重要ですが、サイトカイン遺伝子の発現のように、短期間に発現が変化するような遺伝子の発現制御機構としても、重要であることが明らかになってきました。
高等生物では、DNAメチル化が重要な遺伝子発現の制御機構のひとつになっています。CGという塩基配列のシトシンがメチル化され、メチル化されたDNAは、遺伝子発現を抑制します。
ナイーブT細胞をマウスより分離し、抗原受容体を介する活性化刺激と、特定のサイトカインを加えると、サイトカインの種類に応じて特定のサブセットに分化します。IL―12でTh1、IL―4でTh2、IL―6とTGFβでTh17、TGFβ単独でTreg、などです。
ヒスタミン合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)の遺伝子発現調節機構−ヒスタミン合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)の遺伝子発現に転写開始点附近のCpG島の脱メチル化が重要である
葉酸欠乏ラットの肝臓では、MTHFR,メチオニン合成酵素(MS),シスタチオニン-β-合成酵素(CBS)のmRNA量が、対照群に対して有意に減少しており、葉酸欠乏によるホモシステインの上昇は、MTHFR, MS, CBS各遺伝子の発現が減少することによって起こると考えられた。
CBS欠損マウスでは、脳内D-セリンの含量が有意に低下していることを観察しているが、脳内グリシン濃度が顕著に上昇している。D-セリンやグリシンの脳内含量の変化は、NMDA型グルタミン酸受容体の活性に影響するとともに、うつ病に代表される精神疾患等にも深く関わっている
運動ニューロンに発現するAMPA受容体をカルシウム不透過性にするよう、運動ニューロン特異的にGluR2を過剰発現したトランスジェニックマウスを変異SOD1によるALSモデルマウスをかけ合わせたところ、発症時期が著明に遅延した。このマウスでは酸化的ストレスが抑制され、
繋がっていない？−ヘムオキシゲナーゼ(HO)は、生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素であり、内因性のCOの大部分は、HO反応によって生成−COのCBSの抑制−CBS欠損マウスでは、脳内D-セリンの含量が有意に低下−統合失調症でD-セリンシグナル調節が障害されている可能性
記憶の再固定には一時的にGSK3βの活性化が、それ調節されるPSD95、cytoplasmic fragile X mental retardation protein interacting protein 2（CYFIP2）を通じてRNA編集とメチル化が共に影響する？
ALSの治療を念頭に-次に生体内でADAR2活性を測定できるcytoplasmic fragile X mental retardation protein interacting protein 2（CYFIP2）mRNAのK/E部位を同定した
アトピー遺伝子が集積の5q33の遺伝子多型解析から、cytoplasmic fragile X mental retardation protein (FMRP)-interacting protein 2をコードする遺伝子（CYFIP2）のあるハプロタイプが小児発症の喘息と関連
脆弱X精神遅滞タンパク質は、学習に関与する分子・PSD-95をコードしているmRNAの安定性をコントロールする... mRNAに結合してmRNAの翻訳を調節しているタンパク質・FMRPの欠損により脆弱X症候群が発現します。
脆弱X症候群-・発症機序:FMR1遺伝子の機能不全の原因は、この遺伝子の第一エクソンにあるCGGトリプレットリピート反復配列の異常な伸長と考えられ200回以上伸長 すると、この領域のみならず近傍のCpGアイランド（プロモーター）がメチル化され、遺伝子発現が抑制される．
ヘテロクロマチン領域におけるヒストンの翻訳後修飾反応，アセチル化とメチル化の機能的接点を示唆するものとして，そして何よりその機能制御にNAD がKey factor として関与する点が大変興味深い．
ヒストンメチル化酵素SUV39H1 はSIRT1の直接的なターゲットとなり，触媒ドメイン内の266 番目のリジン残基がアセチル化を受けることによる制御機構が明らかとなった．その結果，SUV39H1 の活性が上昇し，ヒストンH3 のメチル化状態を上昇させることとなる．
胃がんができるメカニズムには、ＤＮＡのメチル化が大きく関係していることが明らかになった。ピロリ菌による胃の炎症がもとになり、がん抑制遺伝子がメチル化され、胃がんができるきっかけとなっていたのだ。
ミツバチの幼虫でメチル化を妨げると、女王蜂のような体の発達を示す。 栄養条件によりＤＮＡメチル化などて遺伝子の働き方に変化が起こることが近年、哺乳（ほにゅう）類などで報告されている。ミツバチではロイヤルゼリーの摂取がメチル化を抑えるような効果と結びついていると推定。
脳皮質層形成に重要なReelin-Dab1 シグナル、Reelin は移動中の神経細胞に対して、細胞同士の接着性に変化をもたらすことにより層構造の形成を制御している、またDISC1 が中枢神経系の発生過程において神経細胞の移動に関わる事を明らかにした。
このような変化は内在性HO-1 の発現誘導によっても惹起されることから、CO が内在性のシグナル分子として含硫アミノ酸の代謝変動を引き起こすことで種々のメチル基転移反応を制御するという全く新しい生体機能が明らかになった
システイン生合成経路の中間体のホモシステインは、酸化ストレスによるDNA傷害や神経細胞死の引き金、神経管形成不全やアルツハイマー病、パーキンソン病などの主要なリスクファクター。代謝の鍵酵素のCBSの脳内局在、ラジアルグリア／アストロサイトならびに活性化アストロサイトに特異的に発現
メチル基を供与した SAM はアデノシルホモシステイン（SAH）となった後，アデノシンとホモシステインに加水分解される．ホ. モシステインは MS により再メチル化されてメチオニンになるか，または CBS の触媒反応に
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2009年10月30日
脳内のメチル化にもHO-1によるヘムの分解からのCOが働き、その過剰過少が自閉症スペクトラムと関係してくるのでは？
『ヘム酵素であるCBS（シスタチオニンβシンターゼ）はHO-1（ヘムオキシゲナーゼ−１）の分解を受けて発生するCO（一酸化炭素）により抑制されることで、メチル化が活性化しそうということ』、そしてHO-1やCBSも海馬など脳内でも発現しています。
「異常メチル化によるオキシトシン受容体発現低下が自閉症に寄与しうる 」や、MeCP2の変異が自閉症と類似する症状がでるRett症候群の原因ですが、このMeCP2がメチル化関係する。
脳内のメチル化にもHO-1によるヘムの分解からのCOが働き、その過剰過少が自閉症スペクトラムと関係してくるのでは？
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http://www.lifescience.mext.go.jp/biosimulation/report/h19/data/keio_h19.pdf
（http://74.125.153.132/search?q=cache:pooInUQz4uIJ:www.lifescience.mext.go.jp/biosimulation/report/h19/data/keio_h19.pdf）
只今サイト閉鎖中のようなのでそのキャッシュ
(2)-5: 遺伝子改変マウスを用いた低酸素性代謝応答の網羅的代謝解析データ収集
また低酸素刺激で 2 次的に誘導される酵素である heme oxygenase-1 から生成されるＣＯの標的として含硫アミノ酸代謝の律速酵素である cystathionine beta-synthase (CBS)が同定されたが、誘導されたＣＯにより S-adenosyl methionine をはじめとする remethylation cycle の加速が起こり多くの蛋白質に arginine 残基を標的としたメチル基転移反応が起きることが明らかになった。
そこでメチル基転移の標的蛋白質の同定を 2 次元電気泳動と質量分析により行ったところ、phosphofructokinase (PFK), GAPDH, transketolase, aldolase, G6P isomerase など主要な糖代謝酵素が CO によるメチル基転移反応の標的分子であることが明らかになった。
＜結語＞CO で処理した細胞における 13C-glucose の pulse chase analysis を施行したところ、非処理細胞にくらべて解糖系の代謝流速が低下し、核酸合成の基質となる ribose phosphate への変換が亢進していることが判明した。
組織が低酸素、酸化ストレスなどに暴露されてＣＯが増加するとアミノ酸代謝経路の制御が起こる結果として糖代謝のスイッチとなるメカニズムの存在が明らかにされた。
現在メチル基転移の標的酵素のどの arginine 残基がメチル化され酵素活性が制御されるかを引き続き解析中である。
肝臓はヘム代謝の中心的臓器であり、その結果として生じる CO の量によってアミノ酸代謝の制御が起こり、グルコース代謝の sorting が起こることが明らかになった。また肝臓の網羅的代謝解析の進展によって、含硫アミノ酸代謝系に新しい経路を構築する新規代謝物を複数同定することができた（GSH 類似のγ-glutamyl peptides）。これらの新知見は肝臓代謝シミュレーションに実装し、臓器代謝モデルを構築する予定である。
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http://www.coebio.keio.ac.jp/file/kyouin.pdf
Metabolome 解析技術による Gas Biologyの開拓と医学応用
医学研究科生理系専攻 医化学教室教授 末松誠
その成果のひとつとして、ストレス誘導性 HO-1 由来の CO により、methionineからcysteineを生成するrate-limiting heme enzymeであるcystathionine beta synthaseが阻害され、肝臓の thiol 代謝の remodeling が起こることが明らかになった。
CO のこのような作用は NO には存在しない。また cystathionine beta synthase の CO による阻害は第 3 のガスメディエータである硫化水素の阻害を起こし、胆汁の quality control ももたらすことがあわせ明らかになった。
さらに代表的なヘム蛋白である hemoglobin は赤血球において酸素運搬体としてだけでなく、局所の酸素濃度を感知してエネルギー代謝の活性化に関与し、変形能の維持や細胞外放出による血管拡張に関与するといわれる ATP の維持やヘモグロビンからの酸素の乖離を促進する 2,3-BPG の増加に関わる解糖系の活性化に関与することを明らかにした。
古くから知られているように Hb の構造変化は CO の処理により R-state allostery が安定化されることにより阻害がかかるため、低酸素性の解糖系活性化は CO により阻害された（文献 1）。
一方、赤血球を NO で処理するとヘモグロビンは T-stateで安定化するため、低酸素状態でも解糖系が持続的に活性化されることが明らかになり、これを虚血性臓器障害モデルに投与すると臓器機能の回復がもたらされることが示された（文献 2）。
CO によるcystathionine beta synthase および Hb への生物作用はともに CO がヘムに結合すると６配位、NOが結合すると５配位をとるという構造特異性がもたらす標的ヘム蛋白質の機能変化によるものと考察される。CO は肝臓では血管拡張作用を呈するが、脳微小循環では収縮物質として作用する（文献４）。
したがって今回見出された CO による特異的なヘム酵素の機能制御が脳血管血流の維持にどのような役割を担っているか今後さらに検討を重ねていく予定である。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=36302
異常メチル化によるオキシトシン受容体発現低下が自閉症に寄与しうる
2009-10-23 - オキシトシン受容体遺伝子の欠失や異常なメチル化が自閉症の発現に寄与しうることを示した試験結果が発表されました。
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第４領域 （公募班員）
研究課題名 メチル化DNA 結合タンパク質群による神経系細胞可塑性制御機構の解析
研究代表者名 中島 欽一 奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科・教授
研究成果報告書
神経幹細胞からニューロンやアストロサイトなどへの分化は発生段階依存的に起こる。
以上の考察や結果に基づき、胎生後期あるいは成体神経幹細胞にMBDs の一つであるMeCP2 を発現させたところ、通常見られるSTAT3 活性化サイトカイン刺激によるGFAP 遺伝子の発現誘導が阻害された。
この際、MeCP2 が高度にメチル化されたGFAP 遺伝子のexon1 に結合する事も確認された。さらにMeCP2 による発現抑制はGFAP 以外のアストロサイト特異的遺伝子S100-beta においても見られた。
またMeCP2 とは別のMBDs であるMBD1 についても同様の作用が見られたことから、胎生後期〜成体の神経幹細胞から分化したニューロンにおいては、MBDs が重複した機能をもってアストロサイトへの分化転換を制限しているものと推察された。
今回本班員らは神経幹細胞にMeCP2 を発現させた場合、アストロサイト誘導性サイトカインLIF の存在下でアストロサイトへの分化が抑制されるだけでなく、ニューロンへの分化が促進されることを見いだした（図２）。さらにMeCP2 を発現させた神経幹細胞を、LIF などの炎症性サイトカインを高発現するマウス損傷脊髄に移植した場合にも、神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されることが分かった。以上の結果は、損失したニューロンを神経幹細胞移植によって補填できる可能性を示唆しており、興味深い。
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メモ
CO は核内のヒストンメチル化動態に変化を与えうる。CO 処理した細胞からタンパク質を抽出し各種ヒストン H3 修飾抗体にてwestern blot を行った。CO 処理によってそれぞれの残基のメチル化の亢進が認められる。
肝臓はヘム代謝の中心的臓器であり、その結果として生じる CO の量によってアミノ酸代謝の制御が起こり、グルコース代謝の sorting が起こることが明らかになった。
組織が低酸素、酸化ストレスなどに暴露されてＣＯが増加するとアミノ酸代謝経路の制御が起こる結果として糖代謝のスイッチとなるメカニズムの存在が明らかにされた。現在メチル基転移の標的酵素のどの arginine 残基がメチル化され酵素活性が制御されるかを引き続き解析中である。
＜結語＞CO で処理した細胞における 13C-glucose の pulse chase analysis を施行したところ、非処理細胞にくらべて解糖系の代謝流速が低下し、核酸合成の基質となる ribose phosphate への変換が亢進していることが判明した。
また低酸素刺激で 2 次的に誘導される酵素である heme oxygenase-1 から生成されるＣＯの標的として含硫アミノ酸代謝の律速酵素である cystathionine beta-synthase (CBS)が同定されたが、誘導されたＣＯにより S-adenosyl methionine をはじめとする remethylation cycle の加速が起こり多くの蛋白質に arginine 残基を標的としたメチル基転移反応が起きることが明らかになった。 http://ow.ly/xy9O
MeCP2の変異がRett症候群の原因-、胎生後期あるいは成体神経幹細胞にMBDs の一つであるMeCP2 を発現させたところ、通常見られるSTAT3 活性化サイトカイン刺激によるGFAP 遺伝子の発現誘導が阻害された。この際、MeCP2 が高度にメチル化されたGFAP 遺伝子のexon1 に結合する事も確認された。さらにMeCP2 による発現抑制はGFAP 以外のアストロサイト特異的遺伝子S100-beta においても見られた。
テロメアを伸長する酵素がテロメラーゼで、細胞の不死化と密接な関係。テロメラーゼはテロメアー本鎖構造に結合するが四重鎖構造をとるとテロメアには結合できず、腫瘍細胞は死滅する。テロメア四重鎖を安定化するカチオン性ポルフィリンTMPyP4はテロメラーゼ阻害活性と抗腫瘍細胞活性を示す。
タカラバイオ−寒天オリゴ糖が誘導するHO-1の発現を抑制すると、PGE2と一酸化窒素の産生抑制効果が減少する。つまり、寒天オリゴ糖によるPGE2と一酸化窒素の産生抑制効果は、一酸化炭素合成酵素であるHO-1の発現が最初の引き金になり生じている。 http://ow.ly/xfNB
関節リウマチ患者滑膜にはHO-1 が高発現しており、炎症に抑制的に機能していることを示した。さらにヒト単球においてTNF-?が内在性HO-1 を抑制することで炎症反応を促進させる現象を見出し、実際抗TNF 抗体治療後の関節リウマチ患者末梢血白血球中のHO-1 が増加する。
本研究よりベーチェット病(BD)患者PBMC 中のTLR4 上昇とHO-1 減少には密接な関連があることが明らかとなった。内在性HO-1 低下が炎症反応増加を来たす。つまりBD では恒常的に高発現したTLR4 を介したHO-1 低下が炎症を促進していることが示唆された
またIL-6に応答する転写因子の1つであるSTAT3も四塩化炭素腹腔内投与後早期に強く活性化することが認められた。これらの結果はIL-6によりSTAT3が活性化され、活性化STAT3がHO-1の転写を促進することを示唆している。
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「異常メチル化によるオキシトシン受容体発現低下が自閉症に寄与しうる 」や、MeCP2の変異が自閉症と類似する症状がでるRett症候群の原因ですが、このMeCP2がメチル化関係する。
脳内のメチル化にもHO-1によるヘムの分解からのCOが働き、その過剰過少が自閉症スペクトラムと関係してくるのでは？
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http://www.lifescience.mext.go.jp/biosimulation/report/h19/data/keio_h19.pdf
（http://74.125.153.132/search?q=cache:pooInUQz4uIJ:www.lifescience.mext.go.jp/biosimulation/report/h19/data/keio_h19.pdf）
只今サイト閉鎖中のようなのでそのキャッシュ
(2)-5: 遺伝子改変マウスを用いた低酸素性代謝応答の網羅的代謝解析データ収集
また低酸素刺激で 2 次的に誘導される酵素である heme oxygenase-1 から生成されるＣＯの標的として含硫アミノ酸代謝の律速酵素である cystathionine beta-synthase (CBS)が同定されたが、誘導されたＣＯにより S-adenosyl methionine をはじめとする remethylation cycle の加速が起こり多くの蛋白質に arginine 残基を標的としたメチル基転移反応が起きることが明らかになった。
そこでメチル基転移の標的蛋白質の同定を 2 次元電気泳動と質量分析により行ったところ、phosphofructokinase (PFK), GAPDH, transketolase, aldolase, G6P isomerase など主要な糖代謝酵素が CO によるメチル基転移反応の標的分子であることが明らかになった。
＜結語＞CO で処理した細胞における 13C-glucose の pulse chase analysis を施行したところ、非処理細胞にくらべて解糖系の代謝流速が低下し、核酸合成の基質となる ribose phosphate への変換が亢進していることが判明した。
組織が低酸素、酸化ストレスなどに暴露されてＣＯが増加するとアミノ酸代謝経路の制御が起こる結果として糖代謝のスイッチとなるメカニズムの存在が明らかにされた。
現在メチル基転移の標的酵素のどの arginine 残基がメチル化され酵素活性が制御されるかを引き続き解析中である。
肝臓はヘム代謝の中心的臓器であり、その結果として生じる CO の量によってアミノ酸代謝の制御が起こり、グルコース代謝の sorting が起こることが明らかになった。また肝臓の網羅的代謝解析の進展によって、含硫アミノ酸代謝系に新しい経路を構築する新規代謝物を複数同定することができた（GSH 類似のγ-glutamyl peptides）。これらの新知見は肝臓代謝シミュレーションに実装し、臓器代謝モデルを構築する予定である。
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http://www.coebio.keio.ac.jp/file/kyouin.pdf
Metabolome 解析技術による Gas Biologyの開拓と医学応用
医学研究科生理系専攻 医化学教室教授 末松誠
その成果のひとつとして、ストレス誘導性 HO-1 由来の CO により、methionineからcysteineを生成するrate-limiting heme enzymeであるcystathionine beta synthaseが阻害され、肝臓の thiol 代謝の remodeling が起こることが明らかになった。
CO のこのような作用は NO には存在しない。また cystathionine beta synthase の CO による阻害は第 3 のガスメディエータである硫化水素の阻害を起こし、胆汁の quality control ももたらすことがあわせ明らかになった。
さらに代表的なヘム蛋白である hemoglobin は赤血球において酸素運搬体としてだけでなく、局所の酸素濃度を感知してエネルギー代謝の活性化に関与し、変形能の維持や細胞外放出による血管拡張に関与するといわれる ATP の維持やヘモグロビンからの酸素の乖離を促進する 2,3-BPG の増加に関わる解糖系の活性化に関与することを明らかにした。
古くから知られているように Hb の構造変化は CO の処理により R-state allostery が安定化されることにより阻害がかかるため、低酸素性の解糖系活性化は CO により阻害された（文献 1）。
一方、赤血球を NO で処理するとヘモグロビンは T-stateで安定化するため、低酸素状態でも解糖系が持続的に活性化されることが明らかになり、これを虚血性臓器障害モデルに投与すると臓器機能の回復がもたらされることが示された（文献 2）。
CO によるcystathionine beta synthase および Hb への生物作用はともに CO がヘムに結合すると６配位、NOが結合すると５配位をとるという構造特異性がもたらす標的ヘム蛋白質の機能変化によるものと考察される。CO は肝臓では血管拡張作用を呈するが、脳微小循環では収縮物質として作用する（文献４）。
したがって今回見出された CO による特異的なヘム酵素の機能制御が脳血管血流の維持にどのような役割を担っているか今後さらに検討を重ねていく予定である。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=36302
異常メチル化によるオキシトシン受容体発現低下が自閉症に寄与しうる
2009-10-23 - オキシトシン受容体遺伝子の欠失や異常なメチル化が自閉症の発現に寄与しうることを示した試験結果が発表されました。
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第４領域 （公募班員）
研究課題名 メチル化DNA 結合タンパク質群による神経系細胞可塑性制御機構の解析
研究代表者名 中島 欽一 奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科・教授
研究成果報告書
神経幹細胞からニューロンやアストロサイトなどへの分化は発生段階依存的に起こる。
以上の考察や結果に基づき、胎生後期あるいは成体神経幹細胞にMBDs の一つであるMeCP2 を発現させたところ、通常見られるSTAT3 活性化サイトカイン刺激によるGFAP 遺伝子の発現誘導が阻害された。
この際、MeCP2 が高度にメチル化されたGFAP 遺伝子のexon1 に結合する事も確認された。さらにMeCP2 による発現抑制はGFAP 以外のアストロサイト特異的遺伝子S100-beta においても見られた。
またMeCP2 とは別のMBDs であるMBD1 についても同様の作用が見られたことから、胎生後期〜成体の神経幹細胞から分化したニューロンにおいては、MBDs が重複した機能をもってアストロサイトへの分化転換を制限しているものと推察された。
今回本班員らは神経幹細胞にMeCP2 を発現させた場合、アストロサイト誘導性サイトカインLIF の存在下でアストロサイトへの分化が抑制されるだけでなく、ニューロンへの分化が促進されることを見いだした（図２）。さらにMeCP2 を発現させた神経幹細胞を、LIF などの炎症性サイトカインを高発現するマウス損傷脊髄に移植した場合にも、神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されることが分かった。以上の結果は、損失したニューロンを神経幹細胞移植によって補填できる可能性を示唆しており、興味深い。
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メモ
CO は核内のヒストンメチル化動態に変化を与えうる。CO 処理した細胞からタンパク質を抽出し各種ヒストン H3 修飾抗体にてwestern blot を行った。CO 処理によってそれぞれの残基のメチル化の亢進が認められる。
肝臓はヘム代謝の中心的臓器であり、その結果として生じる CO の量によってアミノ酸代謝の制御が起こり、グルコース代謝の sorting が起こることが明らかになった。
組織が低酸素、酸化ストレスなどに暴露されてＣＯが増加するとアミノ酸代謝経路の制御が起こる結果として糖代謝のスイッチとなるメカニズムの存在が明らかにされた。現在メチル基転移の標的酵素のどの arginine 残基がメチル化され酵素活性が制御されるかを引き続き解析中である。
＜結語＞CO で処理した細胞における 13C-glucose の pulse chase analysis を施行したところ、非処理細胞にくらべて解糖系の代謝流速が低下し、核酸合成の基質となる ribose phosphate への変換が亢進していることが判明した。
また低酸素刺激で 2 次的に誘導される酵素である heme oxygenase-1 から生成されるＣＯの標的として含硫アミノ酸代謝の律速酵素である cystathionine beta-synthase (CBS)が同定されたが、誘導されたＣＯにより S-adenosyl methionine をはじめとする remethylation cycle の加速が起こり多くの蛋白質に arginine 残基を標的としたメチル基転移反応が起きることが明らかになった。 http://ow.ly/xy9O
MeCP2の変異がRett症候群の原因-、胎生後期あるいは成体神経幹細胞にMBDs の一つであるMeCP2 を発現させたところ、通常見られるSTAT3 活性化サイトカイン刺激によるGFAP 遺伝子の発現誘導が阻害された。この際、MeCP2 が高度にメチル化されたGFAP 遺伝子のexon1 に結合する事も確認された。さらにMeCP2 による発現抑制はGFAP 以外のアストロサイト特異的遺伝子S100-beta においても見られた。
テロメアを伸長する酵素がテロメラーゼで、細胞の不死化と密接な関係。テロメラーゼはテロメアー本鎖構造に結合するが四重鎖構造をとるとテロメアには結合できず、腫瘍細胞は死滅する。テロメア四重鎖を安定化するカチオン性ポルフィリンTMPyP4はテロメラーゼ阻害活性と抗腫瘍細胞活性を示す。
タカラバイオ−寒天オリゴ糖が誘導するHO-1の発現を抑制すると、PGE2と一酸化窒素の産生抑制効果が減少する。つまり、寒天オリゴ糖によるPGE2と一酸化窒素の産生抑制効果は、一酸化炭素合成酵素であるHO-1の発現が最初の引き金になり生じている。 http://ow.ly/xfNB
関節リウマチ患者滑膜にはHO-1 が高発現しており、炎症に抑制的に機能していることを示した。さらにヒト単球においてTNF-?が内在性HO-1 を抑制することで炎症反応を促進させる現象を見出し、実際抗TNF 抗体治療後の関節リウマチ患者末梢血白血球中のHO-1 が増加する。
本研究よりベーチェット病(BD)患者PBMC 中のTLR4 上昇とHO-1 減少には密接な関連があることが明らかとなった。内在性HO-1 低下が炎症反応増加を来たす。つまりBD では恒常的に高発現したTLR4 を介したHO-1 低下が炎症を促進していることが示唆された
またIL-6に応答する転写因子の1つであるSTAT3も四塩化炭素腹腔内投与後早期に強く活性化することが認められた。これらの結果はIL-6によりSTAT3が活性化され、活性化STAT3がHO-1の転写を促進することを示唆している。
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2009年10月28日
自閉症に放送局名のようなCBSというヘム酵素が関係するメチル化が影響するのでは？
下記の引用などを読んで、ヘム酵素であるCBS（シスタチオニンβシンターゼ）はHO-1（ヘムオキシゲナーゼ−１）の分解を受けて発生するCO（一酸化炭素）により抑制されることで、メチル化が活性化しそうということで。
自閉症スペクトラムは、HO-1によるヘムの分解の過剰過少があるのではとおもっていますが、過剰やヘムができないとDNAのメチル化が起こりやすく、副腎皮質ホルモンの抑制の抑制、マイナスのマイナスはプラスで、分泌が多くなり、いやな言葉ですが「虐待の連鎖」と似た状態が生まれやすくなる。
ALS（筋萎縮性側索硬化症）のD-セリンとの関係なども、これから説明できるのかも。
この放送局名のようなCBSというヘム酵素のホモシステインからの代謝に加えて、HO-1によるヘム分解によるCOがメチル化に働きていそうなこと、だけではないですが自閉症スペクトラムにも関係し重要なところだと。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/18770178
CO-CBS系による細胞内メチレーション制御機構の分子基盤整備
山本 雄広 慶應大・医学部・助手
研究概要（最新報告）
平成18年度はCOの含硫アミノ酸代謝制御における作用機構について細胞レベルでの検討をおこなった。細胞モデルとしてマクロファージへの分化能を有するヒト単球由来株であるU937細胞を用いてCO処理後の含硫アミノ酸メタボローム解析を行なったところ、処理後30分以降で細胞内のmethionine, s-adenosyl-methionine量が有意に増加しcystathionine量が減少していた。それに伴いタンパク質へのメチル基転移反応の亢進を認めた。
この反応はメチル化阻害物質であるAdOxによってreverseされることからCOがメチル基転移反応の制御物質であることが示唆された。またsiRNAによるCBSの発現抑制された細胞ではCO処理してもタンパク質のメチル化レベルに変化が見られないことからCOはCBSの活性を阻害することによって細胞内のメチレーションサイクルを活性化し基質レベルでメチル基転移反応を制御することが示された。
また内在性のHO-1の発現を誘導するためU937細胞をPMA処理によって分化誘導させると処理後4時間以降で顕著なタンパク質のメチル化亢進が認められるが、HO阻害剤のZnPPを処理した細胞ではPMA誘導性のタンパク質メチル化を低下させることからストレス応答性に産出されたCOが細胞内のメチレーションレベルを変化されることがわかった。
次に、COよってメチル化が制御されるタンパク質の同定を試みた。CO処理30分後の試料を二次元電気泳動により展開し抗ADMA抗体によりメチル化レベルに差異のあるスポットをMALDI-TOF MSによって解析したところ、解糖系酵素群、RNA結合タンパク質、シャペロンタンパク質等複数同定された。次年度はこれらの修飾部位の同定、メチル化修飾による細胞機能相関について検討を加える。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/17550156
ヘム・CBSドメインがタンパク質機能を制御する仕組みの解明
小崎 紳一 山口大・農学部・助教授
ヒト由来のcystathionine β-synthase(CBS)は、セリンとホモシステインからシスタチオニンを合成する酵素で、ヒトやネズミの肝臓、脳に存在する。
硫黄を含む化合物の代謝経路において、ホモシステインはメチオニン生合成とシスタチオニンを経由するグルタチオン生合成経路の分岐点に存在し、CBSは両者のバランスを取る上で重要な酵素である。
実際、遺伝的欠陥などによりCBSの機能が低下するとホモシステイン濃度が上昇し、知的障害、心疾患などの危険因子になることが知られている。CBSは、(1)触媒機能に必要なビタミンB6以外にヘムを持つ点(2)C-末端にS-アデノシルメチオニンと結合し、活性の制御を行うCBSドメインを持つ点において構造的にユニークであり、申請者は、CBSの機能と構造相関について考察することを本研究の目的とした。
平成18年度において、申請者は、ヘムのプロピオン酸側鎖の近傍に変異を施すと活性が低下することを示し、ヘム近傍が適切な構造を持つことが最大限の活性を示す上で重要であることを見いだした。これは、変異がビタミンB6とヘムとの間に存在するヘリックスを動かしたためではないかと現段階では推察している。
また、ヘム鉄のレドックス変化に伴って活性も変化することを示し、ヘム近傍に位置するアミノ酸残基はヘム鉄のレドックスポテンシャルを適正に保つ上でも重要である可能性を示唆した。つまり、CBSが酸化的状況におかれている時には、ヘム鉄は3価であり、CBS活性は高い。
結果として、ホモシステインはシスタチオニンを介して生体内で還元剤として働きうるグルタチオンを合成するように仕向けられているのではないかと推測している。これらの結果から、ヘムはCBSの活性を制御する役割を持っているのではないかと推測される。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/18053007
ラジアルグリア/アストロサイト特異的アミノ酸代謝酵素異常による神経疾患の病態解明
榎戸 靖 医科歯科大・難治疾患研究所・助教授
研究概要（最新報告）
精神発達遅延を伴うホモシスチン尿症の原因遺伝子であり、ラジアルダリア/アストロサイト系譜細胞で特異的な発現を示すシスタチオニンβシンターゼ(CBS)の脳神経系での働きについて解析を行っている。
(1)昨年度から本年度にかけ、ダウン症候群患者やてんかん発作後のマウス脳において、CBSが反応性アストロサイト特異的に発現上昇していることを報告した。これらの結果は、CBSが反応性アストロサイトを介した神経保護作用に重要な役割を演じていることを示唆するものであり、現在アストロサイト特異的CBS過剰発現マウスを作成し、これらが脳虚血やてんかん、神経疾患モデルマウスとの交配によりどの様な応答を示すか解析を進めている。
(2)脳内アミノ酸代謝にCBSの異常がどのような影響を与えるかに注目し、CBS欠損マウス脳における神経伝達物質の定量を行った。既に我々はCBS欠損マウスでは、脳内D-セリンの含量が有意に低下していることを観察しているが、今回これらの結果に加え、脳内グリシン濃度が顕著に上昇していることを明らかにした。D-セリンやグリシンの脳内含量の変化は、NMDA型グルタミン酸受容体の活性に影響するとともに、うつ病に代表される精神疾患等にも深く関わっていることが知られている。
現在、アストロサイトにおけるこれらアミノ酸の合成/分解酵素の発現および活性について解析を行っている。以上の結果は、これまでほとんど知られていなかったアストロサイトにおけるアミノ酸代謝の重要性およびそれらの破綻によって生じるアストロサイト病の病態の解明にとって重要な手がかりになることが期待される。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/16047232
ラジアルグリア-アストロサイト特異的アミノ酸代謝酵素異常による神経疾患の病態解明
榎戸 靖 東京医科歯科大学・難治疾患研究所・助教授
研究概要（最新報告）
(1)CBSは、成熟マウス脳において小脳、海馬、嗅球といった記憶・学習に深く関わる領域で高い発現が見られることが分かった。また、発達過程における発現変動を調べた結果、それぞれの領域において、生後2〜3週間でピークに達し、成熟脳では発現が低下する様子が観察された。
(2)CBS発現細胞について詳細な解析を行ったところ、発生期では神経幹細胞として知られる神経上皮細胞ならびにラジアルグリア、成熟脳においてはアストロサイト、側脳室前端部の脳室下帯(aSVZ)および海馬歯状回に存在する神経幹細胞で特異的な発現が見られることが分かった。
(3)カイニン産投与によるてんかん発作後の海馬においてCBSは活性化アストロサイト特異的に発現上昇していた。このことは、神経病態時のアストロサイトの働きにCBSが重要な役割を演じていることを示唆している。
(4)培養アストロサイトを用いた実験により、CBS蛋白質はErbB1受容体リガンドであるEGF、TGF-αおよびcAMPに依存した細胞内カスケードによって発現上昇する。一方、カイニン酸やグルタミン酸では変化しないことがわかった。このことは、CBS蛋白質がアストロサイトを取りまくニューロンもしくはグリア細胞から分泌される栄養因子によって発現制御されていることを示唆している。
(5)CBS^<-/->マウスの脳内においてグルタチオン量の低下およびJNKカスケードの活性化が観察された。このことからCBSの異常がニューロンへの酸化ストレスによる細胞傷害を引き起こしていることが考えられた。
(6)CBS^<-/->マウスから得たアストロサイトを用い、酸化ストレスへの抵抗性を調べた結果、ホモシステインや過酸化水素に対する抵抗性は野生型マウスのそれと比べ差は見られなかった。
(7)CBS^<-/->マウスでは小脳や嗅球の形態異常ならびに神経芽細胞の増殖低下が観察された。
(8)CBS^<-/->マウスのaSVZ-RMS間の神経芽細胞数の減少が見られた。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/14370063
遺伝子改変動物によるヘムオキシゲナーゼを介した情報伝達と生体制御機構の解明
末松 誠 慶應大・医学部・教授
研究概要（最新報告）
ヘムを一酸化炭素(CO)、鉄およびビリベルジンに分解するヘムオキシゲナーゼ(HO)は多彩な生物活性を有していることが知られているが、HOアイソザイム固有の生理活性の発現とその調節機構、COにより制御される標的分子の検索、さらに生体内で産生される他のガス分子との相互作用について未だその全貌が解明されていない。
本研究課題では、HOアイソザイム発現とCOなどの反応生成物を介した生物作用発現との関係を明確に議論できる実験系を確立し、本酵素活性の生体制御における病態生理学的意義について解析することを目的としてきた。
この目的遂行のために、既に報告のあるHO遺伝子欠損で認められる繁殖不全を回避できるOre-LoxPシステムに基づいた新しいコンディショナルノックアウトマウスの作成に着手し、現在までに目的とした相同組換えを起こしたES細胞を用いてキメラマウスの作成に至っている。
次に、COにより特異的に作動する新規細胞内レセプタの検索を行うために、COにより惹起される細胞内代謝変動をCE-MSを用いて解析した。
その結果、アセトアミノフェン投与による肝臓内CO産生増加に伴い、肝臓内メチオニンの増加とS-アデノシルメチオニンおよびシステインからグルタチオンやタウリンに至る代謝経路の抑制が認められた。
この結果より、メチオニンからシステイン合成に至る含硫アミノ酸代謝経路に存在するcystathionine β-synthase(CBS)がCOの新しい細胞内標的分子であることが明らかになってきた。また、CBS精製蛋白を用いてCOによる酵素活性阻害様式を解析した結果、数mMのCOによりCBS活性阻害が認められるがこれはヘムの2つの軸配位子のうちシステイン残基がCOと置換することで生じることが明らかになった。
さらに我々はCOと別の内因性ガス状メディエータである一酸化窒素(NO)と生体内における相互作用について解析した結果、網膜組織内において両者の既知標的分子である可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性を局所で産生されるCOとNOが協調して制御しており、このCOによるsGCの活性制御は局所のNO濃度に強く依存していることが明らかになった。本研究期間でHO-CO系を介した新たな生物活性を見出すことが出来たが、今後我々が取り組んでいる新規遺伝子改変動物の利用により更なるHOの生物学的意義の解明を行う必要があると考えている。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/15790700
内因性硫化水素生成遺伝子改変動物を用いた外科侵襲ストレス応答の生理作用解明
新谷 恒弘 慶應義塾大学・医学部・助手
研究概要（最新報告）
<目的>
今回、肝臓におけるもうひとつのH_2S合成酵素であるCystathionine β synthase(CBS)由来のH2Sの役割に注目した。このCBSは、Heme酵素であることが知られており、ストレス応答性のCO生成によりその活性が制御される可能性の立証または否定を試みるべく、以下の実験を行った。
<考察>In vivoにおいてストレス誘導性のCOを介して内因性H_2Sの産生量の減少が起こり、胆汁中への重炭酸分泌を増加を招来し、胆汁分泌機能のリモデリングが起こることが示された。この現象におけるCOのレセプタはCBSであり、新規のストレス下における臓器機能制御機構であることが示唆された。
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自閉症スペクトラムは、HO-1によるヘムの分解の過剰過少があるのではとおもっていますが、過剰やヘムができないとDNAのメチル化が起こりやすく、副腎皮質ホルモンの抑制の抑制、マイナスのマイナスはプラスで、分泌が多くなり、いやな言葉ですが「虐待の連鎖」と似た状態が生まれやすくなる。
ALS（筋萎縮性側索硬化症）のD-セリンとの関係なども、これから説明できるのかも。
この放送局名のようなCBSというヘム酵素のホモシステインからの代謝に加えて、HO-1によるヘム分解によるCOがメチル化に働きていそうなこと、だけではないですが自閉症スペクトラムにも関係し重要なところだと。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/18770178
CO-CBS系による細胞内メチレーション制御機構の分子基盤整備
山本 雄広 慶應大・医学部・助手
研究概要（最新報告）
平成18年度はCOの含硫アミノ酸代謝制御における作用機構について細胞レベルでの検討をおこなった。細胞モデルとしてマクロファージへの分化能を有するヒト単球由来株であるU937細胞を用いてCO処理後の含硫アミノ酸メタボローム解析を行なったところ、処理後30分以降で細胞内のmethionine, s-adenosyl-methionine量が有意に増加しcystathionine量が減少していた。それに伴いタンパク質へのメチル基転移反応の亢進を認めた。
この反応はメチル化阻害物質であるAdOxによってreverseされることからCOがメチル基転移反応の制御物質であることが示唆された。またsiRNAによるCBSの発現抑制された細胞ではCO処理してもタンパク質のメチル化レベルに変化が見られないことからCOはCBSの活性を阻害することによって細胞内のメチレーションサイクルを活性化し基質レベルでメチル基転移反応を制御することが示された。
また内在性のHO-1の発現を誘導するためU937細胞をPMA処理によって分化誘導させると処理後4時間以降で顕著なタンパク質のメチル化亢進が認められるが、HO阻害剤のZnPPを処理した細胞ではPMA誘導性のタンパク質メチル化を低下させることからストレス応答性に産出されたCOが細胞内のメチレーションレベルを変化されることがわかった。
次に、COよってメチル化が制御されるタンパク質の同定を試みた。CO処理30分後の試料を二次元電気泳動により展開し抗ADMA抗体によりメチル化レベルに差異のあるスポットをMALDI-TOF MSによって解析したところ、解糖系酵素群、RNA結合タンパク質、シャペロンタンパク質等複数同定された。次年度はこれらの修飾部位の同定、メチル化修飾による細胞機能相関について検討を加える。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/17550156
ヘム・CBSドメインがタンパク質機能を制御する仕組みの解明
小崎 紳一 山口大・農学部・助教授
ヒト由来のcystathionine β-synthase(CBS)は、セリンとホモシステインからシスタチオニンを合成する酵素で、ヒトやネズミの肝臓、脳に存在する。
硫黄を含む化合物の代謝経路において、ホモシステインはメチオニン生合成とシスタチオニンを経由するグルタチオン生合成経路の分岐点に存在し、CBSは両者のバランスを取る上で重要な酵素である。
実際、遺伝的欠陥などによりCBSの機能が低下するとホモシステイン濃度が上昇し、知的障害、心疾患などの危険因子になることが知られている。CBSは、(1)触媒機能に必要なビタミンB6以外にヘムを持つ点(2)C-末端にS-アデノシルメチオニンと結合し、活性の制御を行うCBSドメインを持つ点において構造的にユニークであり、申請者は、CBSの機能と構造相関について考察することを本研究の目的とした。
平成18年度において、申請者は、ヘムのプロピオン酸側鎖の近傍に変異を施すと活性が低下することを示し、ヘム近傍が適切な構造を持つことが最大限の活性を示す上で重要であることを見いだした。これは、変異がビタミンB6とヘムとの間に存在するヘリックスを動かしたためではないかと現段階では推察している。
また、ヘム鉄のレドックス変化に伴って活性も変化することを示し、ヘム近傍に位置するアミノ酸残基はヘム鉄のレドックスポテンシャルを適正に保つ上でも重要である可能性を示唆した。つまり、CBSが酸化的状況におかれている時には、ヘム鉄は3価であり、CBS活性は高い。
結果として、ホモシステインはシスタチオニンを介して生体内で還元剤として働きうるグルタチオンを合成するように仕向けられているのではないかと推測している。これらの結果から、ヘムはCBSの活性を制御する役割を持っているのではないかと推測される。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/18053007
ラジアルグリア/アストロサイト特異的アミノ酸代謝酵素異常による神経疾患の病態解明
榎戸 靖 医科歯科大・難治疾患研究所・助教授
研究概要（最新報告）
精神発達遅延を伴うホモシスチン尿症の原因遺伝子であり、ラジアルダリア/アストロサイト系譜細胞で特異的な発現を示すシスタチオニンβシンターゼ(CBS)の脳神経系での働きについて解析を行っている。
(1)昨年度から本年度にかけ、ダウン症候群患者やてんかん発作後のマウス脳において、CBSが反応性アストロサイト特異的に発現上昇していることを報告した。これらの結果は、CBSが反応性アストロサイトを介した神経保護作用に重要な役割を演じていることを示唆するものであり、現在アストロサイト特異的CBS過剰発現マウスを作成し、これらが脳虚血やてんかん、神経疾患モデルマウスとの交配によりどの様な応答を示すか解析を進めている。
(2)脳内アミノ酸代謝にCBSの異常がどのような影響を与えるかに注目し、CBS欠損マウス脳における神経伝達物質の定量を行った。既に我々はCBS欠損マウスでは、脳内D-セリンの含量が有意に低下していることを観察しているが、今回これらの結果に加え、脳内グリシン濃度が顕著に上昇していることを明らかにした。D-セリンやグリシンの脳内含量の変化は、NMDA型グルタミン酸受容体の活性に影響するとともに、うつ病に代表される精神疾患等にも深く関わっていることが知られている。
現在、アストロサイトにおけるこれらアミノ酸の合成/分解酵素の発現および活性について解析を行っている。以上の結果は、これまでほとんど知られていなかったアストロサイトにおけるアミノ酸代謝の重要性およびそれらの破綻によって生じるアストロサイト病の病態の解明にとって重要な手がかりになることが期待される。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/16047232
ラジアルグリア-アストロサイト特異的アミノ酸代謝酵素異常による神経疾患の病態解明
榎戸 靖 東京医科歯科大学・難治疾患研究所・助教授
研究概要（最新報告）
(1)CBSは、成熟マウス脳において小脳、海馬、嗅球といった記憶・学習に深く関わる領域で高い発現が見られることが分かった。また、発達過程における発現変動を調べた結果、それぞれの領域において、生後2〜3週間でピークに達し、成熟脳では発現が低下する様子が観察された。
(2)CBS発現細胞について詳細な解析を行ったところ、発生期では神経幹細胞として知られる神経上皮細胞ならびにラジアルグリア、成熟脳においてはアストロサイト、側脳室前端部の脳室下帯(aSVZ)および海馬歯状回に存在する神経幹細胞で特異的な発現が見られることが分かった。
(3)カイニン産投与によるてんかん発作後の海馬においてCBSは活性化アストロサイト特異的に発現上昇していた。このことは、神経病態時のアストロサイトの働きにCBSが重要な役割を演じていることを示唆している。
(4)培養アストロサイトを用いた実験により、CBS蛋白質はErbB1受容体リガンドであるEGF、TGF-αおよびcAMPに依存した細胞内カスケードによって発現上昇する。一方、カイニン酸やグルタミン酸では変化しないことがわかった。このことは、CBS蛋白質がアストロサイトを取りまくニューロンもしくはグリア細胞から分泌される栄養因子によって発現制御されていることを示唆している。
(5)CBS^<-/->マウスの脳内においてグルタチオン量の低下およびJNKカスケードの活性化が観察された。このことからCBSの異常がニューロンへの酸化ストレスによる細胞傷害を引き起こしていることが考えられた。
(6)CBS^<-/->マウスから得たアストロサイトを用い、酸化ストレスへの抵抗性を調べた結果、ホモシステインや過酸化水素に対する抵抗性は野生型マウスのそれと比べ差は見られなかった。
(7)CBS^<-/->マウスでは小脳や嗅球の形態異常ならびに神経芽細胞の増殖低下が観察された。
(8)CBS^<-/->マウスのaSVZ-RMS間の神経芽細胞数の減少が見られた。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/14370063
遺伝子改変動物によるヘムオキシゲナーゼを介した情報伝達と生体制御機構の解明
末松 誠 慶應大・医学部・教授
研究概要（最新報告）
ヘムを一酸化炭素(CO)、鉄およびビリベルジンに分解するヘムオキシゲナーゼ(HO)は多彩な生物活性を有していることが知られているが、HOアイソザイム固有の生理活性の発現とその調節機構、COにより制御される標的分子の検索、さらに生体内で産生される他のガス分子との相互作用について未だその全貌が解明されていない。
本研究課題では、HOアイソザイム発現とCOなどの反応生成物を介した生物作用発現との関係を明確に議論できる実験系を確立し、本酵素活性の生体制御における病態生理学的意義について解析することを目的としてきた。
この目的遂行のために、既に報告のあるHO遺伝子欠損で認められる繁殖不全を回避できるOre-LoxPシステムに基づいた新しいコンディショナルノックアウトマウスの作成に着手し、現在までに目的とした相同組換えを起こしたES細胞を用いてキメラマウスの作成に至っている。
次に、COにより特異的に作動する新規細胞内レセプタの検索を行うために、COにより惹起される細胞内代謝変動をCE-MSを用いて解析した。
その結果、アセトアミノフェン投与による肝臓内CO産生増加に伴い、肝臓内メチオニンの増加とS-アデノシルメチオニンおよびシステインからグルタチオンやタウリンに至る代謝経路の抑制が認められた。
この結果より、メチオニンからシステイン合成に至る含硫アミノ酸代謝経路に存在するcystathionine β-synthase(CBS)がCOの新しい細胞内標的分子であることが明らかになってきた。また、CBS精製蛋白を用いてCOによる酵素活性阻害様式を解析した結果、数mMのCOによりCBS活性阻害が認められるがこれはヘムの2つの軸配位子のうちシステイン残基がCOと置換することで生じることが明らかになった。
さらに我々はCOと別の内因性ガス状メディエータである一酸化窒素(NO)と生体内における相互作用について解析した結果、網膜組織内において両者の既知標的分子である可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性を局所で産生されるCOとNOが協調して制御しており、このCOによるsGCの活性制御は局所のNO濃度に強く依存していることが明らかになった。本研究期間でHO-CO系を介した新たな生物活性を見出すことが出来たが、今後我々が取り組んでいる新規遺伝子改変動物の利用により更なるHOの生物学的意義の解明を行う必要があると考えている。
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/15790700
内因性硫化水素生成遺伝子改変動物を用いた外科侵襲ストレス応答の生理作用解明
新谷 恒弘 慶應義塾大学・医学部・助手
研究概要（最新報告）
<目的>
今回、肝臓におけるもうひとつのH_2S合成酵素であるCystathionine β synthase(CBS)由来のH2Sの役割に注目した。このCBSは、Heme酵素であることが知られており、ストレス応答性のCO生成によりその活性が制御される可能性の立証または否定を試みるべく、以下の実験を行った。
<考察>In vivoにおいてストレス誘導性のCOを介して内因性H_2Sの産生量の減少が起こり、胆汁中への重炭酸分泌を増加を招来し、胆汁分泌機能のリモデリングが起こることが示された。この現象におけるCOのレセプタはCBSであり、新規のストレス下における臓器機能制御機構であることが示唆された。
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2009年10月25日
毒のヘムを分解することで酸化ストレスやアレルギーの過活性を抑える、このバランスの狂いにより自閉症スペクトラムやアレルギー、不登校が増えているのでは？
早朝の糸井重里さんのNMK番組で、しょうがの特集、糸井さん自体が大の愛好家、冷えの問題が需要を刺激しているのかとおもいますが、その冷えはヘムが分解してできる一酸化炭素の血管の拡張維持の働きが弱っているのだろうと。
『経験則の漢方の基本で虚実証がHO-1のヘムの分解の解毒とアレルギーの抑制、寒熱証はSnailによるタイトジャンクションのフィルターによるサイトカインなどの脳への透過』の問題、身体のほうに多い炎症性サイトカインがフィルターの透過性し暑さ寒さを感じる、そのサイトカインの透過が変化することでヘムの分解酵素のHO-1の産生に影響し、毒であるフリーヘムの解毒、アレルギーの抑制などが変化する。
生体の基本的なところにHO-1のヘムの分解があるとおもっていますが、うまい仕組みの毒を分解することで他の毒を解毒する、うまい仕組みだけにそのバランスが非常に大事、分解が少ないとフリーヘムの害、酸化ストレスの害、アレルギーの亢進、多いことで鉄の沈着とかでジストニアなどの筋肉の不随意運動がおこる、チックなどは分解されて出る鉄の害ではないかと。
自閉症スペクトラムもその分解に影響されるところの問題で、ヘムの害とヘム分解の過剰のタイプ、またヘム分解の過少のポリフィリンの生成や分解酵素のHO-1の活性過少タイプがあるのでは。
環境の変化で、発熱物質のフィルターの透過率が下がり、また一酸化窒素の産生に影響を受けるなどヘムの分解酵素の活性が下がる方向で、後者のタイプの自閉症スペクトラムやアレルギー、不登校につながる起立性障害などが増えているのでは。
朝に問題がでるもの、昼から問題がでるもの、それらもここらのバランスの変化によるもので、見分けるポイントにならないかと。
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http://mmh.banyu.co.jp/mmhe2j/sec12/ch160/ch160a.html
ポルフィリン症とは、ヘムの産生に必要な酵素が欠乏することによって生じる1群の疾患です。
ヘムは鉄に含まれる化合物で、血液の赤い色を作り出しており、体内の数種類の重要なタンパク質の主要成分です。ヘムの重要な機能は、その酸素結合力によるものです。ヘムは、赤血球が肺から全身へ酸素を運ぶのに必要なタンパク質のヘモグロビンに組みこまれています。ヘムはまた、チトクローム（タンパク質の1種）の成分でもあります。肝臓にあるチトクロームは、薬やホルモンなどの化学物質を体内から除去しやすいように代謝します。
ヘムは、8種類の酵素が調節する複雑な過程を経て、骨髄と肝臓でつくられます。生産過程では、数種類の異なる中間物質（ヘム前駆体）がつくられ、それを基にヘムが生産されます。ヘムをつくるのに必要不可欠な酵素の1つが欠けると、特定のヘム前駆体が組織（特に骨髄や肝臓）に蓄積し、血液中の濃度も過剰になり、尿や便からも排出されます。蓄積する前駆体の種類は、どの酵素が欠損しているかによって異なります。ヘム前駆体のグループの1つが、ポルフィリンと呼ばれています。
ポルフィリン症は多種類のさまざまな病気で、それぞれヘムの生産過程での特異的な異常によって起こります。大半のポルフィリン症は遺伝性です。ある特定のポリフィリン症にかかっている全員に、同じ酵素の欠損がみられます。その結果、ヘムの生産過程で特定の酵素の不足や不活性化が生じ、ヘム前駆体が蓄積します。
ポルフィリン症の中には、特定のポルフィリンが皮膚の中に沈着することが原因で、光線過敏症（日光に非常に敏感な状態）を引き起こすものがあります。このポルフィリンは、光や酸素にさらされるとイオン化した不安定な型の酸素を発生させ、皮膚を損傷させます。ポルフィリン症の中には、神経を損傷し、痛みや麻痺（まひ）を引き起こすものもあります。腹痛や肝障害の原因となるものもあります。
ポルフィリン症で最もよくみられるのは、晩発性皮膚ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症の3つで、これらはそれぞれ、まったく別の病気です。症状は大幅に異なり、診断にも異なる種類の検査が必要で、治療法も異なります。こうしたポルフィリン症の特徴の中には、他の比較的まれなポルフィリン症である、デルタアミノレブリン酸デヒドラターゼ欠乏症、先天性造血性ポルフィリン症、肝造血性ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、異型ポルフィリン症にもみられるものがあります。
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メモ
経験則の漢方の基本で虚実証がHO-1のヘムの分解の解毒とアレルギーの抑制、寒熱証はSnailによるタイトジャンクションのフィルターによるサイトカインなどの脳への透過、ここから繋げれば？
寒証熱証のフィルターを通ったサイトカインなどでHO-1の活性が影響され、少し上の近縁の男性達の死亡原因はたぶんヘムの分解をできないこと。自閉症の息子が幼児期、なかなか服を着ない裸族だったのは、サイトカインのフィルターの問題とそこからヘムを分解するHO-1の過活性に繋がるのでは
漢方の基本の証、虚証実証はヘムオキシゲナーゼ(HO-1)によるヘムの分解での侵害刺激の解毒とアレルギーの過剰反応を抑えること、寒証・熱証は細胞内での亜鉛シグナルのSnailによるタイトジャンクションの関連、発熱に関係するサイトカインの体から脳へのフィルターの透過率を象徴するのかも
中性pHにおいては酸化型ヒドロキシヘムは速度定数4x10^5M^<-1>_S^<-1>で酸化型ベルドヘムに変換されたが、酸性pHでは速度定数が低下した。このことは、O_2が直接ヒドロキシヘムのπ-neutral radicalを攻撃するという従来の説を強く支持する。
ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)は、分子状酸素(O_2)とNADPH-シトクロムP450還元酵素(CPR)から供給される電子を消費してヘムを分解する。
IDOは、トリプトファン(Trp)の生体内代謝の最初かつ律速段階のステップを触媒する。この反応の化学が非常にユニークである事に加え、Trpの約95%がこの経路で代謝、感染症においてIDOが爆発的に誘導、生成物のキノリン酸が神経毒であることなど生理学的にも非常に重要な酵素である。
ヘムの代謝はヘムオキシゲナーゼ(HO)によビリベルジン、CO、鉄が生じる。生じたCOの生理反応の一つとして、NPAS2による体内時計の制御が知られる。NPAS2はヘムを二分子含む蛋白質で、ヘム鉄にCOが結合することにで、BMAL1と相互作用することによって転写因子として機能する。
CO並びにヘムの体内時計制御における生理機能を明らかにする目的で、明暗及び恒暗条件下での輪回し活動を指標とした活動リズムの測定を行った。結果は、ヘムによるCRYの制御が、体内時計の明暗周期への同調及び周期の制御、さらに内的同調において重要な役割を果たしている事を強く示唆している。
生体内において、NOのみならずCOが、シグナル伝達分子として働き、抗炎症作用や血管拡張作用など様々な生物作用を有することが明らかになりつつある。ヘムオキシゲナーゼ(HO)は、生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素であり、内因性のCOの大部分は、HO反応によって生成される。
HO-1遺伝子のプロモーター領域に存在する(GT)n反復配列の数には多型性があり,リピート数が27未満をSアリル,27から32をMアリル,33以上をLアリルと分類されている。このHO-1遺伝子プロモーターの(GT)n反復配列多型は喫煙者の肺気腫罹患率などに関与するとの報告がある。
テロメア：DNAの末端に存在し安定化する配列、テロメア配列のクローニング：TG（CA）に富んだ短い単純繰り返し配列、テロメラーゼ：テロメア繰り返し配列を伸ばす、テロメアと相補的RNAを含むRNAを鋳型としてDNA合成―特殊な逆転写酵素＞TGFβがテロメラーゼを活性化、HO-1？
得られた核酸断片中のＡＰＯＡ２遺伝子のＴＧ反復回数を計測する段階、の各段階により被験対象のＡＰＯＡ２の遺伝子型を判定する。ＴＧ反復回数をもとにしたスコアが高いほど、散発性高齢発症型アルツハイマー症の発症年齢が低いと予測される。−−TG（GT？）反復回数、実証・虚証と何かあるか？
HO- 1 の遺伝子上流に位置する遺伝子多型（GT 反復回数）によってHO- 1 の発現レベルが個々で異なり，HO- 1 の発現レベルと様々な疾患と相関があることが明らかになりつつあるが，アレルギー局所でのHO- 1 の発現レベルとアレルギー性炎症との間に相関が？他でも似たことが
肥満細胞は脱顆粒後も回復し再活性化され，種々のメディエーターを産生し，アレルギー反応を持続させる．ところが肥満細胞の反応を抑制すべく生体は肥満細胞にHO-1 を発現する機能を有しており，アレルギー性炎症の制御を行う機能を備えていることがこれまでの研究で明らかになってきた
IL-1、脳より体で高くフィルターの問題？とんがらしとの関係は？
「免疫毒性が生じている場」では、環境の変化によってHO-1の誘導が阻害されているのか。HO-1は正常に発現しても、ヘム合成酵素が減少し、分解可能なヘムの供給が不足している可能性も。この様にHO-1の発現を含めたヘム代謝の不全が原因となり「免疫毒性状態」が生じているのかも。
ヘムオキシゲナーゼ-1はヘム分解産物を介してだけではなく、免疫細胞の活性化シグナルに直接何らかの影響を与え、・・・即ち、HO-1は環境因子によって惹起される生体防御反応、つまり免疫反応が、過度に起こるのを防ぐnegative feedback 的な役割を担う分子である可能性が。
ヘムオキシゲナーゼ-1はストレス応答タンパク質として見いだされ、別名をHeat shock protein 32；HSP32といい、活性酸素、炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、カドミウム、鉛、水銀などへの暴露や、低酸素状態、熱ショックなど、細胞内外の環境変化による様々なストレスに応答して誘導されるタンパク質であることが知られています。ヘム分解産物は、基本的に抗酸化作用、血管拡張作用、炎症性サイトカイン産生抑制作用などの多様な機能を有し、ストレス負荷時の細胞保護に重要な役割を担っていると考えられています。
ラット側脳室内にIL-1βを投与し機械的侵害受容に対する効果を検討したところ、低用量では痛覚過敏を惹起し、逆に高用量では鎮痛効果を発揮することが明らかとなった。
パイロジェン(pyrogen) −発熱物質、または発熱因子。高等動物の体温調整中枢である視床下部に作用して体温を上昇させる物質のこと。内因性発熱物質の代表はIL1である。IL1は活性化されたマクロファージから分泌されるタンパク質で、様々な作用を示すが、その1つが発熱作用である。
外因性発熱物質の代表は内毒素である。グラム陰性細菌の外膜のリポ多糖(LPS)は“内毒素”と呼ばれ、マクロファージを強力に活性化する。活性化されたマクロファージはIL1を分泌するため体温上昇が起こる。
抗炎症性サイトカイン：I L - 1 1 はストレス蛋白：ヘムオキシゲナーゼー1 ( H O - 1 )誘導を介して炎症カスケードを抑制することにより、四塩化炭素( C C l4)誘発急性肝不全に対して治療効果を示すと考えられた。
IL-1betaはNFkB依存的にMLCK（ミオシン軽鎖キナーゼ）発現量を上昇させることでtight junctionの透過性を亢進させる ... L-1betaはtight junctionの透過性を亢進することでクローン病などの炎症性腸疾患の病態形成に関与していると考えられ
PACAPによる海馬細胞死防御−超微量（pM, nMオーダー）のPACAPを脳室内および静脈内投与すると，この遅発性神経細胞死は著明に抑制される。PACAPが星状膠細胞を刺激してIL-6の産生?分泌を促進し，遅発性神経細胞死を抑制していること
ヒト悪性黒色腫において、E-カドヘリン遺伝子は少なくとも２つの機序で抑制されることを示した。それは、は転写因子Snailのメチル化と発現低下である。
侵害するストレスの種類と肌や腸や脳のフィルターの関係などもあるのかとも 確かに、ASDの方たちで春秋ダメなタイプと夏冬ダメなタイプに分かれる
不調になるのが春秋か夏冬かに注目しています。ヘムの分解からの鉄の害？
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『経験則の漢方の基本で虚実証がHO-1のヘムの分解の解毒とアレルギーの抑制、寒熱証はSnailによるタイトジャンクションのフィルターによるサイトカインなどの脳への透過』の問題、身体のほうに多い炎症性サイトカインがフィルターの透過性し暑さ寒さを感じる、そのサイトカインの透過が変化することでヘムの分解酵素のHO-1の産生に影響し、毒であるフリーヘムの解毒、アレルギーの抑制などが変化する。
生体の基本的なところにHO-1のヘムの分解があるとおもっていますが、うまい仕組みの毒を分解することで他の毒を解毒する、うまい仕組みだけにそのバランスが非常に大事、分解が少ないとフリーヘムの害、酸化ストレスの害、アレルギーの亢進、多いことで鉄の沈着とかでジストニアなどの筋肉の不随意運動がおこる、チックなどは分解されて出る鉄の害ではないかと。
自閉症スペクトラムもその分解に影響されるところの問題で、ヘムの害とヘム分解の過剰のタイプ、またヘム分解の過少のポリフィリンの生成や分解酵素のHO-1の活性過少タイプがあるのでは。
環境の変化で、発熱物質のフィルターの透過率が下がり、また一酸化窒素の産生に影響を受けるなどヘムの分解酵素の活性が下がる方向で、後者のタイプの自閉症スペクトラムやアレルギー、不登校につながる起立性障害などが増えているのでは。
朝に問題がでるもの、昼から問題がでるもの、それらもここらのバランスの変化によるもので、見分けるポイントにならないかと。
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http://mmh.banyu.co.jp/mmhe2j/sec12/ch160/ch160a.html
ポルフィリン症とは、ヘムの産生に必要な酵素が欠乏することによって生じる1群の疾患です。
ヘムは鉄に含まれる化合物で、血液の赤い色を作り出しており、体内の数種類の重要なタンパク質の主要成分です。ヘムの重要な機能は、その酸素結合力によるものです。ヘムは、赤血球が肺から全身へ酸素を運ぶのに必要なタンパク質のヘモグロビンに組みこまれています。ヘムはまた、チトクローム（タンパク質の1種）の成分でもあります。肝臓にあるチトクロームは、薬やホルモンなどの化学物質を体内から除去しやすいように代謝します。
ヘムは、8種類の酵素が調節する複雑な過程を経て、骨髄と肝臓でつくられます。生産過程では、数種類の異なる中間物質（ヘム前駆体）がつくられ、それを基にヘムが生産されます。ヘムをつくるのに必要不可欠な酵素の1つが欠けると、特定のヘム前駆体が組織（特に骨髄や肝臓）に蓄積し、血液中の濃度も過剰になり、尿や便からも排出されます。蓄積する前駆体の種類は、どの酵素が欠損しているかによって異なります。ヘム前駆体のグループの1つが、ポルフィリンと呼ばれています。
ポルフィリン症は多種類のさまざまな病気で、それぞれヘムの生産過程での特異的な異常によって起こります。大半のポルフィリン症は遺伝性です。ある特定のポリフィリン症にかかっている全員に、同じ酵素の欠損がみられます。その結果、ヘムの生産過程で特定の酵素の不足や不活性化が生じ、ヘム前駆体が蓄積します。
ポルフィリン症の中には、特定のポルフィリンが皮膚の中に沈着することが原因で、光線過敏症（日光に非常に敏感な状態）を引き起こすものがあります。このポルフィリンは、光や酸素にさらされるとイオン化した不安定な型の酸素を発生させ、皮膚を損傷させます。ポルフィリン症の中には、神経を損傷し、痛みや麻痺（まひ）を引き起こすものもあります。腹痛や肝障害の原因となるものもあります。
ポルフィリン症で最もよくみられるのは、晩発性皮膚ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症の3つで、これらはそれぞれ、まったく別の病気です。症状は大幅に異なり、診断にも異なる種類の検査が必要で、治療法も異なります。こうしたポルフィリン症の特徴の中には、他の比較的まれなポルフィリン症である、デルタアミノレブリン酸デヒドラターゼ欠乏症、先天性造血性ポルフィリン症、肝造血性ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、異型ポルフィリン症にもみられるものがあります。
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メモ
経験則の漢方の基本で虚実証がHO-1のヘムの分解の解毒とアレルギーの抑制、寒熱証はSnailによるタイトジャンクションのフィルターによるサイトカインなどの脳への透過、ここから繋げれば？
寒証熱証のフィルターを通ったサイトカインなどでHO-1の活性が影響され、少し上の近縁の男性達の死亡原因はたぶんヘムの分解をできないこと。自閉症の息子が幼児期、なかなか服を着ない裸族だったのは、サイトカインのフィルターの問題とそこからヘムを分解するHO-1の過活性に繋がるのでは
漢方の基本の証、虚証実証はヘムオキシゲナーゼ(HO-1)によるヘムの分解での侵害刺激の解毒とアレルギーの過剰反応を抑えること、寒証・熱証は細胞内での亜鉛シグナルのSnailによるタイトジャンクションの関連、発熱に関係するサイトカインの体から脳へのフィルターの透過率を象徴するのかも
中性pHにおいては酸化型ヒドロキシヘムは速度定数4x10^5M^<-1>_S^<-1>で酸化型ベルドヘムに変換されたが、酸性pHでは速度定数が低下した。このことは、O_2が直接ヒドロキシヘムのπ-neutral radicalを攻撃するという従来の説を強く支持する。
ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)は、分子状酸素(O_2)とNADPH-シトクロムP450還元酵素(CPR)から供給される電子を消費してヘムを分解する。
IDOは、トリプトファン(Trp)の生体内代謝の最初かつ律速段階のステップを触媒する。この反応の化学が非常にユニークである事に加え、Trpの約95%がこの経路で代謝、感染症においてIDOが爆発的に誘導、生成物のキノリン酸が神経毒であることなど生理学的にも非常に重要な酵素である。
ヘムの代謝はヘムオキシゲナーゼ(HO)によビリベルジン、CO、鉄が生じる。生じたCOの生理反応の一つとして、NPAS2による体内時計の制御が知られる。NPAS2はヘムを二分子含む蛋白質で、ヘム鉄にCOが結合することにで、BMAL1と相互作用することによって転写因子として機能する。
CO並びにヘムの体内時計制御における生理機能を明らかにする目的で、明暗及び恒暗条件下での輪回し活動を指標とした活動リズムの測定を行った。結果は、ヘムによるCRYの制御が、体内時計の明暗周期への同調及び周期の制御、さらに内的同調において重要な役割を果たしている事を強く示唆している。
生体内において、NOのみならずCOが、シグナル伝達分子として働き、抗炎症作用や血管拡張作用など様々な生物作用を有することが明らかになりつつある。ヘムオキシゲナーゼ(HO)は、生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素であり、内因性のCOの大部分は、HO反応によって生成される。
HO-1遺伝子のプロモーター領域に存在する(GT)n反復配列の数には多型性があり,リピート数が27未満をSアリル,27から32をMアリル,33以上をLアリルと分類されている。このHO-1遺伝子プロモーターの(GT)n反復配列多型は喫煙者の肺気腫罹患率などに関与するとの報告がある。
テロメア：DNAの末端に存在し安定化する配列、テロメア配列のクローニング：TG（CA）に富んだ短い単純繰り返し配列、テロメラーゼ：テロメア繰り返し配列を伸ばす、テロメアと相補的RNAを含むRNAを鋳型としてDNA合成―特殊な逆転写酵素＞TGFβがテロメラーゼを活性化、HO-1？
得られた核酸断片中のＡＰＯＡ２遺伝子のＴＧ反復回数を計測する段階、の各段階により被験対象のＡＰＯＡ２の遺伝子型を判定する。ＴＧ反復回数をもとにしたスコアが高いほど、散発性高齢発症型アルツハイマー症の発症年齢が低いと予測される。−−TG（GT？）反復回数、実証・虚証と何かあるか？
HO- 1 の遺伝子上流に位置する遺伝子多型（GT 反復回数）によってHO- 1 の発現レベルが個々で異なり，HO- 1 の発現レベルと様々な疾患と相関があることが明らかになりつつあるが，アレルギー局所でのHO- 1 の発現レベルとアレルギー性炎症との間に相関が？他でも似たことが
肥満細胞は脱顆粒後も回復し再活性化され，種々のメディエーターを産生し，アレルギー反応を持続させる．ところが肥満細胞の反応を抑制すべく生体は肥満細胞にHO-1 を発現する機能を有しており，アレルギー性炎症の制御を行う機能を備えていることがこれまでの研究で明らかになってきた
IL-1、脳より体で高くフィルターの問題？とんがらしとの関係は？
「免疫毒性が生じている場」では、環境の変化によってHO-1の誘導が阻害されているのか。HO-1は正常に発現しても、ヘム合成酵素が減少し、分解可能なヘムの供給が不足している可能性も。この様にHO-1の発現を含めたヘム代謝の不全が原因となり「免疫毒性状態」が生じているのかも。
ヘムオキシゲナーゼ-1はヘム分解産物を介してだけではなく、免疫細胞の活性化シグナルに直接何らかの影響を与え、・・・即ち、HO-1は環境因子によって惹起される生体防御反応、つまり免疫反応が、過度に起こるのを防ぐnegative feedback 的な役割を担う分子である可能性が。
ヘムオキシゲナーゼ-1はストレス応答タンパク質として見いだされ、別名をHeat shock protein 32；HSP32といい、活性酸素、炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、カドミウム、鉛、水銀などへの暴露や、低酸素状態、熱ショックなど、細胞内外の環境変化による様々なストレスに応答して誘導されるタンパク質であることが知られています。ヘム分解産物は、基本的に抗酸化作用、血管拡張作用、炎症性サイトカイン産生抑制作用などの多様な機能を有し、ストレス負荷時の細胞保護に重要な役割を担っていると考えられています。
ラット側脳室内にIL-1βを投与し機械的侵害受容に対する効果を検討したところ、低用量では痛覚過敏を惹起し、逆に高用量では鎮痛効果を発揮することが明らかとなった。
パイロジェン(pyrogen) −発熱物質、または発熱因子。高等動物の体温調整中枢である視床下部に作用して体温を上昇させる物質のこと。内因性発熱物質の代表はIL1である。IL1は活性化されたマクロファージから分泌されるタンパク質で、様々な作用を示すが、その1つが発熱作用である。
外因性発熱物質の代表は内毒素である。グラム陰性細菌の外膜のリポ多糖(LPS)は“内毒素”と呼ばれ、マクロファージを強力に活性化する。活性化されたマクロファージはIL1を分泌するため体温上昇が起こる。
抗炎症性サイトカイン：I L - 1 1 はストレス蛋白：ヘムオキシゲナーゼー1 ( H O - 1 )誘導を介して炎症カスケードを抑制することにより、四塩化炭素( C C l4)誘発急性肝不全に対して治療効果を示すと考えられた。
IL-1betaはNFkB依存的にMLCK（ミオシン軽鎖キナーゼ）発現量を上昇させることでtight junctionの透過性を亢進させる ... L-1betaはtight junctionの透過性を亢進することでクローン病などの炎症性腸疾患の病態形成に関与していると考えられ
PACAPによる海馬細胞死防御−超微量（pM, nMオーダー）のPACAPを脳室内および静脈内投与すると，この遅発性神経細胞死は著明に抑制される。PACAPが星状膠細胞を刺激してIL-6の産生?分泌を促進し，遅発性神経細胞死を抑制していること
ヒト悪性黒色腫において、E-カドヘリン遺伝子は少なくとも２つの機序で抑制されることを示した。それは、は転写因子Snailのメチル化と発現低下である。
侵害するストレスの種類と肌や腸や脳のフィルターの関係などもあるのかとも 確かに、ASDの方たちで春秋ダメなタイプと夏冬ダメなタイプに分かれる
不調になるのが春秋か夏冬かに注目しています。ヘムの分解からの鉄の害？
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2009年10月19日
自閉症スペクトラム、侵害刺激へ対応するヘムの組織防御システムが過剰過少になることで起こってくることなのでは
侵害刺激による酸化ストレスとそれを解毒し組織防御する鉄のヘムのシステム、あとそれと連動しながら外界からの栄養分の取り込みと侵害刺激を調節する細胞内の亜鉛のシグナル。
このヘムの関係にトリプトファンをキヌレニン・ビタミンBｎ経路に分解するIDO（インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ）が。
トリプトファンの代謝のキヌレニン経路とセロトニン・メラトニン経路とのバランスが大事で、この働きが強すぎるとセロトニンの経路への代謝が不足し、一方キヌレニンの経路は胎児もまもる自己免疫との関係も。
自閉症を合併しやすい筋強直性ジストロフィーは、ヘムの関係のミオグロビンが含まれる赤筋に問題があり、また合併しやすい白内障はトリプトファンの分解と関係しそう。
自閉症スペクトラム、侵害刺激へ対応するヘムの組織防御システムが過剰過少になることで起こってくることなのでは。
ヘムの分解による解毒のシステムが弱い場合には、一時的な他の侵害刺激からのフィードバックにより、活性を上げる方法もあるようです。
『コントロールした侵害刺激でヘムの分解による解毒力を高めそれによってタイトジャンクションの状態をかえることで体質も変える。地震などでの筋肉の圧迫によるクラッシュ症候群、たぶんその刺激を使うのが加圧トレーニング、これが認知症にもというのはこれによって虚証を改善することだから。
磁気ネックレスも侵害刺激の働きで、そして統合失調症への電撃療法やエゾウコギが効果がありそうなのも、解毒力をあげ上皮のタイトジャンクションの構造を変え、ひいては腸の上皮からの侵害刺激が減ることで解毒とのバランスがとれるようになる。自閉症のパニックも何か方法が見つけられないかと』
強い場合は？
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メモ
各種の酸化的ストレスにより，ヘムタンパク質（たとえばCYP）は急速に不安定化し，遊離したフリー・ヘムはROS の産生を促す．一方フリー・ヘムはhmox1 遺伝子のMARE 部位に結合しているBach1 をBach1-heme に変換する事によりそのDNA 結合能を阻害し，hmox1 遺伝子には代わりにNrf2 が結合し，その結果hmox1 遺伝子が活性化される．hmox1 遺伝子の活性化の結果，ヘムからビリベルジン，CO，鉄原子が産生され，いずれも組織防御に貢献する．
ヘムの関係重要だと http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16513178 −Heme as key regulator of major mammalian cellular functions: molecular, cellular, and pharmacological aspects.
IDO酵素を伴うトリプトファン分解産物が多発性硬化症マウスの麻痺を治療することが証明された。自己免疫疾患の多発性硬化症は、中枢神経系の神経繊維を覆う保護膜の損傷によって起こり、虚脱、しびれ、筋肉運動の協調喪失という症状が、視力や言語にも障害が。
IFN-α，IFN-γ，TNF-αといった炎症性サイトカインは，セロトニンの前駆物質であるトリプトファンをキヌレニンに分解するIDOを活性化し，結果的にセロトニンを減少させ、またセロトニン・トランスポーターを活性化し，シナプス間隙のセロトニンを減少させる
トリプトファンは、生体の防御機能である免疫反応を司るＴ-細胞が働くためには必須のアミノ酸である。従って、この酵素IDOが活発化すると、トリプトファンが不足し免疫機能が低下する。例えば、妊娠すると、子宮の周辺ではこの酵素が異常に多く発現し、免疫反応を抑えて流産するのを防ぐのである。しかし、一方でガン細胞（特に子宮癌）は、この酵素の活性を異常に高め、免疫反応（ガン細胞が分解されること）を防いでいる。 この酵素は、アルツハイマー病患者の脳内でも強く発現しＩＤＯの代謝からのルートがアルツハイマー病における痴呆症の発症に深く関与していることも。
インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）がヘム関連とは見落とし
−トリプトファン代謝の光と影：ヒトでは必須アミノ酸であるトリプトファンの90％以上は、キヌレニン経路で 代謝。この経路の律速酵素であるインドールアミン酸素添加酵素 （IDO）
空気中の酸素分子を必須アミノ酸であるトリプトファンに取り込む反応(ジオキシゲナーゼ反応)。
生体内ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの働きで、トリプトファンからビタミンなどの重要な成分へと変換されます。ジオキシゲナーゼが鉄イオンを組み込んだヘムを補因子としている構造が鍵
生体防御蛋白heme oxygenase-1（HO−1） リウマチ性疾患におけるHO-1発現と病態への関与 呼吸器疾患におけるHO-1の治療応用 造血器細胞の腫瘍化メカニズムにおけるHO-1の関与 骨代謝へのHO-1の影響
多くの場合HO-1の誘導は生体に有利と考えられるが，がんやマラリアでは逆にHOの活性あるいは誘導が低い方が有利だと報告されている．HO阻害作用を持つ金属ポルフィリン誘導体はがん抑制効果がある
HO-1の抗酸化作用を示し,さらにその機序についても詳細に検討を加え,HO-1の抗酸化作用の機序としてフェリチンの関与は低くビリルビンが有力である。炎症性サイトカインであるIL-1βにより気道上皮細胞にHO-1が誘導され,ビリルビンを介して活性酸素による細胞傷害に対して防御作用を示
これまでの研究で、GT 反復配列の長いHO-1の遺伝子多型性が日本人肺気腫患者で頻度が高いことが判明した。この遺伝子多型性は若年発症肺気腫の発症や肺機能の経年変化とも関連し、さらに、オキシダントによる細胞傷害性の感受性を促進した。 http://ow.ly/uLhj
コントロールした侵害刺激でヘムの分解による解毒力を高めそれによってタイトジャンクションの状態をかえることで体質も変える。地震などでの筋肉の圧迫によるクラッシュ症候群、たぶんその刺激を使うのが加圧トレーニング、これが認知症にもというのはこれによって虚証を改善することだから。
磁気ネックレスも侵害刺激の働きで、そして統合失調症への電撃療法やエゾウコギが効果がありそうなのも、解毒力をあげ上皮のタイトジャンクションの構造を変え、ひいては腸の上皮からの侵害刺激が減ることで解毒とのバランスがとれるようになる。自閉症のパニックも何か方法が見つけられないかと
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このヘムの関係にトリプトファンをキヌレニン・ビタミンBｎ経路に分解するIDO（インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ）が。
トリプトファンの代謝のキヌレニン経路とセロトニン・メラトニン経路とのバランスが大事で、この働きが強すぎるとセロトニンの経路への代謝が不足し、一方キヌレニンの経路は胎児もまもる自己免疫との関係も。
自閉症を合併しやすい筋強直性ジストロフィーは、ヘムの関係のミオグロビンが含まれる赤筋に問題があり、また合併しやすい白内障はトリプトファンの分解と関係しそう。
自閉症スペクトラム、侵害刺激へ対応するヘムの組織防御システムが過剰過少になることで起こってくることなのでは。
ヘムの分解による解毒のシステムが弱い場合には、一時的な他の侵害刺激からのフィードバックにより、活性を上げる方法もあるようです。
『コントロールした侵害刺激でヘムの分解による解毒力を高めそれによってタイトジャンクションの状態をかえることで体質も変える。地震などでの筋肉の圧迫によるクラッシュ症候群、たぶんその刺激を使うのが加圧トレーニング、これが認知症にもというのはこれによって虚証を改善することだから。
磁気ネックレスも侵害刺激の働きで、そして統合失調症への電撃療法やエゾウコギが効果がありそうなのも、解毒力をあげ上皮のタイトジャンクションの構造を変え、ひいては腸の上皮からの侵害刺激が減ることで解毒とのバランスがとれるようになる。自閉症のパニックも何か方法が見つけられないかと』
強い場合は？
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メモ
各種の酸化的ストレスにより，ヘムタンパク質（たとえばCYP）は急速に不安定化し，遊離したフリー・ヘムはROS の産生を促す．一方フリー・ヘムはhmox1 遺伝子のMARE 部位に結合しているBach1 をBach1-heme に変換する事によりそのDNA 結合能を阻害し，hmox1 遺伝子には代わりにNrf2 が結合し，その結果hmox1 遺伝子が活性化される．hmox1 遺伝子の活性化の結果，ヘムからビリベルジン，CO，鉄原子が産生され，いずれも組織防御に貢献する．
ヘムの関係重要だと http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16513178 −Heme as key regulator of major mammalian cellular functions: molecular, cellular, and pharmacological aspects.
IDO酵素を伴うトリプトファン分解産物が多発性硬化症マウスの麻痺を治療することが証明された。自己免疫疾患の多発性硬化症は、中枢神経系の神経繊維を覆う保護膜の損傷によって起こり、虚脱、しびれ、筋肉運動の協調喪失という症状が、視力や言語にも障害が。
IFN-α，IFN-γ，TNF-αといった炎症性サイトカインは，セロトニンの前駆物質であるトリプトファンをキヌレニンに分解するIDOを活性化し，結果的にセロトニンを減少させ、またセロトニン・トランスポーターを活性化し，シナプス間隙のセロトニンを減少させる
トリプトファンは、生体の防御機能である免疫反応を司るＴ-細胞が働くためには必須のアミノ酸である。従って、この酵素IDOが活発化すると、トリプトファンが不足し免疫機能が低下する。例えば、妊娠すると、子宮の周辺ではこの酵素が異常に多く発現し、免疫反応を抑えて流産するのを防ぐのである。しかし、一方でガン細胞（特に子宮癌）は、この酵素の活性を異常に高め、免疫反応（ガン細胞が分解されること）を防いでいる。 この酵素は、アルツハイマー病患者の脳内でも強く発現しＩＤＯの代謝からのルートがアルツハイマー病における痴呆症の発症に深く関与していることも。
インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）がヘム関連とは見落とし
−トリプトファン代謝の光と影：ヒトでは必須アミノ酸であるトリプトファンの90％以上は、キヌレニン経路で 代謝。この経路の律速酵素であるインドールアミン酸素添加酵素 （IDO）
空気中の酸素分子を必須アミノ酸であるトリプトファンに取り込む反応(ジオキシゲナーゼ反応)。
生体内ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの働きで、トリプトファンからビタミンなどの重要な成分へと変換されます。ジオキシゲナーゼが鉄イオンを組み込んだヘムを補因子としている構造が鍵
生体防御蛋白heme oxygenase-1（HO−1） リウマチ性疾患におけるHO-1発現と病態への関与 呼吸器疾患におけるHO-1の治療応用 造血器細胞の腫瘍化メカニズムにおけるHO-1の関与 骨代謝へのHO-1の影響
多くの場合HO-1の誘導は生体に有利と考えられるが，がんやマラリアでは逆にHOの活性あるいは誘導が低い方が有利だと報告されている．HO阻害作用を持つ金属ポルフィリン誘導体はがん抑制効果がある
HO-1の抗酸化作用を示し,さらにその機序についても詳細に検討を加え,HO-1の抗酸化作用の機序としてフェリチンの関与は低くビリルビンが有力である。炎症性サイトカインであるIL-1βにより気道上皮細胞にHO-1が誘導され,ビリルビンを介して活性酸素による細胞傷害に対して防御作用を示
これまでの研究で、GT 反復配列の長いHO-1の遺伝子多型性が日本人肺気腫患者で頻度が高いことが判明した。この遺伝子多型性は若年発症肺気腫の発症や肺機能の経年変化とも関連し、さらに、オキシダントによる細胞傷害性の感受性を促進した。 http://ow.ly/uLhj
コントロールした侵害刺激でヘムの分解による解毒力を高めそれによってタイトジャンクションの状態をかえることで体質も変える。地震などでの筋肉の圧迫によるクラッシュ症候群、たぶんその刺激を使うのが加圧トレーニング、これが認知症にもというのはこれによって虚証を改善することだから。
磁気ネックレスも侵害刺激の働きで、そして統合失調症への電撃療法やエゾウコギが効果がありそうなのも、解毒力をあげ上皮のタイトジャンクションの構造を変え、ひいては腸の上皮からの侵害刺激が減ることで解毒とのバランスがとれるようになる。自閉症のパニックも何か方法が見つけられないかと
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2009年10月16日
わかった〜〜〜！！ 漢方の基本の虚証実証がヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解による解毒の強さ、寒証熱証が振動するSTAT3〜SOCS3に調節される細胞内の亜鉛シグナル
「わかった〜〜〜！！ 漢方の基本、証の虚証実証がヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解による解毒の強さ、寒証熱証が振動するSTAT3〜SOCS3に調節され吸収などにも関係するタイトジャンクションを調節する細胞内の亜鉛シグナル。」
ここしばらく追いかけている「ヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解による解毒」、ふっとひらめいて、これが何だろうとおもっていた漢方の証の虚実ではないかと。
これが土台の構造が分かると、対処法はずっと洗練され精度も上がる、自閉症スペクトラム、発達障害を含み、色々なものの構造が分かりやすくなるのではと。
実証は、ヘムの分解による鉄の害など、中脳中心灰白質で痛みの下行性抑制を抑制し痛みを強くするとか。
時間切れであとはおいおいと。
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メモ
これってPSD95を通じ一酸化窒素の産生抑制で、ヘムオキシゲナーゼのヘム分解を抑え漢方の虚証にするということだと−「統合失調症に新たな原因遺伝子 岐阜薬科大が発見」−この遺伝子は細胞の成長や分化に関与し、細胞増殖因子「ＨＢ―ＥＧＦ」と呼ばれる。 http://www.nikkei.co.jp/news/shakai/20091015AT1G1404E15102009.html
わかった〜〜〜！！ 漢方の基本、証の虚証実証がヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解による解毒の強さ、寒証熱証が振動するSTAT3〜SOCS3に調節され吸収などにも関係するタイトジャンクションを調節する細胞内の亜鉛シグナル。土台の構造が分かると、対処法はずっと洗練され精度も上がる。
アレルギーの刺激となる食事などや環境からの体外、それに体内のストレス、その酸化ストレスを解毒するのがヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解、そのヘムの分解による解毒系が強いことが自閉症に関係し、その中でヘムから鉄の代謝もポイント、貧血の中にここの拮抗の高さによるものの多く見られる。
片頭痛発作中の脳活性化を調べた脳PETスキャン解析により､中脳水道周囲灰白質に神経活動の亢進が認められています｡片頭痛患者さんでは中脳水道周囲灰白質における非ヘム鉄含有量の増加が認められ､初めて脳幹部の下行性痛覚抑制系の機能障害を反映する器質的変化が観察されています｡
テンプル・グランディイン著自閉症の才能開発−三歳のころ、しゃべることができないためにフラストレーションンを感じたことを覚えている。そのために何度もかんしゃくを起こしたものだ。言われたことが分かるのに、どうしても言葉が出てこない。吃音者のように話し始めの言葉が滞っていた、話し始めがとても難しくて、私はいつも言葉の一部分、例えば「ボール」を「ボ」としか言えなかった。本当に重度の吃音者のようであった。叫び声をあげる以外は意思を伝える方法はないのだ、と自分で納得していたと思う。−−−筋強直性の方の「口の開閉も話しはじめに滑らかでない」と同じ！？
１６．筋強直性ジストロフィー− 筋肉を顕微鏡でみると筋ジストロフィーのような壊死とそれに続く再生所見はほとんどありません。筋線維は細くなり、特にタイプ１（赤筋）線維が萎縮します b.臨床症状 筋強直現象は筋力低下に先立ってみられることが多いと。手がこわばってなかなかスムースに開かない、口の開閉も話しはじめに滑らかでない、歩行開始が円滑にいかないなどが主症状です。筋強直現象は同一動作を繰り返すと次第に軽減し、また精神的緊張、寒冷によって増悪します。−−−赤筋だからミオグロビンの害では
自閉症を併発する遺伝子症候群:特定の症候群は遺伝子が自閉症に与える影響について貴重な情報を提供してくれる。これらは次の症候群である。アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、15q11-q13重複、脆弱X症候群、脆弱X前変異、染色体2q欠失、XYY症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、Apert症候群、ARX遺伝子変異、デ・ランゲ症候群、スミス・メイジェニス症候群、ウィリアムズ症候群、レット症候群、ヌーナン症候群、ダウン症候群、口蓋―心臓―顔症候群、筋強直性ジストロフィー、結節性硬化症、ドゥシャンヌ型筋ジストロフィー、ティモシー症候群、10p染色体末端欠失、Cowden症候群、45,X/46,XYモザイク、Myhre症候群、ソトス症候群、コーエン症候群、ゴールデンハー症候群、Joubert症候群、Lujan-Fryns症候群、メビウス症候群、伊藤母斑症、神経線維腫症1型、チャージ症候群、HEADD症候群。
筋緊張性ジストロフィー（myotonic dystrophy） 先天型では、新生児期の筋緊張低下、顔面 筋麻痺、中等度の精神運動発達遅滞が主体となる．先天型では、胎動減少や新生児期の呼吸不全も特徴的で、筋強直や白内障などは成人になってから認める。
＜要訳＞ 筋緊張性ジストロフィータイプ１（DM1）は常染色体優性障害です。49パーセントは自閉症スペクトル障害（ASD）がありました、 そして、自閉症は主題の35%で最も顕著な値を示しました。ASDは、DM1の形とかなりの相関がみられます。
自閉症の息子、幼児期につま先歩きをしていたので、息子のタイプの自閉症は筋強直するルートと重なるところにあるとおもっていますが、やはり筋強直と自閉症と合併されている方も。
これもフリーヘムの害？ 内科開業医のお勉強日記 「医師は、糖質コルチコイド使用による、ほぼ2倍化する心房細動・粗動リスク増加を意識すべき」 http://tinyurl.com/yjnekrw
いい更新後の名が浮かべば、その先は早いかもRT @nishio: ノイズもさることながら、「閉」という漢字のせいでいまだに「自閉症＝暗い」と思っている人が多いのは問題だと思うので賛成。 RT @hengsu 「自閉症」で検索するとノイズが多過ぎるので、この医学用語を更新
予想外なことにp53癌抑制因子も含まれていた。p53はDNA損傷などにより誘導され、細胞周期の停止、細胞の老化、そしてアポトーシスなどを引き起こすことにより癌化を防ぐ。Bach1複合体にp53が含まれる事実は、Bach1がp53癌抑制システムにおいても何らかの作用が示唆される。
Bach1はグロビン遺伝子やヘムオキシゲナーゼー1遺伝子などの発現を抑える転写抑制因子である。ヘムオキシゲナーゼー1は抗酸化ストレス防御の重要な酵素であり、Bach1ノックアウトマウスでは同酵素が非ストレス時にも高発現することから、Bach1は酸化ストレス応答のブレーキと言える。
五十嵐先生（東北大）は、酸化ストレスが誘導するp53依存的な細胞老化において、Bach1が抑制因子として働くというお話をされました。Bach1とp53は複合体を形成し、直接p53の標的遺伝子に結合して転写を抑制するというスキームを提唱されていたように思います。
このヘム-Bach1経路は、ヘモグロビン合成の統合的な制御を可能とする。一般細胞では、生命に必須だが毒にもなる酸素分子の濃度をなんらかの形でヘムが感知し、ヘムがBach1を不活性化することにより抗酸化作用を有するHO-1を誘導し、酸化ストレス防御を促す、というモデルです。
Bach1がヘム結合活性を有すること、Bach1のDNA結合活性や細胞内分布はヘムにより直接的に制御されているさらに、Bach1はグロビン遺伝子とヘム分解酵素ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）遺伝子といった，ヘムと密接に関連する遺伝子の抑制因子であることも
肺気腫発症にヘムオキシゲナーゼ 1 (HO-1) 遺伝子多型性の関与が発表された
最近小児科との共同研究として、ヘム蛋白の分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ−１(HO-1)の抗血栓作用についての研究を開始いたしました。まだ発展途上の研究ですが、HO-1は治療戦略の一つとして利用できる魅力的な酵素の可能があると考えております。
HO反応の第３段階はヘム分解の主な律速反応と提案され、活性制御・生理機能の発現を考える上では最も重要な反応。 ベルドヘム開環の反応中間体を初めて補足し、H2O2による反応の発見などあわせ、開環メカニズムの概略を提案。酸素・過酸化水素との反応が律速段階であることを示した
第１段階（ヘム水酸化）に関する研究 ［背景］ HO反応の第１段階は、他のヘム酵素（特にＰ450）のメカニズムと類似点が多い。しかし、HOではヘム自身が水酸化を受ける。このため、「HOはヘムによる酸素活性化を特異な形式で制御」していると考えられ、その解明に興味が持たれている。
ヘムオキシゲナーゼ(HO)は３段階の酸素添加反応（下図）によって、ヘムを「鉄イオン・一酸化炭素・ビリベルジン」に分解する。各段階では酸素の活性化が必要であるが、HO反応では基質であるヘム自身が酸素を活性化し、自らを酸化分解している。
筋萎縮が起こるメカニズムは酸化ストレスと密接に関係していることが明らかになりつつある。例えば、抗酸化物質のビタミンＥが欠乏すると筋萎縮が起こる。萎縮した筋肉内ではチオバルビツール反応陽性物質や酸化型グルタチオンの増加が認められる。鉄の増加が筋萎縮の進行に関与しているとの報告も。
。以上から,NOが関連するHO-1の誘導機序には複数のシグナル経路があり,SNPの様に02'一やH202に影響されないが,ascorbate同時投与によりH202のシグナル経路を経る系や,S工N4の様に02' やONOO一を経る系が存在することが示された。
ヘムによるHO- 1 の誘導は転写抑制因子であるBach1 と転写活性化因子であるNrf2 によって拮抗的に制御される。ヘム濃度が上昇するとBach1 はヘムに結合し，MARE から解離し換わりにNrf2/ 小Mafヘテロ2 量体が結合し，HO- 1 遺伝子を活性化する．すなわち，ヘムによるHO- 1 の誘導は基質であるヘムが転写抑制因子Bach1 を不活性化してHO-1 を誘導するというメカニズムを介している．
細胞内ヘム含量の増加が遷延すると酸化的組織障害は増悪化し，それに対するHO- 1 の迅速な誘導は酸化促進剤である遊離ヘムを除去し，さらなるヘム介在性の酸化的障害から組織を防御する．
遊離ヘムは脂溶性であるので隣接細胞の膜間隙に入り込み，細胞骨格に酸化的傷害を与える．化学物質として使用可能なヘムであるヘミンは，ROS 産生を介して血管内皮細胞にICAM- 1，VCAM- 1，E- selectin などの接着因子の発現を誘発し炎症性組織障害を引き起こす
ごく最近，ヘムはToll - like Receptor 4（TLR4）を活性化し，マクロファージからTNF-αを分泌させることが明らかとなった．興味深いことに，ヘムによるTLR4 シグナルカスケードは，LPS によるカスケードとは異なっていた
最近の研究によりCO には抗炎症作用，抗アポトーシス作用，ビリルビンには抗酸化物質としての働きがあることが明らかとなってきた．したがって，HO-1 は有害な遊離ヘムを分解することに加え，これらの抗炎症・抗酸化物質を産生することにより，生体を酸化ストレスから防御していると考えられる
ヘムはヘモグロビン，ミオグロビン，チトクロムなど，ヘムタンパク質の必須構成要素であるが，ヘムタンパク質から遊離したヘムはROS産生を増幅し，生体にとって非常に有害である．この遊離ヘムに対し，生体にはヘム分解の律速酵素HOが備わり，ヘム介在性酸化ストレスから自らを防御している
一方，HO-1の発現抑制やHO活性の阻害は酸化ストレスによる組織障害を悪化させる．この，HO-1の細胞保護作用に着目して，HO-1誘導を酸化ストレスによる組織障害の治療に応用する試みがなされている．
HO-1によるヘム分解反応産物である一酸化炭素，胆汁色素には，抗炎症・抗酸化作用がある．したがって，遊離ヘム介在性酸化ストレスよって誘導されたHO-1は酸化促進剤である遊離ヘムを除去するのみならず，これらの代謝産物の作用を介して細胞保護的に機能する．
急性臓器不全の組織障害の病態生理は完全に明らかでないが，酸化ストレスによる細胞傷害が大きな役割を果たし、酸化ストレスはヘムタンパク質からヘムを遊離させる．遊離ヘムは活性酸素生成を促進して細胞傷害を悪化させる．これに対抗するために，ヘム分解の律速酵素：HO-1が細胞内に誘導される．
ヘムは単にヘムタンパク質の作用基やHO の基質としてのみ意味があるのではなく，生体の重要な反応に関わる各種transcriptional regulation およびsignal transduction の調節分子として新しく認識されるべきであろう
hmox1 遺伝子活性化は酸素ヘモグロビンでは起こらず，フリー・ヘムやメトヘモグロビン（容易にフリー・ヘムを生ずる）により起こるので，先ずヘムタンパク質が不安定になることが考えられるが，ヘムタンパク質は酸化的ストレスにより容易に変性してフリー・ヘムを生ずる事が知られている．
言い換えれば細胞内のフリー・ヘム濃度の上昇に対する防御を完全にするためには複数の防衛機構を必要としていると考えられる． hmox1 遺伝子の活性化に拘わる因子もその機序も実に多様であり単純ではないが，その中で特に重要なものはフリー・ヘムによるhmox1 遺伝子活性化機構であろう
hmox1 遺伝子について見られるこれら複数の転写因子による多様な遺伝子発現調節は，他に例を見ないほどhmox1 遺伝子について特徴的であり，正にhmox1遺伝子の活性化を生ずる疾患の多種・複雑な事に対応している．
HO- 1 遺伝子，すなわちhmox1 遺伝子の活性化に拘わる転写因子には多数あることが知られており，少なくともHSF1，NF-κB，Nrf2 およびAP- 1 によるhmox1 遺伝子の誘導が知られている．
ヘムタンパク質から遊離するフリー・ヘムはヘム・オキシゲナーゼによって，鉄イオン，ビリベルジンIXα，COに分解される．この反応はこれまで代謝・分解反応として考えられて来たが，一方この酵素反応の結果（1）酸化的ストレスであるフリー・ヘム濃度が減少する事，（2）鉄イオンはフェリチンの誘導を介して酸化的ストレスを軽減する事，（3）ビリベルジンIXαおよびその還元体であるビリルビンIXαはいずれも重要な抗酸化作用を示す事，（4）COはストレスによる細胞死を抑制する事，などの事実も明らかになった．
細胞外にあるTrkAのNGF結合ドメインにNGFが結合すると、TrkAの会合が促進され、TrkAのホモ2量体が形成され、形成されると、TrkAの細胞内ドメインのチロシンキナーゼが活性が上昇し、対になった相手のTrkAの細胞内ドメインが持つチロシンをリン酸化する。↓この分子間自己リン酸化が引き金となって、2次経路カスケードが作動する。 SREの下流にある遺伝子fosの転写を促進する。 Fosは細胞核の中に入ってから、ロイシンジッパーを介してJunと結合し、AP-1（activator protein-1）になる。
紫外線により核内転写因子AP-1が活性化すると、TGF-βの作用を抑制してコラーゲンI＆III産生が減少したり、細胞外基質を分解するMMPsが活性化されてコラーゲン分解が促進される。一方では、紫外線を受けると核内レチノイン酸受容体（RARｓ、RXRｓ）にも影響してその発現が抑制されて、結果的にAP-1活性を促進して悪循環を形成することにもなる。
転写因子AP-1、多様な生物学的活性を有し、がんの浸潤・転移に関係する --- 転写因子AP -1のサブユニットであるFosを欠損する遺伝子改変マウス(Fosノックアウトマウス)では，マクロファージは分化するが破骨細胞が全く分化しないため大理石骨病になる．
転写因子AP-1構 成タンパクの内耳支持細胞における. 発現誘導と感音難聴に対する防御的役割−−−過剰は聴覚過敏に働くのかも
MAPキナーゼはElkなどの転写因子をリン酸化し早期にc-fosを誘導する。これがc-junと会合し転写因子AP-1を形成する。JunはJNKによってリン酸化されその結果AP-1は転写活性が増大する。AP-1は細胞増殖の促進に働くと考えられる。
AP-1がDNAの特定部分に結合することにより、炎症性タンパク質が合成され、関節・骨の破壊をきたすと考えられています。−リウマチと拮抗する統合失調症やアルツハイマーとの関係は？
抗リウマチ剤の新たなパイプラインとして、転写因子AP-1（Activator Protein-1）阻害剤T-5224を見出しています。このAP-1の過剰発現が関節リウマチの関節・骨破壊に関与していることを発見した神戸大学の塩澤俊一教授との共同研究から見出された化合物です。
RGPR-p117遺伝子を導入したトランスフェクタントにおいて、各種サイトカイン刺激によるアポトーシス誘導を制御することが明らかにされている。RGPR-p117のプロモーター領域に結合する転写因子として、AP-1, NF-A1が同定され、転写活性を高めることが示されている。
ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）が転写因子AP-1を特異的に抑制することでアレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制する。−ここの高いレベルでの拮抗がカナータイプの自閉症の人を減らす方向で働く？拮抗が高いレベルだと器質性の障害が増える
AP-1はJun，Fos，ATFなどのDNA結合タンパクのホモあるいはヘテロ2量体であり，常に核内でDNAに結合．プロテインキナーゼCやMAPKファミリーのJNK p38などによりJunやATFがリン酸化されるとAP-1結合DNA領域が活性化し，標的遺伝子の転写が亢進する
NF-κB活性化により転写亢進を受けたIL-1β，TNF-α，IFN-γなどは自身の細胞内情報伝達によりAｋｔ，NIK，NEKK1などの活性化を介してIKKをリン酸化し，NF-κB活性を持続させます．また，他の細胞内情報伝達を介して・・AP-1などの転写因子活性を調節する
RANKLによるNFATc1蛋白質レベルのアップレギュレーションは、TRAF6経路、c-Fos/AP-1経路の両方の下流において達成。NFATc1蛋白質はカルシニューリン依存的な様式で核に移行し、c-Fos/AP-1と共動して破骨細胞遺伝子の誘導に必須の転写機構を構成する。
NFATc1はAP-1と共動してTRAPおよびカルシトニン受容体などの破骨細胞遺伝子の調節系列を活性化することが示され、NFATc1：AP-1複合体が成熟破骨細胞で発現する遺伝子を直接調節することが示された。NFATc1とAP-1との共動がこれらを最大に活性化するのに重要である。
活性化B細胞や胚中心B細胞が抗体産生（プラズマ）細胞へ分化するときには転写抑制因子Blimp-1の発現が必須である。c-Fos/AP-1がプラズマ細胞への分化に重要なBlimp-1の発現を正の方向に制御している
その結果Hic-5は、酵母のROSエフェクターであるAP-1様転写因子YAP-1、Pap-1と同様に、酸化ストレス応答性のNES（核外移行シグナル）を有し、酸化ストレスに応答して核内に蓄積して遺伝子発現（c-fosなど）を制御する機能を持っていた。
活性酸素（ROS）がTGFβシグナル、特にその増殖抑制作用のセカンドメッセンジャーとして機能することを見出し、その後、ROSの作用機序と生物学的意義の解明を目的に、TGFβ−H2O2誘導性の遺伝子hic-5を単離して解析を続けている。
しかし、TGF-βが過活性するとIL-6増幅ループが回りビタミン１２の吸収→ヘム鉄の不足となるのでは
Nrf2が恒常的に活性化したKeap1ノックアウトマウスでは，食道または前胃が過角化により閉塞される．←ピロリ菌除菌により逆流性食道炎になるのと同じ、Nrf2が活性化するとタイトジャンクションの抑制←Nrf2を抑制するTGF-βを活性化するローヤルゼリーで肌がしっとりするのはこれ
ポーラ研究所は、表皮の顆粒層の細胞同士を密着させているタイトジャンクション（以下、TJ）が、角層の形成に必要なカルシウムイオン（以下Caイオン）流出をブロックし、表皮の顆粒層のCaイオン分布の均衡を保つ働きをしていることを発見した。
今回、角層の内側に存在する表皮角化細胞を用いて細胞レベルで詳細に検証し、このタイトジャンクションの形成・崩壊の仕組みを明らかにしました(京都大学皮膚生命科学講座との共同発表)。この研究成果は、アトピー性皮膚炎や乾癬といった重篤な皮膚病にとっても新しい臨床的アプローチを。
カネボウ−従来とは異なる皮膚バリア機能に着目〜皮膚タイトジャンクションへのアプローチの開始〜近年になって、細胞と細胞の間をシールする接着装置｢タイトジャンクション｣も皮膚のバリア機能にとって重要であることが分かってきました。
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ここしばらく追いかけている「ヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解による解毒」、ふっとひらめいて、これが何だろうとおもっていた漢方の証の虚実ではないかと。
これが土台の構造が分かると、対処法はずっと洗練され精度も上がる、自閉症スペクトラム、発達障害を含み、色々なものの構造が分かりやすくなるのではと。
実証は、ヘムの分解による鉄の害など、中脳中心灰白質で痛みの下行性抑制を抑制し痛みを強くするとか。
時間切れであとはおいおいと。
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メモ
これってPSD95を通じ一酸化窒素の産生抑制で、ヘムオキシゲナーゼのヘム分解を抑え漢方の虚証にするということだと−「統合失調症に新たな原因遺伝子 岐阜薬科大が発見」−この遺伝子は細胞の成長や分化に関与し、細胞増殖因子「ＨＢ―ＥＧＦ」と呼ばれる。 http://www.nikkei.co.jp/news/shakai/20091015AT1G1404E15102009.html
わかった〜〜〜！！ 漢方の基本、証の虚証実証がヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解による解毒の強さ、寒証熱証が振動するSTAT3〜SOCS3に調節され吸収などにも関係するタイトジャンクションを調節する細胞内の亜鉛シグナル。土台の構造が分かると、対処法はずっと洗練され精度も上がる。
アレルギーの刺激となる食事などや環境からの体外、それに体内のストレス、その酸化ストレスを解毒するのがヘムオキシゲナーゼによるヘムの分解、そのヘムの分解による解毒系が強いことが自閉症に関係し、その中でヘムから鉄の代謝もポイント、貧血の中にここの拮抗の高さによるものの多く見られる。
片頭痛発作中の脳活性化を調べた脳PETスキャン解析により､中脳水道周囲灰白質に神経活動の亢進が認められています｡片頭痛患者さんでは中脳水道周囲灰白質における非ヘム鉄含有量の増加が認められ､初めて脳幹部の下行性痛覚抑制系の機能障害を反映する器質的変化が観察されています｡
テンプル・グランディイン著自閉症の才能開発−三歳のころ、しゃべることができないためにフラストレーションンを感じたことを覚えている。そのために何度もかんしゃくを起こしたものだ。言われたことが分かるのに、どうしても言葉が出てこない。吃音者のように話し始めの言葉が滞っていた、話し始めがとても難しくて、私はいつも言葉の一部分、例えば「ボール」を「ボ」としか言えなかった。本当に重度の吃音者のようであった。叫び声をあげる以外は意思を伝える方法はないのだ、と自分で納得していたと思う。−−−筋強直性の方の「口の開閉も話しはじめに滑らかでない」と同じ！？
１６．筋強直性ジストロフィー− 筋肉を顕微鏡でみると筋ジストロフィーのような壊死とそれに続く再生所見はほとんどありません。筋線維は細くなり、特にタイプ１（赤筋）線維が萎縮します b.臨床症状 筋強直現象は筋力低下に先立ってみられることが多いと。手がこわばってなかなかスムースに開かない、口の開閉も話しはじめに滑らかでない、歩行開始が円滑にいかないなどが主症状です。筋強直現象は同一動作を繰り返すと次第に軽減し、また精神的緊張、寒冷によって増悪します。−−−赤筋だからミオグロビンの害では
自閉症を併発する遺伝子症候群:特定の症候群は遺伝子が自閉症に与える影響について貴重な情報を提供してくれる。これらは次の症候群である。アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、15q11-q13重複、脆弱X症候群、脆弱X前変異、染色体2q欠失、XYY症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、Apert症候群、ARX遺伝子変異、デ・ランゲ症候群、スミス・メイジェニス症候群、ウィリアムズ症候群、レット症候群、ヌーナン症候群、ダウン症候群、口蓋―心臓―顔症候群、筋強直性ジストロフィー、結節性硬化症、ドゥシャンヌ型筋ジストロフィー、ティモシー症候群、10p染色体末端欠失、Cowden症候群、45,X/46,XYモザイク、Myhre症候群、ソトス症候群、コーエン症候群、ゴールデンハー症候群、Joubert症候群、Lujan-Fryns症候群、メビウス症候群、伊藤母斑症、神経線維腫症1型、チャージ症候群、HEADD症候群。
筋緊張性ジストロフィー（myotonic dystrophy） 先天型では、新生児期の筋緊張低下、顔面 筋麻痺、中等度の精神運動発達遅滞が主体となる．先天型では、胎動減少や新生児期の呼吸不全も特徴的で、筋強直や白内障などは成人になってから認める。
＜要訳＞ 筋緊張性ジストロフィータイプ１（DM1）は常染色体優性障害です。49パーセントは自閉症スペクトル障害（ASD）がありました、 そして、自閉症は主題の35%で最も顕著な値を示しました。ASDは、DM1の形とかなりの相関がみられます。
自閉症の息子、幼児期につま先歩きをしていたので、息子のタイプの自閉症は筋強直するルートと重なるところにあるとおもっていますが、やはり筋強直と自閉症と合併されている方も。
これもフリーヘムの害？ 内科開業医のお勉強日記 「医師は、糖質コルチコイド使用による、ほぼ2倍化する心房細動・粗動リスク増加を意識すべき」 http://tinyurl.com/yjnekrw
いい更新後の名が浮かべば、その先は早いかもRT @nishio: ノイズもさることながら、「閉」という漢字のせいでいまだに「自閉症＝暗い」と思っている人が多いのは問題だと思うので賛成。 RT @hengsu 「自閉症」で検索するとノイズが多過ぎるので、この医学用語を更新
予想外なことにp53癌抑制因子も含まれていた。p53はDNA損傷などにより誘導され、細胞周期の停止、細胞の老化、そしてアポトーシスなどを引き起こすことにより癌化を防ぐ。Bach1複合体にp53が含まれる事実は、Bach1がp53癌抑制システムにおいても何らかの作用が示唆される。
Bach1はグロビン遺伝子やヘムオキシゲナーゼー1遺伝子などの発現を抑える転写抑制因子である。ヘムオキシゲナーゼー1は抗酸化ストレス防御の重要な酵素であり、Bach1ノックアウトマウスでは同酵素が非ストレス時にも高発現することから、Bach1は酸化ストレス応答のブレーキと言える。
五十嵐先生（東北大）は、酸化ストレスが誘導するp53依存的な細胞老化において、Bach1が抑制因子として働くというお話をされました。Bach1とp53は複合体を形成し、直接p53の標的遺伝子に結合して転写を抑制するというスキームを提唱されていたように思います。
このヘム-Bach1経路は、ヘモグロビン合成の統合的な制御を可能とする。一般細胞では、生命に必須だが毒にもなる酸素分子の濃度をなんらかの形でヘムが感知し、ヘムがBach1を不活性化することにより抗酸化作用を有するHO-1を誘導し、酸化ストレス防御を促す、というモデルです。
Bach1がヘム結合活性を有すること、Bach1のDNA結合活性や細胞内分布はヘムにより直接的に制御されているさらに、Bach1はグロビン遺伝子とヘム分解酵素ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）遺伝子といった，ヘムと密接に関連する遺伝子の抑制因子であることも
肺気腫発症にヘムオキシゲナーゼ 1 (HO-1) 遺伝子多型性の関与が発表された
最近小児科との共同研究として、ヘム蛋白の分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ−１(HO-1)の抗血栓作用についての研究を開始いたしました。まだ発展途上の研究ですが、HO-1は治療戦略の一つとして利用できる魅力的な酵素の可能があると考えております。
HO反応の第３段階はヘム分解の主な律速反応と提案され、活性制御・生理機能の発現を考える上では最も重要な反応。 ベルドヘム開環の反応中間体を初めて補足し、H2O2による反応の発見などあわせ、開環メカニズムの概略を提案。酸素・過酸化水素との反応が律速段階であることを示した
第１段階（ヘム水酸化）に関する研究 ［背景］ HO反応の第１段階は、他のヘム酵素（特にＰ450）のメカニズムと類似点が多い。しかし、HOではヘム自身が水酸化を受ける。このため、「HOはヘムによる酸素活性化を特異な形式で制御」していると考えられ、その解明に興味が持たれている。
ヘムオキシゲナーゼ(HO)は３段階の酸素添加反応（下図）によって、ヘムを「鉄イオン・一酸化炭素・ビリベルジン」に分解する。各段階では酸素の活性化が必要であるが、HO反応では基質であるヘム自身が酸素を活性化し、自らを酸化分解している。
筋萎縮が起こるメカニズムは酸化ストレスと密接に関係していることが明らかになりつつある。例えば、抗酸化物質のビタミンＥが欠乏すると筋萎縮が起こる。萎縮した筋肉内ではチオバルビツール反応陽性物質や酸化型グルタチオンの増加が認められる。鉄の増加が筋萎縮の進行に関与しているとの報告も。
。以上から,NOが関連するHO-1の誘導機序には複数のシグナル経路があり,SNPの様に02'一やH202に影響されないが,ascorbate同時投与によりH202のシグナル経路を経る系や,S工N4の様に02' やONOO一を経る系が存在することが示された。
ヘムによるHO- 1 の誘導は転写抑制因子であるBach1 と転写活性化因子であるNrf2 によって拮抗的に制御される。ヘム濃度が上昇するとBach1 はヘムに結合し，MARE から解離し換わりにNrf2/ 小Mafヘテロ2 量体が結合し，HO- 1 遺伝子を活性化する．すなわち，ヘムによるHO- 1 の誘導は基質であるヘムが転写抑制因子Bach1 を不活性化してHO-1 を誘導するというメカニズムを介している．
細胞内ヘム含量の増加が遷延すると酸化的組織障害は増悪化し，それに対するHO- 1 の迅速な誘導は酸化促進剤である遊離ヘムを除去し，さらなるヘム介在性の酸化的障害から組織を防御する．
遊離ヘムは脂溶性であるので隣接細胞の膜間隙に入り込み，細胞骨格に酸化的傷害を与える．化学物質として使用可能なヘムであるヘミンは，ROS 産生を介して血管内皮細胞にICAM- 1，VCAM- 1，E- selectin などの接着因子の発現を誘発し炎症性組織障害を引き起こす
ごく最近，ヘムはToll - like Receptor 4（TLR4）を活性化し，マクロファージからTNF-αを分泌させることが明らかとなった．興味深いことに，ヘムによるTLR4 シグナルカスケードは，LPS によるカスケードとは異なっていた
最近の研究によりCO には抗炎症作用，抗アポトーシス作用，ビリルビンには抗酸化物質としての働きがあることが明らかとなってきた．したがって，HO-1 は有害な遊離ヘムを分解することに加え，これらの抗炎症・抗酸化物質を産生することにより，生体を酸化ストレスから防御していると考えられる
ヘムはヘモグロビン，ミオグロビン，チトクロムなど，ヘムタンパク質の必須構成要素であるが，ヘムタンパク質から遊離したヘムはROS産生を増幅し，生体にとって非常に有害である．この遊離ヘムに対し，生体にはヘム分解の律速酵素HOが備わり，ヘム介在性酸化ストレスから自らを防御している
一方，HO-1の発現抑制やHO活性の阻害は酸化ストレスによる組織障害を悪化させる．この，HO-1の細胞保護作用に着目して，HO-1誘導を酸化ストレスによる組織障害の治療に応用する試みがなされている．
HO-1によるヘム分解反応産物である一酸化炭素，胆汁色素には，抗炎症・抗酸化作用がある．したがって，遊離ヘム介在性酸化ストレスよって誘導されたHO-1は酸化促進剤である遊離ヘムを除去するのみならず，これらの代謝産物の作用を介して細胞保護的に機能する．
急性臓器不全の組織障害の病態生理は完全に明らかでないが，酸化ストレスによる細胞傷害が大きな役割を果たし、酸化ストレスはヘムタンパク質からヘムを遊離させる．遊離ヘムは活性酸素生成を促進して細胞傷害を悪化させる．これに対抗するために，ヘム分解の律速酵素：HO-1が細胞内に誘導される．
ヘムは単にヘムタンパク質の作用基やHO の基質としてのみ意味があるのではなく，生体の重要な反応に関わる各種transcriptional regulation およびsignal transduction の調節分子として新しく認識されるべきであろう
hmox1 遺伝子活性化は酸素ヘモグロビンでは起こらず，フリー・ヘムやメトヘモグロビン（容易にフリー・ヘムを生ずる）により起こるので，先ずヘムタンパク質が不安定になることが考えられるが，ヘムタンパク質は酸化的ストレスにより容易に変性してフリー・ヘムを生ずる事が知られている．
言い換えれば細胞内のフリー・ヘム濃度の上昇に対する防御を完全にするためには複数の防衛機構を必要としていると考えられる． hmox1 遺伝子の活性化に拘わる因子もその機序も実に多様であり単純ではないが，その中で特に重要なものはフリー・ヘムによるhmox1 遺伝子活性化機構であろう
hmox1 遺伝子について見られるこれら複数の転写因子による多様な遺伝子発現調節は，他に例を見ないほどhmox1 遺伝子について特徴的であり，正にhmox1遺伝子の活性化を生ずる疾患の多種・複雑な事に対応している．
HO- 1 遺伝子，すなわちhmox1 遺伝子の活性化に拘わる転写因子には多数あることが知られており，少なくともHSF1，NF-κB，Nrf2 およびAP- 1 によるhmox1 遺伝子の誘導が知られている．
ヘムタンパク質から遊離するフリー・ヘムはヘム・オキシゲナーゼによって，鉄イオン，ビリベルジンIXα，COに分解される．この反応はこれまで代謝・分解反応として考えられて来たが，一方この酵素反応の結果（1）酸化的ストレスであるフリー・ヘム濃度が減少する事，（2）鉄イオンはフェリチンの誘導を介して酸化的ストレスを軽減する事，（3）ビリベルジンIXαおよびその還元体であるビリルビンIXαはいずれも重要な抗酸化作用を示す事，（4）COはストレスによる細胞死を抑制する事，などの事実も明らかになった．
細胞外にあるTrkAのNGF結合ドメインにNGFが結合すると、TrkAの会合が促進され、TrkAのホモ2量体が形成され、形成されると、TrkAの細胞内ドメインのチロシンキナーゼが活性が上昇し、対になった相手のTrkAの細胞内ドメインが持つチロシンをリン酸化する。↓この分子間自己リン酸化が引き金となって、2次経路カスケードが作動する。 SREの下流にある遺伝子fosの転写を促進する。 Fosは細胞核の中に入ってから、ロイシンジッパーを介してJunと結合し、AP-1（activator protein-1）になる。
紫外線により核内転写因子AP-1が活性化すると、TGF-βの作用を抑制してコラーゲンI＆III産生が減少したり、細胞外基質を分解するMMPsが活性化されてコラーゲン分解が促進される。一方では、紫外線を受けると核内レチノイン酸受容体（RARｓ、RXRｓ）にも影響してその発現が抑制されて、結果的にAP-1活性を促進して悪循環を形成することにもなる。
転写因子AP-1、多様な生物学的活性を有し、がんの浸潤・転移に関係する --- 転写因子AP -1のサブユニットであるFosを欠損する遺伝子改変マウス(Fosノックアウトマウス)では，マクロファージは分化するが破骨細胞が全く分化しないため大理石骨病になる．
転写因子AP-1構 成タンパクの内耳支持細胞における. 発現誘導と感音難聴に対する防御的役割−−−過剰は聴覚過敏に働くのかも
MAPキナーゼはElkなどの転写因子をリン酸化し早期にc-fosを誘導する。これがc-junと会合し転写因子AP-1を形成する。JunはJNKによってリン酸化されその結果AP-1は転写活性が増大する。AP-1は細胞増殖の促進に働くと考えられる。
AP-1がDNAの特定部分に結合することにより、炎症性タンパク質が合成され、関節・骨の破壊をきたすと考えられています。−リウマチと拮抗する統合失調症やアルツハイマーとの関係は？
抗リウマチ剤の新たなパイプラインとして、転写因子AP-1（Activator Protein-1）阻害剤T-5224を見出しています。このAP-1の過剰発現が関節リウマチの関節・骨破壊に関与していることを発見した神戸大学の塩澤俊一教授との共同研究から見出された化合物です。
RGPR-p117遺伝子を導入したトランスフェクタントにおいて、各種サイトカイン刺激によるアポトーシス誘導を制御することが明らかにされている。RGPR-p117のプロモーター領域に結合する転写因子として、AP-1, NF-A1が同定され、転写活性を高めることが示されている。
ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）が転写因子AP-1を特異的に抑制することでアレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制する。−ここの高いレベルでの拮抗がカナータイプの自閉症の人を減らす方向で働く？拮抗が高いレベルだと器質性の障害が増える
AP-1はJun，Fos，ATFなどのDNA結合タンパクのホモあるいはヘテロ2量体であり，常に核内でDNAに結合．プロテインキナーゼCやMAPKファミリーのJNK p38などによりJunやATFがリン酸化されるとAP-1結合DNA領域が活性化し，標的遺伝子の転写が亢進する
NF-κB活性化により転写亢進を受けたIL-1β，TNF-α，IFN-γなどは自身の細胞内情報伝達によりAｋｔ，NIK，NEKK1などの活性化を介してIKKをリン酸化し，NF-κB活性を持続させます．また，他の細胞内情報伝達を介して・・AP-1などの転写因子活性を調節する
RANKLによるNFATc1蛋白質レベルのアップレギュレーションは、TRAF6経路、c-Fos/AP-1経路の両方の下流において達成。NFATc1蛋白質はカルシニューリン依存的な様式で核に移行し、c-Fos/AP-1と共動して破骨細胞遺伝子の誘導に必須の転写機構を構成する。
NFATc1はAP-1と共動してTRAPおよびカルシトニン受容体などの破骨細胞遺伝子の調節系列を活性化することが示され、NFATc1：AP-1複合体が成熟破骨細胞で発現する遺伝子を直接調節することが示された。NFATc1とAP-1との共動がこれらを最大に活性化するのに重要である。
活性化B細胞や胚中心B細胞が抗体産生（プラズマ）細胞へ分化するときには転写抑制因子Blimp-1の発現が必須である。c-Fos/AP-1がプラズマ細胞への分化に重要なBlimp-1の発現を正の方向に制御している
その結果Hic-5は、酵母のROSエフェクターであるAP-1様転写因子YAP-1、Pap-1と同様に、酸化ストレス応答性のNES（核外移行シグナル）を有し、酸化ストレスに応答して核内に蓄積して遺伝子発現（c-fosなど）を制御する機能を持っていた。
活性酸素（ROS）がTGFβシグナル、特にその増殖抑制作用のセカンドメッセンジャーとして機能することを見出し、その後、ROSの作用機序と生物学的意義の解明を目的に、TGFβ−H2O2誘導性の遺伝子hic-5を単離して解析を続けている。
しかし、TGF-βが過活性するとIL-6増幅ループが回りビタミン１２の吸収→ヘム鉄の不足となるのでは
Nrf2が恒常的に活性化したKeap1ノックアウトマウスでは，食道または前胃が過角化により閉塞される．←ピロリ菌除菌により逆流性食道炎になるのと同じ、Nrf2が活性化するとタイトジャンクションの抑制←Nrf2を抑制するTGF-βを活性化するローヤルゼリーで肌がしっとりするのはこれ
ポーラ研究所は、表皮の顆粒層の細胞同士を密着させているタイトジャンクション（以下、TJ）が、角層の形成に必要なカルシウムイオン（以下Caイオン）流出をブロックし、表皮の顆粒層のCaイオン分布の均衡を保つ働きをしていることを発見した。
今回、角層の内側に存在する表皮角化細胞を用いて細胞レベルで詳細に検証し、このタイトジャンクションの形成・崩壊の仕組みを明らかにしました(京都大学皮膚生命科学講座との共同発表)。この研究成果は、アトピー性皮膚炎や乾癬といった重篤な皮膚病にとっても新しい臨床的アプローチを。
カネボウ−従来とは異なる皮膚バリア機能に着目〜皮膚タイトジャンクションへのアプローチの開始〜近年になって、細胞と細胞の間をシールする接着装置｢タイトジャンクション｣も皮膚のバリア機能にとって重要であることが分かってきました。
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2009年10月09日
グルテンが関係する自己免疫疾患のセリアック病、その要因の「小腸の構造異常」は鉄欠乏性貧血や骨粗鬆症、慢性疲労症候群、皮膚病変、てんかん、統合失調症などとも
日経サイエンス2009年11月号「奇妙な知られざる自己免疫疾患 セリアック病」、グルテンが関係する自己免疫疾患で、自閉症関係でもよくでてくるグルテンフリーの食事と関連するところ。
3番目の要因の「小腸の構造異常」は他の『小腸での鉄分吸収不良による鉄欠乏性貧血や、葉酸欠乏による神経性疾患をはじめ、骨粗鬆症、関節痛、慢性疲労症候群、成長遅延、皮膚病変、てんかん、認知症、統合失調症、けいれん性疾患などもセリアック病による栄養吸収不良と関係していることが明らかにされた。』
IL-6、TGF-β、STAT3のIL-6増幅ループが活性化すると胃からのキャッスル因子（内因子）が抑制されビタミンB12が不足するようになり、貧血になったりとヘムの関係の不足を招くことも。
この構造異常は、タイトジャンクションといわれる上皮でおこり、ここでは小腸のタイトジャンクションの問題ですが、タイトジャンクションは全身にあり、肌のキメと小腸での栄養吸収に関係するところが関連しているということのようで、また注目しているTGF-βとアクチビンシグナル、STAT３−Snailの亜鉛シグナルとも関係深いようです。
サプリメントのキトサンやツイントース、腸のタイトジャンクションを変化させミネラルの吸収をよくする働きがありますが、他にキノコ類にもその作用がありそうで、云われているキトサンやキノコ類のガンにたいする効果も、このタイトジャンクションの変化によりミネラルの関係やSnailの細胞運動への影響なども通じても働くのでは。
自閉症スペクトラムのうちドナ・ウィリアムスさんのタイプはこの肌の状態が良くなることによって体調も良くなるセリアック病の関連で、一方のテンプル・グランディンさんはちょっと湿疹ができているぐらいがいいということで、ヘムの毒性の解毒の問題などがあるのかと。
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メモ
・ヘムの関係だ
−日経サイエンス2009年11月号 −小腸での鉄分吸収不良による鉄欠乏性貧血や、葉酸欠乏による神経性疾患をはじめ、骨粗鬆症、関節痛、慢性疲労症候群、成長遅延、皮膚病変、てんかん、認知症、統合失調症、けいれん性疾患などもセリアック病による栄養吸収不良と関係していることが明らかにされた。
・日経サイエンス2009年11月号 奇妙な知られざる自己免疫疾患 セリアック病 小麦に含まれる「グルテン」というタンパク質が発病の引き金となる・・本来は，病原体から守ってくれるはずの免疫系が小腸粘膜を攻撃してしまい，小腸での消化・吸収がうまくいかなくなる自己免疫疾患だ。
・また，環境要因（グルテン）と遺伝的素因（特定のタイプの白血球型）だけでなく，小腸の構造異常という3番目の要素があり，この3つがそろうと初めて発症することもわかってきた。逆に言えば，どれか1つでも確実に対処できれば，発病を抑えることができる。http://j.mp/10GHoU
・日経サイエンス11月号−自己免疫疾患には共通の発症メカニズムがある。この共通部分に注目している研究者は、セリアック病治療の最近の進歩に大いに関心を寄せている−−Keap1-Nrf2、HO-1のヘムの分解による炎症の抑制と、TGF-β−STAT３−Snailの亜鉛シグナルの問題では
・腸菅粘膜上皮のバリア機能の制御に重要な役割を持つ因子として、細胞接着装置であるタイトジャンクションが挙げられます。タイトジャンクションの主要な構成分子はクローディンと呼ばれる膜タンパク質で、人および犬のIBDの発症におけるクローディン分子群の役割が注目を集めてきています。
・内因性のTGF-βとアクチビンシグナルを抑制するためにTGF-β・アクチビン受容体の阻害剤を添加し内皮細胞の増殖とシート形成が促進された。このTGF-βシグナルのシート形成の調節が血管内皮細胞特異的なタイトジャンクション構成因子の発現レベルの調節を介して行なわれることが示された
・TGF-βによるEMT誘導に伴い、tight junctionの制御も明らかとなり、E-cadherinの制御が主に転写制御に対し、tight junctionはタンパク分解を介する。−また、SnailがclaudinのmRNAを抑制することから、tight junctionではEMTの初期にタンパク分解シグナルが発生し、その後転写阻害によって低い発現が保たれる。
・上皮-間葉転換（EMT)−
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
・NO供与体は paracellular route の tight junction を開口させることにより、インスリンなどの難吸収性薬物の透過性を改善することが示唆された。NO供与体は有効かつ粘膜傷害性の低い吸収促進剤であることが示唆された。
・細胞の中にある、「Ｎｒｆ２」と 「Ｋｅａｐ１」という２種類の分子の相互作用が、 生物が環境ストレスにきわめて迅速に対応する基本メカニズムであり、普段は、「Ｋｅａｐ１」の働きにより分解されてしまう「Ｎｒｆ２」が、有害物質が侵入時には、細胞の核にある解毒酵素 のスイッチを入れる。
・細胞は有害物質の有無にかかわらずＮｒｆ２を生み出し続けますが、普段は、Ｋｅａｐ１の働きによって分解されているので、Ｎｒｆ２は細胞中にそれほど多く存在しません。Keap1 は、ひとたび有害物質の侵入を感知すると、Nrf2 の分解を止め、数が直ちに増え、解毒酵素のスイッチを入れる。
・TGF-βシグナルによって Nrf2活性が抑制されることが明らかになり、この作用によりTGF-βは化学発癌物質による形質転換を促進する可能性。Nrf2とSmad1〜7との結合を免疫沈降法により検討したところ、 Nrf2は全てのSmadと結合し、Smad3との結合が最も強い。
・神経細胞は神経成長因子NGFなどの神経栄養因子を持続的に必要とする。酸化ストレス応答を制御する転写因子Nrf2は、活性化されるとNGFの発現を誘導することがわかってきた。グリア細胞は虚血や再潅流後の脳における神経細胞機能を保護・維持しようとする。
・クルクミンは、ウコンを起源とする diferuloyl methane で、抗酸化活性と抗腫瘍活性を併せ持つ植物成分である。−その結果、AP-1結合領域が見出され、ドミナントネガティブに発現させたNrf2 を用いた実験からも Nrf2 を介した転写活性化が重要である。−この転写活性化に複数のARE 配列が関与する可能性をゲルシフトアッセイで確認することができた。すなわち、これらの配列がクルクミンへの応答の第一段階として極めて重要であることがわかるとともに、抗酸化剤の機能の一つである転写活性化に関わる重要な領域であることが分かった。
・最近では，生体のストレスセンサーであるKeap1-Nrf2システムの賦活化により，トランスポーターの発現誘導が生ずる。また，漢方ならびに胆汁酸製剤には，転写因子Nrf2を活性化し，トランスポーターの発現誘導を促進する抗胆汁うっ滞効果を有することも判明しつつある。
・−ブロッコリースプラウトを食べるとH.pylori胃炎が軽快する−ブロッコリーの新芽に含まれるスルフォラファンは転写因子nrf2を介して生体の酸化ストレス対答能を高めるとともに，胃癌の原因菌であるH.pyloriに対して抗菌作用を発揮します。
・キトサンは生体適合性に優れた生分解性ポリマーであるが、中性〜アルカリ性条件ではほとんど溶けないために非常に扱いにくい。キトサン誘導体は粘膜上皮細胞と相互作用してタイトジャンクションを開口し、ペプチド性薬物の消化管吸収を改善する吸収促進剤としての有用性について話された。
・点眼薬そのもの、あるいは防腐剤が角膜上皮のバリア機能を傷害する場合がみられ臨床上も問題となっている。この角膜上皮のバリアは角膜上皮の主としてtight junctionがその中心であり、その意味から角膜上皮のtight junctionは重要である。
・セリアック病も亜鉛フィンガー転写因子Snailもキトサンもピロリ菌もtight junctionの関連−−−H. pyloriのCagAによる胃上皮細胞のtight junction/polarityの破綻にはPAR1活性の抑制が重要な役割を果たしていることが示唆されました。
・脳微小血管内皮細胞は，タイトジャンクションによって互いに結合しており，細胞間（paracellular pathway）を通過する物質輸送は制限されている．タイトジャンクションを構成するタンパクとして，オクルディン（occludin）とクローディン（claudin）が，同定された
・クローディン-５は脳微小血管に特異的に発現していて，タイトジャンクションを形成していると考えられている．一方，クローディン-１１は，ミエリンの細胞膜間のタイトジャンクションを構成しており，跳躍伝導に関わる分子として注目されている．
・タイトジャンクションの機能・構成は，神経活動および環境因子によって調節されている。末梢で急性，短期，または長期の炎症を起こすと，脳微小血管の透過性が増大した（１７）．炎症による痛み刺激が，血液脳関門の機能と分子の構成を変化させる
・VEGF は内皮細胞間のオクルディンを減少させ，オクルディンとZO-１の解離を引き起こし，タイトジャンクションの構成を変化させた．
・「２種類以上のクローディンが共重合してヘテロポリマーであるＴＪストランドを形成し、向かい合う細胞膜中のストランドどうしがクローディン間のヘテロフィリックな接着により対合して、細胞膜間の距離をゼロにしているのが、ＴＪ（tight junction ）である」ということが分かりました
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3番目の要因の「小腸の構造異常」は他の『小腸での鉄分吸収不良による鉄欠乏性貧血や、葉酸欠乏による神経性疾患をはじめ、骨粗鬆症、関節痛、慢性疲労症候群、成長遅延、皮膚病変、てんかん、認知症、統合失調症、けいれん性疾患などもセリアック病による栄養吸収不良と関係していることが明らかにされた。』
IL-6、TGF-β、STAT3のIL-6増幅ループが活性化すると胃からのキャッスル因子（内因子）が抑制されビタミンB12が不足するようになり、貧血になったりとヘムの関係の不足を招くことも。
この構造異常は、タイトジャンクションといわれる上皮でおこり、ここでは小腸のタイトジャンクションの問題ですが、タイトジャンクションは全身にあり、肌のキメと小腸での栄養吸収に関係するところが関連しているということのようで、また注目しているTGF-βとアクチビンシグナル、STAT３−Snailの亜鉛シグナルとも関係深いようです。
サプリメントのキトサンやツイントース、腸のタイトジャンクションを変化させミネラルの吸収をよくする働きがありますが、他にキノコ類にもその作用がありそうで、云われているキトサンやキノコ類のガンにたいする効果も、このタイトジャンクションの変化によりミネラルの関係やSnailの細胞運動への影響なども通じても働くのでは。
自閉症スペクトラムのうちドナ・ウィリアムスさんのタイプはこの肌の状態が良くなることによって体調も良くなるセリアック病の関連で、一方のテンプル・グランディンさんはちょっと湿疹ができているぐらいがいいということで、ヘムの毒性の解毒の問題などがあるのかと。
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メモ
・ヘムの関係だ
−日経サイエンス2009年11月号 −小腸での鉄分吸収不良による鉄欠乏性貧血や、葉酸欠乏による神経性疾患をはじめ、骨粗鬆症、関節痛、慢性疲労症候群、成長遅延、皮膚病変、てんかん、認知症、統合失調症、けいれん性疾患などもセリアック病による栄養吸収不良と関係していることが明らかにされた。
・日経サイエンス2009年11月号 奇妙な知られざる自己免疫疾患 セリアック病 小麦に含まれる「グルテン」というタンパク質が発病の引き金となる・・本来は，病原体から守ってくれるはずの免疫系が小腸粘膜を攻撃してしまい，小腸での消化・吸収がうまくいかなくなる自己免疫疾患だ。
・また，環境要因（グルテン）と遺伝的素因（特定のタイプの白血球型）だけでなく，小腸の構造異常という3番目の要素があり，この3つがそろうと初めて発症することもわかってきた。逆に言えば，どれか1つでも確実に対処できれば，発病を抑えることができる。http://j.mp/10GHoU
・日経サイエンス11月号−自己免疫疾患には共通の発症メカニズムがある。この共通部分に注目している研究者は、セリアック病治療の最近の進歩に大いに関心を寄せている−−Keap1-Nrf2、HO-1のヘムの分解による炎症の抑制と、TGF-β−STAT３−Snailの亜鉛シグナルの問題では
・腸菅粘膜上皮のバリア機能の制御に重要な役割を持つ因子として、細胞接着装置であるタイトジャンクションが挙げられます。タイトジャンクションの主要な構成分子はクローディンと呼ばれる膜タンパク質で、人および犬のIBDの発症におけるクローディン分子群の役割が注目を集めてきています。
・内因性のTGF-βとアクチビンシグナルを抑制するためにTGF-β・アクチビン受容体の阻害剤を添加し内皮細胞の増殖とシート形成が促進された。このTGF-βシグナルのシート形成の調節が血管内皮細胞特異的なタイトジャンクション構成因子の発現レベルの調節を介して行なわれることが示された
・TGF-βによるEMT誘導に伴い、tight junctionの制御も明らかとなり、E-cadherinの制御が主に転写制御に対し、tight junctionはタンパク分解を介する。−また、SnailがclaudinのmRNAを抑制することから、tight junctionではEMTの初期にタンパク分解シグナルが発生し、その後転写阻害によって低い発現が保たれる。
・上皮-間葉転換（EMT)−
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
・NO供与体は paracellular route の tight junction を開口させることにより、インスリンなどの難吸収性薬物の透過性を改善することが示唆された。NO供与体は有効かつ粘膜傷害性の低い吸収促進剤であることが示唆された。
・細胞の中にある、「Ｎｒｆ２」と 「Ｋｅａｐ１」という２種類の分子の相互作用が、 生物が環境ストレスにきわめて迅速に対応する基本メカニズムであり、普段は、「Ｋｅａｐ１」の働きにより分解されてしまう「Ｎｒｆ２」が、有害物質が侵入時には、細胞の核にある解毒酵素 のスイッチを入れる。
・細胞は有害物質の有無にかかわらずＮｒｆ２を生み出し続けますが、普段は、Ｋｅａｐ１の働きによって分解されているので、Ｎｒｆ２は細胞中にそれほど多く存在しません。Keap1 は、ひとたび有害物質の侵入を感知すると、Nrf2 の分解を止め、数が直ちに増え、解毒酵素のスイッチを入れる。
・TGF-βシグナルによって Nrf2活性が抑制されることが明らかになり、この作用によりTGF-βは化学発癌物質による形質転換を促進する可能性。Nrf2とSmad1〜7との結合を免疫沈降法により検討したところ、 Nrf2は全てのSmadと結合し、Smad3との結合が最も強い。
・神経細胞は神経成長因子NGFなどの神経栄養因子を持続的に必要とする。酸化ストレス応答を制御する転写因子Nrf2は、活性化されるとNGFの発現を誘導することがわかってきた。グリア細胞は虚血や再潅流後の脳における神経細胞機能を保護・維持しようとする。
・クルクミンは、ウコンを起源とする diferuloyl methane で、抗酸化活性と抗腫瘍活性を併せ持つ植物成分である。−その結果、AP-1結合領域が見出され、ドミナントネガティブに発現させたNrf2 を用いた実験からも Nrf2 を介した転写活性化が重要である。−この転写活性化に複数のARE 配列が関与する可能性をゲルシフトアッセイで確認することができた。すなわち、これらの配列がクルクミンへの応答の第一段階として極めて重要であることがわかるとともに、抗酸化剤の機能の一つである転写活性化に関わる重要な領域であることが分かった。
・最近では，生体のストレスセンサーであるKeap1-Nrf2システムの賦活化により，トランスポーターの発現誘導が生ずる。また，漢方ならびに胆汁酸製剤には，転写因子Nrf2を活性化し，トランスポーターの発現誘導を促進する抗胆汁うっ滞効果を有することも判明しつつある。
・−ブロッコリースプラウトを食べるとH.pylori胃炎が軽快する−ブロッコリーの新芽に含まれるスルフォラファンは転写因子nrf2を介して生体の酸化ストレス対答能を高めるとともに，胃癌の原因菌であるH.pyloriに対して抗菌作用を発揮します。
・キトサンは生体適合性に優れた生分解性ポリマーであるが、中性〜アルカリ性条件ではほとんど溶けないために非常に扱いにくい。キトサン誘導体は粘膜上皮細胞と相互作用してタイトジャンクションを開口し、ペプチド性薬物の消化管吸収を改善する吸収促進剤としての有用性について話された。
・点眼薬そのもの、あるいは防腐剤が角膜上皮のバリア機能を傷害する場合がみられ臨床上も問題となっている。この角膜上皮のバリアは角膜上皮の主としてtight junctionがその中心であり、その意味から角膜上皮のtight junctionは重要である。
・セリアック病も亜鉛フィンガー転写因子Snailもキトサンもピロリ菌もtight junctionの関連−−−H. pyloriのCagAによる胃上皮細胞のtight junction/polarityの破綻にはPAR1活性の抑制が重要な役割を果たしていることが示唆されました。
・脳微小血管内皮細胞は，タイトジャンクションによって互いに結合しており，細胞間（paracellular pathway）を通過する物質輸送は制限されている．タイトジャンクションを構成するタンパクとして，オクルディン（occludin）とクローディン（claudin）が，同定された
・クローディン-５は脳微小血管に特異的に発現していて，タイトジャンクションを形成していると考えられている．一方，クローディン-１１は，ミエリンの細胞膜間のタイトジャンクションを構成しており，跳躍伝導に関わる分子として注目されている．
・タイトジャンクションの機能・構成は，神経活動および環境因子によって調節されている。末梢で急性，短期，または長期の炎症を起こすと，脳微小血管の透過性が増大した（１７）．炎症による痛み刺激が，血液脳関門の機能と分子の構成を変化させる
・VEGF は内皮細胞間のオクルディンを減少させ，オクルディンとZO-１の解離を引き起こし，タイトジャンクションの構成を変化させた．
・「２種類以上のクローディンが共重合してヘテロポリマーであるＴＪストランドを形成し、向かい合う細胞膜中のストランドどうしがクローディン間のヘテロフィリックな接着により対合して、細胞膜間の距離をゼロにしているのが、ＴＪ（tight junction ）である」ということが分かりました
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2009年10月07日
自閉症とアレルギーの何か関係ありながらトレードオフもという感じは、アレルギー性炎症を抑制するKeap1-Nrf2システム−ヘムオキシゲナーゼ-１に？
ヘムの関係に何かあるとおもって調べていると、筋肉で血液のヘモグロビンから酸素を受け取り貯めるミオグロビンにクラッシュ症候群というものが。
次に出てきたのがヘムを分解しアレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制するヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）。「この抑制作用はHO-1が転写因子AP-1を特異的に抑制することにより引き起こされることを明らかにした」ということで、AP-1はBCL-6を通じてRNA編集酵素ADAR1にも影響しそうなところだと。
そのヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）はKeap1-Nrf2システムに調節され、『活性酸素を取り除く働きの遺伝子「nrf2」は、骨を作るのに欠かせない別の遺伝子をブロックしていることを発見。活性酸素を取り除こうと、「nrf2」が働きすぎると、かえって骨粗鬆症や関節リウマチを悪化させることが分かった。』でリウマチとも関係してきそうなところ。
自閉症とアレルギーの何か関係ありながらトレードオフもという親として感じも、この辺りの構造にその元がありそうな気がします。
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メモ
・加圧トレーニングとの関係は？続けてちょっと頑張ったあと感じる息苦しさと関係ありそう、パニック障害とも関係しないか？−ミオグロビンは圧迫を受けた筋肉が開放されるとカリウム、乳酸などと大量に流出し、クラッシュ症候群、急性腎不全を引き起こす。
・クラッシュ症候群は身体の一部、特に四肢が長時間圧迫を受けると、筋肉が損傷を受ける。その後、圧迫された状態から解放されると、壊死した筋細胞からカリウム、ミオグロビン、乳酸などが血液中に大量に漏出する。
・クラッシュ症候群つづき−発症すると意識の混濁、チアノーゼ、失禁などの症状が見られる他、高カリウム血症により心室細動、心停止が引き起こされたり、ミオグロビンにより腎臓の尿細管が壊死し急性腎不全を起こしたりする。−わが家系の男系が私の年齢でアウトになるところと通じるものがありそうな
・ミオグロビンは,主に心筋や骨格筋に存在する分子量約17500のヘム蛋白である。赤血球中のヘモグロビンにより運ばれてきた酸素を筋組織で受けとり,これを筋組織中で運搬・貯蔵し,エネルギー産生系に供給する。筋細胞の崩壊時には細胞外へ逸脱して血中に流入し,さらに尿中へ排泄される。
・血中及び尿中のミオグロビンの測定は心筋梗塞などの筋障害や筋ジストロフィーなどの骨格障害における筋組織の障害の判定やその重症度の判定に有用である。小分子のため,他の心筋梗塞マーカーよりも早期に血中に逸脱し早期診断に適す。急性心筋梗塞、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎
・ミオグロビン、生理的に重要なのは還元状態で、体内では還元状態で酸素を貯蔵している。リガンドの光解離過程−結合したリガンドはヘムを光励起することで、反結合性軌道に遷移し、ピコ秒以内で解離が起こる。タンパクのダイナミクスが、ミオグロビンを用いて数多く成されている理由がここにある。
・一方，ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）は，種々のストレスによって誘導され，ヘムを分解して一酸化炭素，ビリベルジンおよび鉄を産生することにより，細胞保護作用を示すストレスタンパク質．他の免疫細胞と同様に肥満細胞で，抗原抗体反応による活性酸素や，LPS刺激によってHO-1が誘導
・HO-1は，肥満細胞の抗原抗体反応により産生される炎症性メディエーターのうち，アレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制することを発見した．
・この抑制作用はHO-1が転写因子AP-1を特異的に抑制することにより引き起こされることを明らかにした．これらの結果は，HO-1が肥満細胞に発現することによって，アレルギー性炎症の増悪化を防止できる可能性を示唆し、HO-1が肥満細胞のメディエーター産生抑制作用を持つという・・・
・ヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase ; HO）はヘム代謝に関わる酵素であると同時に，細胞を酸化ストレスによる傷害から守る細胞保護蛋白である．HOの内，誘導酵素であるHO-1を欠損する症例の病態解析により，このようなHOの働きが特定の細胞の保護にとどまらず，多様な組織や臓器における細胞保護に関与していることが示された．また，腎組織や腎由来細胞株を用いた検討では，HO-1蛋白が特定の細胞に局在していること，それらの細胞ではHO-1産生が特に重要な意味を持つことが示唆された．
・さらに末梢血単球を用いた解析では，特定の単球亜群で恒常的にHO-1蛋白が発現していること，これらの単球が急性炎症疾患で増加することが示され，単球/マクロファージによるHO-1産生が炎症制御に重要な役割を果たすことが明らかとされた．
・一方で，HO-1遺伝子導入により過剰にHO-1蛋白を発現させた場合には，むしろ細胞傷害を促進する可能性があることも示され，生体内ではHO-1産生の局在や量が巧妙に制御されていることが示唆された．
・最近の報告では，HO-1蛋白が制御性T細胞による免疫制御に深く関わっている可能性も示されており，HO-1産生の誘導を標的とした介入が多様な炎症性疾患に対する新たな治療戦略の一つとして期待される．−−−ヘム、ありそうと予想した状態
・抗原抗体反応によるサイトカイン産生のHO-1 による抑制の機序−HO- 1 の発現は細胞内のヘムを分解し一酸化炭素・ビリルビン・鉄を産生する．HO-1 によるこれらが，様々な細胞で機能制御作用を有するが、いずれがサイトカイン産生の抑制に関与しているのかについては今後の検討課題
・肥満細胞は，活性酸素種によってHO- 1 の発現上昇が起こることは報告されているが脱顆粒反応によっても活性酸素の産生があり，抗酸化剤であるアセチル-L-システイン を共存させることによってHO- 1 発現誘導は抑制される−−−今まで抗酸化物質で感じていた炎症性はたぶんここ
・ 調べた限り全てのNSAIDs がHO- 1 を誘導した．NSAIDS は，p38MAPK の活性化，Nrf2 のリン酸化，Nrf2 の核内移行，HO- 1 遺伝子の発現誘導を介してHO- 1 を誘導することが考えられる．
・NSAIDs 潰瘍の発症にNSAIDs による胃粘膜細胞死が必須であること，NSAIDs はNrf2の活性化を介してHO-1 を誘導すること，およびこの誘導によりNSAIDs 依存の胃粘膜細胞死が抑制され，それによりNSAIDs 潰瘍の発症も抑制されることが分かった
・Nrf2は，塩基性ロイシンジッパー構造をもつ転写調節因子です．Nrf2はDNAやタンパク質などの生体高分子を酸化して攻撃する親電子性物質，活性酸素および活性窒素種などの様々な反応性分子種により活性化されて，標的遺伝子の転写を増強します．
・Nrf2は，親電子性物質を直接解毒するグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST），ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）やキノンオキシドレダクターゼ（NQO1）をはじめ，解毒により枯渇したグルタチオンを合成するグルタミルシステイン合成酵素、細胞内の主要な還元力であるNADPHを合成するグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼなど，酸化ストレス防御遺伝子群の発現を統一的に制御しています
・普遍的なコアクチベーターであるCBPがNrf2と直接相互作用し，転写を活性化することを見いだしました．さらに，クロマチンリモデリング因子複合体のコアサブユニットBRG1がNrf2と相互作用し，特異的にHO-1遺伝子発現を制御することを明らかにしました
・生体には，このような異物・薬物を代謝および解毒する防御機構が備わっていて，主として酸化反応である第1相反応と抱合反応である第2相反応に分類されます．前者はAhR，CAR，PPARなどの転写調節因子によって制御されており，後者はNrf2により統一的に制御されています．
・このNrf2分解機構のために，酸化ストレスのセンサーであるKeap1が，Cullin3 (Cul3)型ユビキチンE3ライゲースのアダプターとして機能し，Nrf2をユビキチン化することで，26Sプロテアソームにより分解していることを明らかにしました．
・すなわち，Keap1は，酸化ストレスセンサーとユビキチンライゲースのアダプターという２つの機能を持つbifunctional proteinなのです．
・酸化ストレス防御機構は，外来異物の解毒し発ガンを予防しますが，他方でガン細胞の解毒代謝能を高め，ガンの進行を促進する負の局面を示しているのかもしれません．すなわち，Keap1-Nrf2システムの生体防御機構は“両刃の剣”であり，その活性化と抑制化の制御機構の重要性を意味します．
・骨を作る細胞の成長が止まってしまった。その原因を分析すると、活性酸素を取り除く働きの遺伝子「nrf2」は、骨を作るのに欠かせない別の遺伝子をブロックしていることを発見。活性酸素を取り除こうと、「nrf2」が働きすぎると、かえって骨粗鬆症や関節リウマチを悪化させることが分かった。
・このような物質は、Nrf2を活性化して生体の酸化ストレス防御機構を活性化させるために、酸化ストレスに起因する疾患の薬剤になる可能性が高いと考えられます。実際に、ブロッコリースプラウトなどのようなNrf2を活性化する健康食品が市場に現れており、本領域での今後の展開は注目されている。
・一方、肺がん細胞においてKEAP1遺伝子変異が原因のNrf2の恒常的活性化を見出しました。Nrf2が恒常的に活性化したがん細胞は、強い抗酸化能を獲得しているだけでなく、抗がん剤などの薬剤の解毒代謝・排出能が活性化されていることが推測され、これは当初の予想とは相反する結果でした。
・BCL6遺伝子はヒトのB細胞リンパ腫の染色体転座よりクローニングされた遺伝子であり、細胞内ではZinc finger motifを持ち転写抑制因子として機能すると考えられている。胚中心Ｂ細胞におけるBCL6の強発現にはAP-1とSTAT3が最も重要な正の転写因子である。
・5HT2CやGluR2-6に影響するRNA編集酵素であるADAR1はBCL-6に抑制され、そのBCL-6はIL-4に活性化され、相互抑制するblimp-1を通じてIL-6に抑制される。
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次に出てきたのがヘムを分解しアレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制するヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）。「この抑制作用はHO-1が転写因子AP-1を特異的に抑制することにより引き起こされることを明らかにした」ということで、AP-1はBCL-6を通じてRNA編集酵素ADAR1にも影響しそうなところだと。
そのヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）はKeap1-Nrf2システムに調節され、『活性酸素を取り除く働きの遺伝子「nrf2」は、骨を作るのに欠かせない別の遺伝子をブロックしていることを発見。活性酸素を取り除こうと、「nrf2」が働きすぎると、かえって骨粗鬆症や関節リウマチを悪化させることが分かった。』でリウマチとも関係してきそうなところ。
自閉症とアレルギーの何か関係ありながらトレードオフもという親として感じも、この辺りの構造にその元がありそうな気がします。
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メモ
・加圧トレーニングとの関係は？続けてちょっと頑張ったあと感じる息苦しさと関係ありそう、パニック障害とも関係しないか？−ミオグロビンは圧迫を受けた筋肉が開放されるとカリウム、乳酸などと大量に流出し、クラッシュ症候群、急性腎不全を引き起こす。
・クラッシュ症候群は身体の一部、特に四肢が長時間圧迫を受けると、筋肉が損傷を受ける。その後、圧迫された状態から解放されると、壊死した筋細胞からカリウム、ミオグロビン、乳酸などが血液中に大量に漏出する。
・クラッシュ症候群つづき−発症すると意識の混濁、チアノーゼ、失禁などの症状が見られる他、高カリウム血症により心室細動、心停止が引き起こされたり、ミオグロビンにより腎臓の尿細管が壊死し急性腎不全を起こしたりする。−わが家系の男系が私の年齢でアウトになるところと通じるものがありそうな
・ミオグロビンは,主に心筋や骨格筋に存在する分子量約17500のヘム蛋白である。赤血球中のヘモグロビンにより運ばれてきた酸素を筋組織で受けとり,これを筋組織中で運搬・貯蔵し,エネルギー産生系に供給する。筋細胞の崩壊時には細胞外へ逸脱して血中に流入し,さらに尿中へ排泄される。
・血中及び尿中のミオグロビンの測定は心筋梗塞などの筋障害や筋ジストロフィーなどの骨格障害における筋組織の障害の判定やその重症度の判定に有用である。小分子のため,他の心筋梗塞マーカーよりも早期に血中に逸脱し早期診断に適す。急性心筋梗塞、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎
・ミオグロビン、生理的に重要なのは還元状態で、体内では還元状態で酸素を貯蔵している。リガンドの光解離過程−結合したリガンドはヘムを光励起することで、反結合性軌道に遷移し、ピコ秒以内で解離が起こる。タンパクのダイナミクスが、ミオグロビンを用いて数多く成されている理由がここにある。
・一方，ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）は，種々のストレスによって誘導され，ヘムを分解して一酸化炭素，ビリベルジンおよび鉄を産生することにより，細胞保護作用を示すストレスタンパク質．他の免疫細胞と同様に肥満細胞で，抗原抗体反応による活性酸素や，LPS刺激によってHO-1が誘導
・HO-1は，肥満細胞の抗原抗体反応により産生される炎症性メディエーターのうち，アレルギー性炎症を遷延化させる働きのあるTNF-αやIL-3，MIP-1βの発現を抑制することを発見した．
・この抑制作用はHO-1が転写因子AP-1を特異的に抑制することにより引き起こされることを明らかにした．これらの結果は，HO-1が肥満細胞に発現することによって，アレルギー性炎症の増悪化を防止できる可能性を示唆し、HO-1が肥満細胞のメディエーター産生抑制作用を持つという・・・
・ヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase ; HO）はヘム代謝に関わる酵素であると同時に，細胞を酸化ストレスによる傷害から守る細胞保護蛋白である．HOの内，誘導酵素であるHO-1を欠損する症例の病態解析により，このようなHOの働きが特定の細胞の保護にとどまらず，多様な組織や臓器における細胞保護に関与していることが示された．また，腎組織や腎由来細胞株を用いた検討では，HO-1蛋白が特定の細胞に局在していること，それらの細胞ではHO-1産生が特に重要な意味を持つことが示唆された．
・さらに末梢血単球を用いた解析では，特定の単球亜群で恒常的にHO-1蛋白が発現していること，これらの単球が急性炎症疾患で増加することが示され，単球/マクロファージによるHO-1産生が炎症制御に重要な役割を果たすことが明らかとされた．
・一方で，HO-1遺伝子導入により過剰にHO-1蛋白を発現させた場合には，むしろ細胞傷害を促進する可能性があることも示され，生体内ではHO-1産生の局在や量が巧妙に制御されていることが示唆された．
・最近の報告では，HO-1蛋白が制御性T細胞による免疫制御に深く関わっている可能性も示されており，HO-1産生の誘導を標的とした介入が多様な炎症性疾患に対する新たな治療戦略の一つとして期待される．−−−ヘム、ありそうと予想した状態
・抗原抗体反応によるサイトカイン産生のHO-1 による抑制の機序−HO- 1 の発現は細胞内のヘムを分解し一酸化炭素・ビリルビン・鉄を産生する．HO-1 によるこれらが，様々な細胞で機能制御作用を有するが、いずれがサイトカイン産生の抑制に関与しているのかについては今後の検討課題
・肥満細胞は，活性酸素種によってHO- 1 の発現上昇が起こることは報告されているが脱顆粒反応によっても活性酸素の産生があり，抗酸化剤であるアセチル-L-システイン を共存させることによってHO- 1 発現誘導は抑制される−−−今まで抗酸化物質で感じていた炎症性はたぶんここ
・ 調べた限り全てのNSAIDs がHO- 1 を誘導した．NSAIDS は，p38MAPK の活性化，Nrf2 のリン酸化，Nrf2 の核内移行，HO- 1 遺伝子の発現誘導を介してHO- 1 を誘導することが考えられる．
・NSAIDs 潰瘍の発症にNSAIDs による胃粘膜細胞死が必須であること，NSAIDs はNrf2の活性化を介してHO-1 を誘導すること，およびこの誘導によりNSAIDs 依存の胃粘膜細胞死が抑制され，それによりNSAIDs 潰瘍の発症も抑制されることが分かった
・Nrf2は，塩基性ロイシンジッパー構造をもつ転写調節因子です．Nrf2はDNAやタンパク質などの生体高分子を酸化して攻撃する親電子性物質，活性酸素および活性窒素種などの様々な反応性分子種により活性化されて，標的遺伝子の転写を増強します．
・Nrf2は，親電子性物質を直接解毒するグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST），ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）やキノンオキシドレダクターゼ（NQO1）をはじめ，解毒により枯渇したグルタチオンを合成するグルタミルシステイン合成酵素、細胞内の主要な還元力であるNADPHを合成するグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼなど，酸化ストレス防御遺伝子群の発現を統一的に制御しています
・普遍的なコアクチベーターであるCBPがNrf2と直接相互作用し，転写を活性化することを見いだしました．さらに，クロマチンリモデリング因子複合体のコアサブユニットBRG1がNrf2と相互作用し，特異的にHO-1遺伝子発現を制御することを明らかにしました
・生体には，このような異物・薬物を代謝および解毒する防御機構が備わっていて，主として酸化反応である第1相反応と抱合反応である第2相反応に分類されます．前者はAhR，CAR，PPARなどの転写調節因子によって制御されており，後者はNrf2により統一的に制御されています．
・このNrf2分解機構のために，酸化ストレスのセンサーであるKeap1が，Cullin3 (Cul3)型ユビキチンE3ライゲースのアダプターとして機能し，Nrf2をユビキチン化することで，26Sプロテアソームにより分解していることを明らかにしました．
・すなわち，Keap1は，酸化ストレスセンサーとユビキチンライゲースのアダプターという２つの機能を持つbifunctional proteinなのです．
・酸化ストレス防御機構は，外来異物の解毒し発ガンを予防しますが，他方でガン細胞の解毒代謝能を高め，ガンの進行を促進する負の局面を示しているのかもしれません．すなわち，Keap1-Nrf2システムの生体防御機構は“両刃の剣”であり，その活性化と抑制化の制御機構の重要性を意味します．
・骨を作る細胞の成長が止まってしまった。その原因を分析すると、活性酸素を取り除く働きの遺伝子「nrf2」は、骨を作るのに欠かせない別の遺伝子をブロックしていることを発見。活性酸素を取り除こうと、「nrf2」が働きすぎると、かえって骨粗鬆症や関節リウマチを悪化させることが分かった。
・このような物質は、Nrf2を活性化して生体の酸化ストレス防御機構を活性化させるために、酸化ストレスに起因する疾患の薬剤になる可能性が高いと考えられます。実際に、ブロッコリースプラウトなどのようなNrf2を活性化する健康食品が市場に現れており、本領域での今後の展開は注目されている。
・一方、肺がん細胞においてKEAP1遺伝子変異が原因のNrf2の恒常的活性化を見出しました。Nrf2が恒常的に活性化したがん細胞は、強い抗酸化能を獲得しているだけでなく、抗がん剤などの薬剤の解毒代謝・排出能が活性化されていることが推測され、これは当初の予想とは相反する結果でした。
・BCL6遺伝子はヒトのB細胞リンパ腫の染色体転座よりクローニングされた遺伝子であり、細胞内ではZinc finger motifを持ち転写抑制因子として機能すると考えられている。胚中心Ｂ細胞におけるBCL6の強発現にはAP-1とSTAT3が最も重要な正の転写因子である。
・5HT2CやGluR2-6に影響するRNA編集酵素であるADAR1はBCL-6に抑制され、そのBCL-6はIL-4に活性化され、相互抑制するblimp-1を通じてIL-6に抑制される。
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2009年10月05日
Natureにノースカロライナ大学のGSK3（グリコーゲン合成リン酸化酵素３）の研究が、自閉症の次につなげられないかと
読ませていただいているブログの記事に、自閉症と関係するとおもい2年前から注目しているGSK3のことが、しかもノースカロライナ大学。
よく分かりませんが「これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。 」の不明の部分はGSK3β→PSD95→NOS→一酸化窒素と活性酸素のバランスにより分解される細胞外マトリクスの変化が変わることによる調節と、振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルによるGSK3β→NOTCHの振動→Hes1あたりがポイントだと。
ＧＳＫ３もグリコーゲン合成リン酸化酵素３という名でわかるとおりにエネルギーにかかわり、テンプルさんで挙げたレプチンにしろ、ドナさんで挙げたヘムにしろここに関係しているものだとおもいます。
英語ができないのと一般人だから難しいとはおもうけれど、上記のことがヒントになって、次のステージに進み、それが自閉症の関係にもフィードバックされないか、何かつながらないか。
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http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/abs/nn.2408.html
Nature Neuroscience
Published online: 4 October 2009
GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis
GSKの3神経前駆細胞の恒常性のマスタレギュレータです。
Woo-Yang Kim1, Xinshuo Wang1, Yaohong Wu1, Bradley W Doble2, Satish Patel3, James R Woodgett3 & William D Snider1
1.Neuroscience Center, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina, USA.
2.McMaster Stem Cell and Cancer Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada.
3.Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital and Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
Abstract
The development of the brain requires the exquisite coordination of progenitor proliferation and differentiation to achieve complex circuit assembly. It has been suggested that glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) acts as an integrating molecule for multiple proliferation and differentiation signals because of its essential role in the RTK, Wnt and Shh signaling pathways. We created conditional mutations that deleted both the and forms of GSK-3 in mouse neural progenitors. GSK-3 deletion resulted in massive hyperproliferation of neural progenitors along the entire neuraxis. Generation of both intermediate neural progenitors and postmitotic neurons was markedly suppressed. These effects were associated with the dysregulation of -catenin, Sonic Hedgehog, Notch and fibroblast growth factor signaling. Our results indicate that GSK-3 signaling is an essential mediator of homeostatic controls that regulate neural progenitors during mammalian brain development.
抄録
脳の開発前駆細胞の増殖と分化の複雑な回路の組み立てを達成するための絶妙な調整が必要です。これは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSKの- 3）複数の拡散とRTKの、WntおよびShhを、その重要な役割のための差別化信号の統合分子とシグナル伝達経路の機能が示唆されています。我々は両方の削除条件の変異を作成 および GSKのフォーム3、マウスの神経前駆細胞。 GSKの3削除全体の中枢神経軸に沿って神経前駆細胞の大規模な過剰増殖の結果。世代の両方の中間神経前駆細胞とpostmitoticニューロンの顕著に抑制された。これらの効果は調節異常に関連付けられている -カテニン、ソニックザヘッジホッグ、ノッチと線維芽細胞成長因子のシグナル伝達。私たちの結果は、GSKの3シグナリング恒常的なコントロールの重要な調停者は、哺乳類の脳の発達中の神経前駆細胞を調節することを示します。
Introduction
GSK-3 is a serine-threonine kinase with established roles in receptor tyrosine kinase and Wnt/Frizzled signaling. In mammals, the GSK-3 family consists of two members, GSK-3 and GSK-3, which have 98% sequence identity in their kinase domains. Recent studies that have mostly used pharmacological approaches have suggested that GSK-3 is important in an array of settings including regulation of transcription factor levels in multiple signaling pathways, cell polarity and neurotransmitter signaling1, 2, 3. Recently, pharmacological evidence has implicated GSK-3 signaling in the regulation of embryonic stem cell self-renewal4, 5, 6. Furthermore, it has been suggested that the Deleted in Schizophrenia (DISC1), which has been implicated in some familial cases of schizophrenia and depression, regulates neural progenitor proliferation and may act in part via regulation of GSK-3 activity7. These observations raise the question of how GSK-3 functions in relation to neural progenitor self-renewal and neurogenesis during brain development.
Development of the brain requires exquisite coordination of progenitor proliferation and differentiation to achieve optimized functional potential. Recently, multiple signaling pathways, including Wnts, fibroblast growth factors (FGFs), Sonic Hedgehog (Shh) and Notch, have been identified as regulating neural progenitors8. However, the manner in which these signals are coordinated to achieve exquisite spatial and temporal control over neurogenesis is unknown.
はじめに
GSKの3セリントレオニンキナーゼ受容体チロシンキナーゼ阻害し、Wntシグナルの確立の役割とは/シグナリングFrizzled。哺乳類では、のGSK - 3ファミリの2つのメンバーであるGSK - 3で構成され とGSK - 3は、同社のキナーゼドメイン内の98％配列同一性があります。は、主に薬理学的アプローチを使用している最近の研究では、GSKの3複数のシグナル伝達経路、細胞極性と神経伝達物質の転写因子のレベルの調節シグナルなどの設定を配列で重要であると示唆して1、 2、 3。最近では、薬理学的証拠GSKは関与している- 3の胚性幹細胞の自己規制のシグナリング更新4、 5、 6。さらに、それは削除された統合失調症で（DISC1）は、統合失調症、うつ病のいくつかの家族の例に関与しており、神経前駆細胞の増殖を制御部分にGSKの調節を介して行動することがあります- 3活性が示唆されている7。これらの結果、脳の発達にどのようにGSKの質問神経前駆細胞の自己複製と神経との関係で3機能を高める。
発達は脳の機能の潜在的な最適化を達成するため前駆細胞の増殖と分化の絶妙な調整が必要です。最近では、Wntsを含む複数のシグナル伝達経路、神経前駆細胞の規制として識別されている線維芽細胞成長因子（FGFs）、ソニックザヘッジホッグ（Shhを）とノッチ、8。しかし、これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。
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メモ
・細胞外マトリクスの分解調節にかかわる一酸化窒素の産生に影響するところが見落とされるポイント、はたしてそこは？−「脳の成長に関わるGSK-3遺伝子：統合失調・双極性感情障害などと関連内科開業医のお勉強日記」 http://intmed.exblog.jp/9059305/
・GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis−この辺りも重要だと「STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて海馬などでの幹細胞の・・」http://blog.livedoor.jp/kuni3344/archives/50820397.html
・2年前のGSK3βを追いかけていた当時のブログの記事「自閉症のルートにGSK3β（７）：関係する腹と背を分けるシグナル、躁うつ病のリチウムは腹側から抑制？」http://blog.livedoor.jp/kuni3344/archives/50363487.html 自閉症にも関係するとおもうGSK3β、初期発生の腹と背を分けるシグナルにも関係します。
・GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis−GSK3、神経前駆細胞の恒常性のマスタレギュレータ、その他にも関係するところは広く、グリコーゲン合成リン酸化酵素３の名が示す働きや。女性の性周期とも。
・GSK-3 is a mast・・・脳の機能の潜在的な最適化を達成するため前駆細胞の増殖と分化の絶妙な調整が必要です。最近では、Wntsを含む複数のシグナル伝達経路、神経前駆細胞の規制として識別されている線維芽細胞成長因子（FGFs）、ソニックザヘッジホッグ（Shhを）とノッチ。
・GSK-3 is a mast・・・しかし、これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。−−−やはり一酸化窒素による細胞外マトリックスの分解やSTAT３〜SOCS3のシグナルの振動によるところなどは、盲点になっているのか？
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よく分かりませんが「これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。 」の不明の部分はGSK3β→PSD95→NOS→一酸化窒素と活性酸素のバランスにより分解される細胞外マトリクスの変化が変わることによる調節と、振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルによるGSK3β→NOTCHの振動→Hes1あたりがポイントだと。
ＧＳＫ３もグリコーゲン合成リン酸化酵素３という名でわかるとおりにエネルギーにかかわり、テンプルさんで挙げたレプチンにしろ、ドナさんで挙げたヘムにしろここに関係しているものだとおもいます。
英語ができないのと一般人だから難しいとはおもうけれど、上記のことがヒントになって、次のステージに進み、それが自閉症の関係にもフィードバックされないか、何かつながらないか。
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http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/abs/nn.2408.html
Nature Neuroscience
Published online: 4 October 2009
GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis
GSKの3神経前駆細胞の恒常性のマスタレギュレータです。
Woo-Yang Kim1, Xinshuo Wang1, Yaohong Wu1, Bradley W Doble2, Satish Patel3, James R Woodgett3 & William D Snider1
1.Neuroscience Center, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina, USA.
2.McMaster Stem Cell and Cancer Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada.
3.Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital and Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
Abstract
The development of the brain requires the exquisite coordination of progenitor proliferation and differentiation to achieve complex circuit assembly. It has been suggested that glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) acts as an integrating molecule for multiple proliferation and differentiation signals because of its essential role in the RTK, Wnt and Shh signaling pathways. We created conditional mutations that deleted both the and forms of GSK-3 in mouse neural progenitors. GSK-3 deletion resulted in massive hyperproliferation of neural progenitors along the entire neuraxis. Generation of both intermediate neural progenitors and postmitotic neurons was markedly suppressed. These effects were associated with the dysregulation of -catenin, Sonic Hedgehog, Notch and fibroblast growth factor signaling. Our results indicate that GSK-3 signaling is an essential mediator of homeostatic controls that regulate neural progenitors during mammalian brain development.
抄録
脳の開発前駆細胞の増殖と分化の複雑な回路の組み立てを達成するための絶妙な調整が必要です。これは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSKの- 3）複数の拡散とRTKの、WntおよびShhを、その重要な役割のための差別化信号の統合分子とシグナル伝達経路の機能が示唆されています。我々は両方の削除条件の変異を作成 および GSKのフォーム3、マウスの神経前駆細胞。 GSKの3削除全体の中枢神経軸に沿って神経前駆細胞の大規模な過剰増殖の結果。世代の両方の中間神経前駆細胞とpostmitoticニューロンの顕著に抑制された。これらの効果は調節異常に関連付けられている -カテニン、ソニックザヘッジホッグ、ノッチと線維芽細胞成長因子のシグナル伝達。私たちの結果は、GSKの3シグナリング恒常的なコントロールの重要な調停者は、哺乳類の脳の発達中の神経前駆細胞を調節することを示します。
Introduction
GSK-3 is a serine-threonine kinase with established roles in receptor tyrosine kinase and Wnt/Frizzled signaling. In mammals, the GSK-3 family consists of two members, GSK-3 and GSK-3, which have 98% sequence identity in their kinase domains. Recent studies that have mostly used pharmacological approaches have suggested that GSK-3 is important in an array of settings including regulation of transcription factor levels in multiple signaling pathways, cell polarity and neurotransmitter signaling1, 2, 3. Recently, pharmacological evidence has implicated GSK-3 signaling in the regulation of embryonic stem cell self-renewal4, 5, 6. Furthermore, it has been suggested that the Deleted in Schizophrenia (DISC1), which has been implicated in some familial cases of schizophrenia and depression, regulates neural progenitor proliferation and may act in part via regulation of GSK-3 activity7. These observations raise the question of how GSK-3 functions in relation to neural progenitor self-renewal and neurogenesis during brain development.
Development of the brain requires exquisite coordination of progenitor proliferation and differentiation to achieve optimized functional potential. Recently, multiple signaling pathways, including Wnts, fibroblast growth factors (FGFs), Sonic Hedgehog (Shh) and Notch, have been identified as regulating neural progenitors8. However, the manner in which these signals are coordinated to achieve exquisite spatial and temporal control over neurogenesis is unknown.
はじめに
GSKの3セリントレオニンキナーゼ受容体チロシンキナーゼ阻害し、Wntシグナルの確立の役割とは/シグナリングFrizzled。哺乳類では、のGSK - 3ファミリの2つのメンバーであるGSK - 3で構成され とGSK - 3は、同社のキナーゼドメイン内の98％配列同一性があります。は、主に薬理学的アプローチを使用している最近の研究では、GSKの3複数のシグナル伝達経路、細胞極性と神経伝達物質の転写因子のレベルの調節シグナルなどの設定を配列で重要であると示唆して1、 2、 3。最近では、薬理学的証拠GSKは関与している- 3の胚性幹細胞の自己規制のシグナリング更新4、 5、 6。さらに、それは削除された統合失調症で（DISC1）は、統合失調症、うつ病のいくつかの家族の例に関与しており、神経前駆細胞の増殖を制御部分にGSKの調節を介して行動することがあります- 3活性が示唆されている7。これらの結果、脳の発達にどのようにGSKの質問神経前駆細胞の自己複製と神経との関係で3機能を高める。
発達は脳の機能の潜在的な最適化を達成するため前駆細胞の増殖と分化の絶妙な調整が必要です。最近では、Wntsを含む複数のシグナル伝達経路、神経前駆細胞の規制として識別されている線維芽細胞成長因子（FGFs）、ソニックザヘッジホッグ（Shhを）とノッチ、8。しかし、これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。
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メモ
・細胞外マトリクスの分解調節にかかわる一酸化窒素の産生に影響するところが見落とされるポイント、はたしてそこは？−「脳の成長に関わるGSK-3遺伝子：統合失調・双極性感情障害などと関連内科開業医のお勉強日記」 http://intmed.exblog.jp/9059305/
・GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis−この辺りも重要だと「STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて海馬などでの幹細胞の・・」http://blog.livedoor.jp/kuni3344/archives/50820397.html
・2年前のGSK3βを追いかけていた当時のブログの記事「自閉症のルートにGSK3β（７）：関係する腹と背を分けるシグナル、躁うつ病のリチウムは腹側から抑制？」http://blog.livedoor.jp/kuni3344/archives/50363487.html 自閉症にも関係するとおもうGSK3β、初期発生の腹と背を分けるシグナルにも関係します。
・GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis−GSK3、神経前駆細胞の恒常性のマスタレギュレータ、その他にも関係するところは広く、グリコーゲン合成リン酸化酵素３の名が示す働きや。女性の性周期とも。
・GSK-3 is a mast・・・脳の機能の潜在的な最適化を達成するため前駆細胞の増殖と分化の絶妙な調整が必要です。最近では、Wntsを含む複数のシグナル伝達経路、神経前駆細胞の規制として識別されている線維芽細胞成長因子（FGFs）、ソニックザヘッジホッグ（Shhを）とノッチ。
・GSK-3 is a mast・・・しかし、これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。−−−やはり一酸化窒素による細胞外マトリックスの分解やSTAT３〜SOCS3のシグナルの振動によるところなどは、盲点になっているのか？
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2009年10月04日
自閉症スペクトラム、テンプルさんには浸透圧・温度のセンサーのTRPV4活性が、ドナさんにはヘムの変調があるようにおもえます
自閉症スペクトラムのテンプル・グランディンさんとドナ・ウィリアムスさん、その異なる印象の元は何かが。
毎日タオルケットにくるまって、たぶん圧力をかけながらパソコンに向かっている息子は、締め付け機で安息を得られるテンプルさんに近いタイプで、TRPV4が活性化しているとおもいます。
一方、ドナさんのタイプは、気体のセンサーとも関係しそうなヘムの関連の変調があるようにおもえてきています。
IL-6の活性化は、ビタミンB12などの吸収を抑え、貧血になるなど、ヘムの異常に結びついてこないかと。
センサーの振れが、結局同じところに働いてくるのかもしれませんが。
まだ、よく分かってはいませんが、ここら辺りを意識することで、その人に合った対応ができていくようになるのでは。
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・体温近傍の温度で活性化するTRPV4、海馬でmRNAの強い発現、TRPV4は体温下で恒常的に活性化していると考えられ、温度上昇で単離海馬神経細胞での細胞内Ca濃度の増加。体温調節中枢である視床下部神経細胞にも発現している。
・アラキドン酸代謝産物がswellによるTRPV4のシグナル伝達物質であるとしている．アラキドン酸（AA）はホスホリパーゼ（PL）A2やエンドカンナビノイド（アナンダミド）の刺激により生成される．TRPV4は低浸透圧以外にも，圧力や流れによるshear stressに反応する
・TRPV4は感覚神経、視床下部、皮膚、腎臓、肺、内耳といった様々な組織で発現しており、浸透圧刺激、機械刺激による痛みや炎症性の痛みの伝達に重要な役割を果たしています。
・TRPV4 はカルシウム流入チャンネルとして機能し、多くの物理的刺激 (細胞の膨張、熱、機械刺激)や内在性カンナビノイド、アラキドン酸代謝物、4α-ホルボールエステルといった化合物によって活性化されるほか、機械刺激による痛覚過敏やタキソールによる疼痛に関与していることも
・ 一般的にTRPCファミリーは受容体活性化型チャネル、TRPVファミリーは温度感受性チャネルとして分類されている。しかし、これらの分類を超えてTRPC1, TRPC4, TRPC5, TRPV1, TRPV3そしてTRPV4が一酸化窒素（NO）に応答し細胞内にCa 2+を流入させる
・TRPVは、熱や酸などの環境因子で活性化する、カプサイシン受容体（VR1, TRPV1）をはじめとする Ca透過性チャネルのファミリー。TRPV4は低浸透圧で活性化されるが、TRPV4欠損マウス（TRPV4-/-）を作製し、欠損は脳中枢におけるバゾプレッシンの分泌に異常を示す。
---
・ヘム蛋白と呼ばれる一群の蛋白質は、反応中心に鉄ポルフィリン錯体（ヘム）を共有しながら、種々の機能を分担している。例えばヘモグロビンやミオグロビンは酸素分子の運搬・貯蔵を担当し、ペルオキシダーゼ・カタラーゼ・チトクロームP-450 はいろいろな酸化反応を触媒している。
・網膜と松果体に見いだされるヘムタンパク質(SOUL) −(a) SOULタンパク質1分子に1つのヘムが結合する。(b) アポSOULは2量体であるのに対し、ヘム結合型SOULは6量体構造をとる。(c) ヘム鉄の配位子の1つはHis42である。
・シトクロムP450は水酸化酵素ファミリーの総称である。様々な基質を水酸化するので、多くの役割を果たす。肝臓において解毒を行う酵素として知られているが、ステロイドホルモンの生合成、脂肪酸の代謝や植物の二次代謝など、生物の正常活動に必要な反応にも関与している。
・しかしながら、進化的には一つのものから枝分かれしたものであると考えられており、NADPHなどの電子供与体と酸素を用いて基質を水酸化することも共通である。シトクロムP450は細胞内の小胞体に多く、一部はミトコンドリアに存在する。動物では肝臓に多く、特によく研究されている。
・ シトクロムP450の構造−すべてのシトクロムP450は約500アミノ酸残基からなり、活性部位にヘムを持つ。 ビタミンB6は脱炭酸、アミノ基転移などの反応の補酵素で、主にアミノ酸の代謝に関与し、セロトニン、GABAへの変換などに必要、ヘム前駆物質のδ-アミノレブリン酸の合成に関与。
・NOSは、H４Bを必須補因子とし、ヘムやH４B、基質結合部位を含むオキシゲナーゼドメインと、NADPH、FAD、FMN 結合部位をふくむ還元酵素ドメインからなる。
・グリシンからの合成経路でヘムへの手前のポルフィリンが自閉症と水銀の関係などで取り上げられているページを見かけますが、ヘム合成の変調→一酸化窒素産生の変調→記憶の再固定の変調とつながってくる可能性もあるのかと
・ビタミンB12、IL-6が活性しすぎると胃から出て吸収に必要なキャッスル因子（内因子）が不足することがあるようで、つま先歩きなど自閉症とも関係があるかもしれない。
---
・一重項酸素は強力な細胞傷害作用を有し、ミトコンドリアからのcyt-c 流出を促進した。アポトーシスの関与が考えられたが、クロマチン凝集を起こすものの、DNA ラダー形成・カスパーゼの活性化はほとんどせず、むしろアポトーシス経路を抑制していた。
・cyt-c に結合しているヘムの酸化還元（レドックス）状態について調べた結果、酸化型cyt-c にのみアポトーシス誘導能があり、還元型cyt-c にはない。一重項酸素処理したcyt-c では、酸化型・還元型のいずれでもアポトーシス誘導能が消失し、カルボニル含量が増加していた。
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毎日タオルケットにくるまって、たぶん圧力をかけながらパソコンに向かっている息子は、締め付け機で安息を得られるテンプルさんに近いタイプで、TRPV4が活性化しているとおもいます。
一方、ドナさんのタイプは、気体のセンサーとも関係しそうなヘムの関連の変調があるようにおもえてきています。
IL-6の活性化は、ビタミンB12などの吸収を抑え、貧血になるなど、ヘムの異常に結びついてこないかと。
センサーの振れが、結局同じところに働いてくるのかもしれませんが。
まだ、よく分かってはいませんが、ここら辺りを意識することで、その人に合った対応ができていくようになるのでは。
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・体温近傍の温度で活性化するTRPV4、海馬でmRNAの強い発現、TRPV4は体温下で恒常的に活性化していると考えられ、温度上昇で単離海馬神経細胞での細胞内Ca濃度の増加。体温調節中枢である視床下部神経細胞にも発現している。
・アラキドン酸代謝産物がswellによるTRPV4のシグナル伝達物質であるとしている．アラキドン酸（AA）はホスホリパーゼ（PL）A2やエンドカンナビノイド（アナンダミド）の刺激により生成される．TRPV4は低浸透圧以外にも，圧力や流れによるshear stressに反応する
・TRPV4は感覚神経、視床下部、皮膚、腎臓、肺、内耳といった様々な組織で発現しており、浸透圧刺激、機械刺激による痛みや炎症性の痛みの伝達に重要な役割を果たしています。
・TRPV4 はカルシウム流入チャンネルとして機能し、多くの物理的刺激 (細胞の膨張、熱、機械刺激)や内在性カンナビノイド、アラキドン酸代謝物、4α-ホルボールエステルといった化合物によって活性化されるほか、機械刺激による痛覚過敏やタキソールによる疼痛に関与していることも
・ 一般的にTRPCファミリーは受容体活性化型チャネル、TRPVファミリーは温度感受性チャネルとして分類されている。しかし、これらの分類を超えてTRPC1, TRPC4, TRPC5, TRPV1, TRPV3そしてTRPV4が一酸化窒素（NO）に応答し細胞内にCa 2+を流入させる
・TRPVは、熱や酸などの環境因子で活性化する、カプサイシン受容体（VR1, TRPV1）をはじめとする Ca透過性チャネルのファミリー。TRPV4は低浸透圧で活性化されるが、TRPV4欠損マウス（TRPV4-/-）を作製し、欠損は脳中枢におけるバゾプレッシンの分泌に異常を示す。
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・ヘム蛋白と呼ばれる一群の蛋白質は、反応中心に鉄ポルフィリン錯体（ヘム）を共有しながら、種々の機能を分担している。例えばヘモグロビンやミオグロビンは酸素分子の運搬・貯蔵を担当し、ペルオキシダーゼ・カタラーゼ・チトクロームP-450 はいろいろな酸化反応を触媒している。
・網膜と松果体に見いだされるヘムタンパク質(SOUL) −(a) SOULタンパク質1分子に1つのヘムが結合する。(b) アポSOULは2量体であるのに対し、ヘム結合型SOULは6量体構造をとる。(c) ヘム鉄の配位子の1つはHis42である。
・シトクロムP450は水酸化酵素ファミリーの総称である。様々な基質を水酸化するので、多くの役割を果たす。肝臓において解毒を行う酵素として知られているが、ステロイドホルモンの生合成、脂肪酸の代謝や植物の二次代謝など、生物の正常活動に必要な反応にも関与している。
・しかしながら、進化的には一つのものから枝分かれしたものであると考えられており、NADPHなどの電子供与体と酸素を用いて基質を水酸化することも共通である。シトクロムP450は細胞内の小胞体に多く、一部はミトコンドリアに存在する。動物では肝臓に多く、特によく研究されている。
・ シトクロムP450の構造−すべてのシトクロムP450は約500アミノ酸残基からなり、活性部位にヘムを持つ。 ビタミンB6は脱炭酸、アミノ基転移などの反応の補酵素で、主にアミノ酸の代謝に関与し、セロトニン、GABAへの変換などに必要、ヘム前駆物質のδ-アミノレブリン酸の合成に関与。
・NOSは、H４Bを必須補因子とし、ヘムやH４B、基質結合部位を含むオキシゲナーゼドメインと、NADPH、FAD、FMN 結合部位をふくむ還元酵素ドメインからなる。
・グリシンからの合成経路でヘムへの手前のポルフィリンが自閉症と水銀の関係などで取り上げられているページを見かけますが、ヘム合成の変調→一酸化窒素産生の変調→記憶の再固定の変調とつながってくる可能性もあるのかと
・ビタミンB12、IL-6が活性しすぎると胃から出て吸収に必要なキャッスル因子（内因子）が不足することがあるようで、つま先歩きなど自閉症とも関係があるかもしれない。
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・一重項酸素は強力な細胞傷害作用を有し、ミトコンドリアからのcyt-c 流出を促進した。アポトーシスの関与が考えられたが、クロマチン凝集を起こすものの、DNA ラダー形成・カスパーゼの活性化はほとんどせず、むしろアポトーシス経路を抑制していた。
・cyt-c に結合しているヘムの酸化還元（レドックス）状態について調べた結果、酸化型cyt-c にのみアポトーシス誘導能があり、還元型cyt-c にはない。一重項酸素処理したcyt-c では、酸化型・還元型のいずれでもアポトーシス誘導能が消失し、カルボニル含量が増加していた。
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2009年10月02日
kyupin先生のブログの「広汎性発達障害とクオリア、SSRI」
自閉症スペクトルも、立ちあがるクオリアの違いの認識から始まるのが、分かりやすいのではないかと思いはじめているところへ、kyupin先生の「広汎性発達障害とクオリア、SSRI」。
例えが悪いかもしれませんが、コウモリは超音波を出してそれを感知して飛びますが、その超音波を視覚的にか聴覚的に捉えてるかはコウモリでないと実際のところは分からない。
構造化なども、その人が感じられるクオリアにどうアレンジするかだとおもうので、その人に立ちあがるクオリアにかなり違いがあることもあるとの認識がまずいるとおもうます。
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http://ameblo.jp/kyupin/entry-10354881655.html
広汎性発達障害とクオリア、SSRI
kyupinの日記 気が向けば更新 （精神科医のブログ）
このクオリアという主観的体験はサイエンスの中でもよくわかっていないものの1つである。脳の中でどのような神経回路？を経てそのような「主観的体験」をイメージできるのだろうか？
クオリアのメカニズムは良くわかっていないが、日常臨床の治療過程で、個々患者さんのクオリアの変化（改善や悪化）などは観察可能である。精神科医はいつもそういう場面を観察しているような職種である。
---
元々、広汎性発達障害を始め器質性疾患の人々はクオリアの偏位みたいなものが生来性に生じている。
例えば、広汎性発達障害の食物の好き嫌いなどを詳細に聞いていると、例えば○○の歯ざわりが嫌いだ、などという。嫌いな物の理由が一風変わっていたりするのである。
広汎性発達障害の人で飛びぬけて音楽の才能があるとか、絵画やデザイン、イラストの才能がある人はこのようなクオリアの偏位が良いほうに開花していると言える。ただ、これだけで済まないのが現実で、本人は大変というのも多い（そうでない人もいるが）。
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例えが悪いかもしれませんが、コウモリは超音波を出してそれを感知して飛びますが、その超音波を視覚的にか聴覚的に捉えてるかはコウモリでないと実際のところは分からない。
構造化なども、その人が感じられるクオリアにどうアレンジするかだとおもうので、その人に立ちあがるクオリアにかなり違いがあることもあるとの認識がまずいるとおもうます。
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http://ameblo.jp/kyupin/entry-10354881655.html
広汎性発達障害とクオリア、SSRI
kyupinの日記 気が向けば更新 （精神科医のブログ）
このクオリアという主観的体験はサイエンスの中でもよくわかっていないものの1つである。脳の中でどのような神経回路？を経てそのような「主観的体験」をイメージできるのだろうか？
クオリアのメカニズムは良くわかっていないが、日常臨床の治療過程で、個々患者さんのクオリアの変化（改善や悪化）などは観察可能である。精神科医はいつもそういう場面を観察しているような職種である。
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元々、広汎性発達障害を始め器質性疾患の人々はクオリアの偏位みたいなものが生来性に生じている。
例えば、広汎性発達障害の食物の好き嫌いなどを詳細に聞いていると、例えば○○の歯ざわりが嫌いだ、などという。嫌いな物の理由が一風変わっていたりするのである。
広汎性発達障害の人で飛びぬけて音楽の才能があるとか、絵画やデザイン、イラストの才能がある人はこのようなクオリアの偏位が良いほうに開花していると言える。ただ、これだけで済まないのが現実で、本人は大変というのも多い（そうでない人もいるが）。
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2009年09月28日
自閉症スペクトラム、魚の体色を変えるホルモンと思考のインフラとなるクオリアの立ち上がりと
質の違う、しかしどちらも自閉症スペクトラムに関係するところに関心が分散し、そのまま書かせていただいたので読みにくいとおもいますが。
脂肪細胞からのレプチンのシグナルを受ける摂食と関係するところに、魚の体表の色を変える、複数のメラ○○○○というようなホルモンが。
南の海は透明度が高く餌が少ないので個体数が少ない、子孫を残すには目立つことが必要、しかし捕食される確率も増える、また睡眠維持に働くメラトニン（メラニン＋セロトニンから）も夜に体表を黒くするホルモンなので、これらは『生存と生殖とエネルギーのバランスをさせる』のだとおもいますが、それが視床下部などで働いている。
メラニン凝集ホルモンの受容体には濃度の違いにより違う働きをするためだと思いますが、その受容体の「ＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在する」、まだ原因不明ということですが私のその症状を持つ尋常性白斑、通称白なまずもと関するらしく、それなら視床下部などへの影響は？
自己免疫疾患であるリウマチに「リウマチ性格」という独特の性格があり、身体の症状と性格の間になにか関連があるのですが、まだ謎のゆです。
あと、薬物依存などと関係するドーパミンを調節する部分に働し、RNA編集により感度を変えるセロトニンの5-HT2c受容体がメラニン凝集ホルモン（MCH）に働くことも。
精神科医の方のブログを読ませていただくと、肌の色とキメなどでも参考にされますが、実際にここら辺りにつながりがあるのだと。
それらのシグナルの作られる神経ネットワークによって、＜私＞とそれが感じるクオリアが立ち上がる、この関係はまだ解けない難問なのですが、そのコミュニケーション、社会性、想像力などに関係するプラットフォームにあたる部分に質と量の違うクオリアが立ち上がる。
右脳左脳などの機能が発達してくるときに、シグナルの偏りがあるとその機能にプラスマイナスに働き、クオリアの立ち上がるプラットフォームや、思考の形態の音声でやる言語思考かイメージを空間においてやる空間思考で考えるかとかに影響する。
空間思考、分かりにくく私も想像ですが、脚本家がキャスティングができると勝手に頭の中で映像が進んでいき話ができていく、そんなものでないかと。
環境により、戦略的に『生存と生殖とエネルギーのバランスをさせる』ためにシグナルを変化させ、そのシグナルにも影響されて発達する神経のネットワーク、それによって立ち上がる＜私＞とその＜私＞だけが感じ取れるクオリア、ここらが合わさったところに自閉症スペクトラムの問題があるとおもいます。
以下、私のメモですが。
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・RNA編集を受ける5-HT2c受容体を有するレプチン反応性メラノコルチン産生ニューロン。メラニン凝集ホルモン（MCH）とメラノコルチンの代表的な役割は拮抗作用による体色調節であるが、哺乳類では、食欲をMCHは亢進するがMSHは抑制する。ここでも相反する作用がみられる
睡眠に関するメラトニンも魚では夜に体色を黒くするホルモン。
・摂食抑制機構におけるα-MSHの重要性ー「満腹中枢の本体が弓状核のα-MSHニューロンである」ようです。
・MCH(メラニン凝集ホルモン)のノックアウトマウスは摂食ペプチドの中で唯一摂食量と体重が減少
・面白いことに、MCHの投与は副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のレベルを低下させてグルココルチコイド産生を制御し、一方でMCH欠損マウスではグルココルチコイドレベルの上昇を示すことから、MCHR1の副腎機能における役割が示唆されています。
・MCH ニューロンは側坐核shell など情動に影響を与える領域にも広く出力し，MCH1R も高発現している．そのため，MCH システムは快・不快情動発現や報酬行動においても重要な役割を持つことが予想される．
・ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される
・ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている。 ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。
・視床下部におけるMCH ニューロン視床下部に位置する弓状核には摂食調節ペプチドを産生するニューロンが集まっており，その多くはレプチン受容体を有する．
・尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている−−私の白斑・白ナマズはメラニン凝集ホルモン受容体の自己免疫疾患ということ、掌せき膿庖症なども似た関係は？
・これらの内在性カンナビノイドはレプチンにより抑制されており、エネルギーバランスの調節に関与しています。 CB1カンナビノイドレセプターとOX1Rオレキシンレセプターは、視床下部外側野においてヘテロオリゴマーを形成できるような近接した位置にあります。
・外側野にはMCH ニューロンが存在し，NPY，AgRP ニューロンからの線維連絡を受けている．POMC/CART ニューロンから MCH ニューロンへの入力は抑制性に働き，NPY/AgRP ニューロンからMCH ニューロンへの入力は亢進性に働く．
・血中レプチン濃度が減少すると，レプチン受容体を介してニューロペプチドY（NPY）・AgRPが発現し，血中レプチン濃度が上昇するとα -MSH（α -melanocortinstimulating hormone）・CARTニューロンに作用して，発現を亢進させる．
・毛様体神経栄養因子（CNTF）は毛様体神経節で最初に同定された栄養因子で、レプチンに類似した作用が考えられます。
・視床下部背内側核にある「腹時計」が視交叉上核の「光時計」からの指令を乗っ取って、時刻に合わせるように制御することが分かりました。睡眠覚醒や食欲の一日の中での変動は、ヒトにおいてもマウスと同様、「光同期性クロック」と「食餌同期性クロック」とによって支配されています。
・BCL6遺伝子は細胞内ではZinc finger motifを持ち転写抑制因子として機能すると考えられている。BCL6の強発現にはAP-1とSTAT3が最も重要な正の転写因子。 RNA修飾酵素であるADAR1がBCL6の標的遺伝子のひとつであること。
・サイトカインとレプチンおよびインスリンの間には関連性があります。炎症誘発性サイトカインはレプチンレベルを上昇させ、一方ではレプチンが炎症誘発性、あるいは抗炎症性サイトカインの産生を制御しています。 IL-6は、肥満と2型糖尿病のインスリン抵抗性に関与しています。
・ビタミンB12、IL-6が活性しすぎると胃から出て吸収に必要なキャッスル因子（内因子）が不足することがあるようで、つま先歩きなど自閉症とも関係があるかもしれない。
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・不確実性の存在下で生きる判断、行動決定の弱さ
・ 不確実性処理に特に重要なのは扁桃体や大脳基底核をはじめとするドーパミンシステム
・ 「クオリア」の最大の機能は同一性を保証していること。クオリアという形式での同一性の保証は、脳内の情報処理、とりわけ意識に上る形での情報処理機構のもっとも基本的な性質のひとつ。
・感覚的クオリアは、その空間的位置を表す志向的クオリアと結びついている。当たり前に思われる空間という枠組みも、前頭前野から高次視覚野を中心とする神経細胞のネットワークによって能動的に生み出されている。
・ボディーイメージは、基本的に安定して同じ形で存在し続ける視覚的空間と異なり、身体を動かし、その動かした結果を皮膚の触覚や筋肉の深部感覚(体制感覚)を受け取ることでダイナミックに変化している。
・視覚的空間とボディーイメージ、直接コントロールできないできるというような性格の差は、自己と外界の差の安定した認識を支えるインフラとしての役割を果たしている。
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脂肪細胞からのレプチンのシグナルを受ける摂食と関係するところに、魚の体表の色を変える、複数のメラ○○○○というようなホルモンが。
南の海は透明度が高く餌が少ないので個体数が少ない、子孫を残すには目立つことが必要、しかし捕食される確率も増える、また睡眠維持に働くメラトニン（メラニン＋セロトニンから）も夜に体表を黒くするホルモンなので、これらは『生存と生殖とエネルギーのバランスをさせる』のだとおもいますが、それが視床下部などで働いている。
メラニン凝集ホルモンの受容体には濃度の違いにより違う働きをするためだと思いますが、その受容体の「ＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在する」、まだ原因不明ということですが私のその症状を持つ尋常性白斑、通称白なまずもと関するらしく、それなら視床下部などへの影響は？
自己免疫疾患であるリウマチに「リウマチ性格」という独特の性格があり、身体の症状と性格の間になにか関連があるのですが、まだ謎のゆです。
あと、薬物依存などと関係するドーパミンを調節する部分に働し、RNA編集により感度を変えるセロトニンの5-HT2c受容体がメラニン凝集ホルモン（MCH）に働くことも。
精神科医の方のブログを読ませていただくと、肌の色とキメなどでも参考にされますが、実際にここら辺りにつながりがあるのだと。
それらのシグナルの作られる神経ネットワークによって、＜私＞とそれが感じるクオリアが立ち上がる、この関係はまだ解けない難問なのですが、そのコミュニケーション、社会性、想像力などに関係するプラットフォームにあたる部分に質と量の違うクオリアが立ち上がる。
右脳左脳などの機能が発達してくるときに、シグナルの偏りがあるとその機能にプラスマイナスに働き、クオリアの立ち上がるプラットフォームや、思考の形態の音声でやる言語思考かイメージを空間においてやる空間思考で考えるかとかに影響する。
空間思考、分かりにくく私も想像ですが、脚本家がキャスティングができると勝手に頭の中で映像が進んでいき話ができていく、そんなものでないかと。
環境により、戦略的に『生存と生殖とエネルギーのバランスをさせる』ためにシグナルを変化させ、そのシグナルにも影響されて発達する神経のネットワーク、それによって立ち上がる＜私＞とその＜私＞だけが感じ取れるクオリア、ここらが合わさったところに自閉症スペクトラムの問題があるとおもいます。
以下、私のメモですが。
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・RNA編集を受ける5-HT2c受容体を有するレプチン反応性メラノコルチン産生ニューロン。メラニン凝集ホルモン（MCH）とメラノコルチンの代表的な役割は拮抗作用による体色調節であるが、哺乳類では、食欲をMCHは亢進するがMSHは抑制する。ここでも相反する作用がみられる
睡眠に関するメラトニンも魚では夜に体色を黒くするホルモン。
・摂食抑制機構におけるα-MSHの重要性ー「満腹中枢の本体が弓状核のα-MSHニューロンである」ようです。
・MCH(メラニン凝集ホルモン)のノックアウトマウスは摂食ペプチドの中で唯一摂食量と体重が減少
・面白いことに、MCHの投与は副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のレベルを低下させてグルココルチコイド産生を制御し、一方でMCH欠損マウスではグルココルチコイドレベルの上昇を示すことから、MCHR1の副腎機能における役割が示唆されています。
・MCH ニューロンは側坐核shell など情動に影響を与える領域にも広く出力し，MCH1R も高発現している．そのため，MCH システムは快・不快情動発現や報酬行動においても重要な役割を持つことが予想される．
・ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される
・ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている。 ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。
・視床下部におけるMCH ニューロン視床下部に位置する弓状核には摂食調節ペプチドを産生するニューロンが集まっており，その多くはレプチン受容体を有する．
・尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている−−私の白斑・白ナマズはメラニン凝集ホルモン受容体の自己免疫疾患ということ、掌せき膿庖症なども似た関係は？
・これらの内在性カンナビノイドはレプチンにより抑制されており、エネルギーバランスの調節に関与しています。 CB1カンナビノイドレセプターとOX1Rオレキシンレセプターは、視床下部外側野においてヘテロオリゴマーを形成できるような近接した位置にあります。
・外側野にはMCH ニューロンが存在し，NPY，AgRP ニューロンからの線維連絡を受けている．POMC/CART ニューロンから MCH ニューロンへの入力は抑制性に働き，NPY/AgRP ニューロンからMCH ニューロンへの入力は亢進性に働く．
・血中レプチン濃度が減少すると，レプチン受容体を介してニューロペプチドY（NPY）・AgRPが発現し，血中レプチン濃度が上昇するとα -MSH（α -melanocortinstimulating hormone）・CARTニューロンに作用して，発現を亢進させる．
・毛様体神経栄養因子（CNTF）は毛様体神経節で最初に同定された栄養因子で、レプチンに類似した作用が考えられます。
・視床下部背内側核にある「腹時計」が視交叉上核の「光時計」からの指令を乗っ取って、時刻に合わせるように制御することが分かりました。睡眠覚醒や食欲の一日の中での変動は、ヒトにおいてもマウスと同様、「光同期性クロック」と「食餌同期性クロック」とによって支配されています。
・BCL6遺伝子は細胞内ではZinc finger motifを持ち転写抑制因子として機能すると考えられている。BCL6の強発現にはAP-1とSTAT3が最も重要な正の転写因子。 RNA修飾酵素であるADAR1がBCL6の標的遺伝子のひとつであること。
・サイトカインとレプチンおよびインスリンの間には関連性があります。炎症誘発性サイトカインはレプチンレベルを上昇させ、一方ではレプチンが炎症誘発性、あるいは抗炎症性サイトカインの産生を制御しています。 IL-6は、肥満と2型糖尿病のインスリン抵抗性に関与しています。
・ビタミンB12、IL-6が活性しすぎると胃から出て吸収に必要なキャッスル因子（内因子）が不足することがあるようで、つま先歩きなど自閉症とも関係があるかもしれない。
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・不確実性の存在下で生きる判断、行動決定の弱さ
・ 不確実性処理に特に重要なのは扁桃体や大脳基底核をはじめとするドーパミンシステム
・ 「クオリア」の最大の機能は同一性を保証していること。クオリアという形式での同一性の保証は、脳内の情報処理、とりわけ意識に上る形での情報処理機構のもっとも基本的な性質のひとつ。
・感覚的クオリアは、その空間的位置を表す志向的クオリアと結びついている。当たり前に思われる空間という枠組みも、前頭前野から高次視覚野を中心とする神経細胞のネットワークによって能動的に生み出されている。
・ボディーイメージは、基本的に安定して同じ形で存在し続ける視覚的空間と異なり、身体を動かし、その動かした結果を皮膚の触覚や筋肉の深部感覚(体制感覚)を受け取ることでダイナミックに変化している。
・視覚的空間とボディーイメージ、直接コントロールできないできるというような性格の差は、自己と外界の差の安定した認識を支えるインフラとしての役割を果たしている。
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2009年09月20日
自閉症、テンプル・グランディンさんのような痩せて痛み型はレプチンの過剰で説明できないかと
自閉症スペクトラムの振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルが偏ることが関係するのではとおもっていますが、SOCS3側に偏ると経口免疫にも関係するアレルギー過敏に。
一方、テンプル・グランディンさんや我が家の息子のように、痩せて痛み型は神経因性疼痛とも関係するレプチンの過剰によるSTAT3側の偏りで説明できないかと。
レプチンは、肥満に関係するだけではなく、STAT3を活性化し、脳内マリファナのカンナビノイドを抑制し、SOCS3などに抑制される。
高校時代まで痩せ型で、現在は腹の突き出た息子、しかしその突き出た腹と他の部位とのバランスが何か不自然、痩せていたことや突き出た腹とが、自閉症である息子のシグナルの崩れも現わしているのではないかと。
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http://www.kobegakuin.ac.jp/~kgulsc/youshi%20kishioka.pdf
神経因性疼痛と薬物療法
岸岡史郎 和歌山県立医科大学医学部 薬理学教室
１ 神経因性疼痛の作用機序
１）坐骨神経部分結紮モデルマウスを用いた検討
坐骨神経部分結紮（PSL）を行ったマウスは、触アロディニアと熱痛覚過敏を示した。
PSL 部位では、炎症性サイトカインであるインターロイキン-６（IL-6）および脂肪細胞由来サイトカインであるレプチンの発現増加が認められた。IL-6 の中和抗体をPSL部位へ局所投与すると、触アロディニアの発現が抑制された。一方、レプチンの全身投与またはPSL 部位へのレプチンの局所投与は触アロディニアを増悪し、レプチンの中和抗体はそれを抑制した。また、レプチン遺伝子欠損マウス（ob/ob マウス）では、PSL後においても触アロディニアは惹起されなかった。
IL-6 およびレプチンの細胞内シグナルとして、Janus kinase (Jak)-signaltransducer and activator of transcription (STAT)経路が知られているが、PSL 部位では活性化Jak2（pJak2）および活性化STAT3（pSTAT3）の発現が増加した。
Jak 阻害薬（AG490）はPSL 誘発触アロディニアおよび熱痛覚過敏の発現を阻害した。
免疫組織学的に、PSL 部位へマクロファージが集積し、そのマクロファージにpSTAT3、レプチン受容体およびIL-6 が認められた。
３ まとめ
神経因性疼痛モデルを用いた本研究の結果より、神経因性疼痛発現機序は以下のように考えられる。すなわち、末梢神経障害はその周囲の脂肪細胞を刺激し、レプチンを分泌する。このレプチンが神経障害部位に集積してきたマクロファージのレプチン受容体に結合し、Jak-STAT 系を活性化する。活性化されたJak-STAT 系が、神経因性疼痛関連物質であるMMP-9、iNOS およびCOX-2 の産生を促進する。
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http://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/127/1/25/_pdf/-char/ja/
脳内免疫機構に関与するレプチンの役割とレプチン受容体機構
大熊 康修1，2），細井 徹2，3），野村 靖幸2，4）
1）千葉科学大学薬学部薬理学教室 2）北海道大学薬学研究科薬理学分野
3）広島大学大学院医歯薬学総合研究科 病態薬物治療学講座 4）第一薬科大学
要約：肥満遺伝子産物であるレプチン（leptin）は，摂食抑制作用やエネルギー消費の亢進を惹起して肥満の進展を制御している．このレプチンの作用はOBRb受容体とそれに続く転写因子signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）の活性化を介しているとされている．一方最近，レプチンは，感染あるいは炎症に関与していることが示唆された．末梢性炎症反応は，interleukin（IL）- 1β，IL - 6 やTNFαの発現，発熱，睡眠，摂食抑制などを惹起する．これらの脳への伝達経路の一つとして，求心性神経を介する系の存在が示唆されているが，今回求心性迷走神経を直接電気刺激することでその関与について直接の証明を得た．
一方，レプチンを静脈内に投与後，脳でIL - 1βの発現誘導が認められたことから，末梢性炎症反応時における脳内サイトカイン産生にレプチンが関与している可能性が示唆された．このレプチンの脳内IL - 1β誘導作用は求心性迷走神経とは独立した系で誘導すると考えられた．
また，db/db マウス（レプチンOb-Rb 受容体変異肥満モデルマウス）を用いた解析から，レプチンによる脳内IL- 1βの産生はSTAT3 活性化非依存的に，ショートアイソフォームレプチン受容体を介して誘導されることが示唆された．さらに，Ob-Rb 受容体を介したSTAT3 の活性化を指標にレプチンの脳内作用部位を検討した結果，従来から知られている視床下部に加え脳幹部もレプチンの作用点である可能性を示した．
最近，platelet - derived growth factor（PDGF） によるSTAT3 の活性化にDouble-stranded RNA- activated protein kinase（PKR）が関与していることが報告された．そこで，レプチンOb-Rb 受容体の細胞内情報伝達における，PKR の関与の可能性について検討した．PKR の阻害薬2 - aminopurine（2-AP）を用いて検討したところ，2-AP はPKR を介さずにレプチンの下流のシグナルを抑制した．したがって，PDGF とレプチンではSTAT3 活性化の機構が異なること，また，2-APはレプチンなどが関係する一部の癌治療の基礎的資料を提供することが期待された．
3. レプチンによる脳内サイトカイン誘導機構についての検討
興味深いことに最近，レプチン本来の肥満以外の新しい生理作用が次々と明らかになってきている．すなわち，レプチン受容体が血管内皮細胞に発現しており，レプチンは血管新生を促進すること，レプチンは中枢神経系に作用し交感神経系を介して骨形成を抑制すること，さらにレプチンは海馬のNMDA 受容体を介したカルシウム流入を増強しシナプス可塑性を促進することが報告され，レプチンが記憶の形成に関与している可能性が示唆された．今後，レプチンのサイトカイン産生をはじめとした肥満以外の新しい生理作用を検討していく必要があると思われる．
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http://wwwsoc.nii.ac.jp/jasso/topics/pdf/topics14_268.pdf
中枢STAT3の抗肥満作用と治療標的としての可能性
山本早和子，中田 正範，矢田 俊彦
自治医科大学医学部生理学講座統合生理学部門
はじめに
肥満は，過食とエネルギー消費の低下が大きな要因である．近年，摂食行動やエネルギー代謝調節には視床下部弓状核が第一次中枢として中心的な役割を果たしていることが明らかになってきた．弓状核は摂食中枢と満腹中枢,両方の機能を持つ複合中枢である．弓状核内側部にはニューロペプチドY（NPY）ニューロンが分布しており，摂食亢進に重要な働きをしている．NPYニューロンはagouti-related protein（AgRP）を共発現している．NPY，AgRPはいずれも脳室内に投与すると強力な摂食亢進作用を起こす．弓状核外側部には，プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンが分布しており，POMCニューロンの９割は，コカイン･アンフェタミン調節転写産物（CART）ニューロンでもあり，摂食抑制に重要な働きをしている．POMCはプロペプチドであり，プロセッシングによりα-MSHが生成される．
これらの摂食亢進性，抑制性の両方のニューロンの機能調節因子としてレプチンが重要である．レプチンはサイトカインレセプターのファミリーに属するレプチン受容体（OB-Rb）に作用してJAK2を活性化し，STAT3をリン酸化する．リン酸化されたSTAT3は核内に移行し，転写活性を亢進する．しかし肥満になると，血液脳関門を通過するレプチン輸送の減少やsuppressor of cytokine signaling 3（SOCS3）の発現増加などにより，レプチンの作用が中枢で低下する中枢レプチン抵抗性が出現する．レプチン抵抗性を克服する治療的アプローチの一つとして，脳内において代替の受容体を通して細胞内でレプチンが惹起するシグナリングを模倣することが考えられる．
レプチンのSTAT3非依存性経路
レプチン作用にはSTAT3非依存性経路もある．db/dbマウスは成長の障害があり，不妊なのに対し，s/sマウスでは口から肛門までの長さがWTと比べて長く，不妊ではなかった．生殖器に関して，db/dbの雌マウスは排卵の起こらない萎縮性の生殖器であるのに対して，s/sマウスは，黄体の数が正常で排卵が起こるものであった．視床下部の神経伝達物質の遺伝子発現に関して，NPYのmRNAレベルの発現がdb/dbマウスで増加しているのに対し，s/sマウスでは増加が認められなかった．このことから，成長，受精能の調節，およびNPYニューロンの機能調節はSTAT3非依存性経路が重要であると考えられる1,9）．レプチンによる脂肪組織の脂肪酸合成抑制に関しても，STAT3非依存性経路により内因性カンナビノイドであるアナンダミド産生を減少し，CB1受容体の活性化を抑制することで調節されている10）．
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http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/nature2007_1273-1285.html
Non-canonical Wntシグナルで活性化されるヒストンメチル化酵素はPPARγ機能を抑制する
高田伊知郎、三原正朋、須澤美幸、大竹史明、小林慎治、五十嵐庸、延眠栄、武山健一、中村貴、目崎喜弘、竹澤慎一郎、過足芳子、北川浩史、山田源、高田慎治、南康博、渋谷浩司、松本邦弘、加藤茂明（核内情報研究分野）
Nat. Cell Biol.,9, 1273-1285, 2007
核内レセプターガター転写因子PPARγは脂肪細胞分化や、メタボリックシンドローム改善作用も有する、二面性のあるタンパク質です。そのため、PPARγ機能を適度に抑制する事は肥満の防止に役立つと考えられます。
今回、骨芽細胞や脂肪細胞に分化出来る細胞(ST2細胞)を用いて、PPARγ機能を抑制 する因子の探索を行いました。すると、細胞外分泌蛋白質Wnt5aが細胞内リン酸化酵素CaMKII、TAK1/TAB2、NLKを順に活性化する事でPPARγ機能を抑制する事を見出しました。
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一方、テンプル・グランディンさんや我が家の息子のように、痩せて痛み型は神経因性疼痛とも関係するレプチンの過剰によるSTAT3側の偏りで説明できないかと。
レプチンは、肥満に関係するだけではなく、STAT3を活性化し、脳内マリファナのカンナビノイドを抑制し、SOCS3などに抑制される。
高校時代まで痩せ型で、現在は腹の突き出た息子、しかしその突き出た腹と他の部位とのバランスが何か不自然、痩せていたことや突き出た腹とが、自閉症である息子のシグナルの崩れも現わしているのではないかと。
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http://www.kobegakuin.ac.jp/~kgulsc/youshi%20kishioka.pdf
神経因性疼痛と薬物療法
岸岡史郎 和歌山県立医科大学医学部 薬理学教室
１ 神経因性疼痛の作用機序
１）坐骨神経部分結紮モデルマウスを用いた検討
坐骨神経部分結紮（PSL）を行ったマウスは、触アロディニアと熱痛覚過敏を示した。
PSL 部位では、炎症性サイトカインであるインターロイキン-６（IL-6）および脂肪細胞由来サイトカインであるレプチンの発現増加が認められた。IL-6 の中和抗体をPSL部位へ局所投与すると、触アロディニアの発現が抑制された。一方、レプチンの全身投与またはPSL 部位へのレプチンの局所投与は触アロディニアを増悪し、レプチンの中和抗体はそれを抑制した。また、レプチン遺伝子欠損マウス（ob/ob マウス）では、PSL後においても触アロディニアは惹起されなかった。
IL-6 およびレプチンの細胞内シグナルとして、Janus kinase (Jak)-signaltransducer and activator of transcription (STAT)経路が知られているが、PSL 部位では活性化Jak2（pJak2）および活性化STAT3（pSTAT3）の発現が増加した。
Jak 阻害薬（AG490）はPSL 誘発触アロディニアおよび熱痛覚過敏の発現を阻害した。
免疫組織学的に、PSL 部位へマクロファージが集積し、そのマクロファージにpSTAT3、レプチン受容体およびIL-6 が認められた。
３ まとめ
神経因性疼痛モデルを用いた本研究の結果より、神経因性疼痛発現機序は以下のように考えられる。すなわち、末梢神経障害はその周囲の脂肪細胞を刺激し、レプチンを分泌する。このレプチンが神経障害部位に集積してきたマクロファージのレプチン受容体に結合し、Jak-STAT 系を活性化する。活性化されたJak-STAT 系が、神経因性疼痛関連物質であるMMP-9、iNOS およびCOX-2 の産生を促進する。
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http://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/127/1/25/_pdf/-char/ja/
脳内免疫機構に関与するレプチンの役割とレプチン受容体機構
大熊 康修1，2），細井 徹2，3），野村 靖幸2，4）
1）千葉科学大学薬学部薬理学教室 2）北海道大学薬学研究科薬理学分野
3）広島大学大学院医歯薬学総合研究科 病態薬物治療学講座 4）第一薬科大学
要約：肥満遺伝子産物であるレプチン（leptin）は，摂食抑制作用やエネルギー消費の亢進を惹起して肥満の進展を制御している．このレプチンの作用はOBRb受容体とそれに続く転写因子signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）の活性化を介しているとされている．一方最近，レプチンは，感染あるいは炎症に関与していることが示唆された．末梢性炎症反応は，interleukin（IL）- 1β，IL - 6 やTNFαの発現，発熱，睡眠，摂食抑制などを惹起する．これらの脳への伝達経路の一つとして，求心性神経を介する系の存在が示唆されているが，今回求心性迷走神経を直接電気刺激することでその関与について直接の証明を得た．
一方，レプチンを静脈内に投与後，脳でIL - 1βの発現誘導が認められたことから，末梢性炎症反応時における脳内サイトカイン産生にレプチンが関与している可能性が示唆された．このレプチンの脳内IL - 1β誘導作用は求心性迷走神経とは独立した系で誘導すると考えられた．
また，db/db マウス（レプチンOb-Rb 受容体変異肥満モデルマウス）を用いた解析から，レプチンによる脳内IL- 1βの産生はSTAT3 活性化非依存的に，ショートアイソフォームレプチン受容体を介して誘導されることが示唆された．さらに，Ob-Rb 受容体を介したSTAT3 の活性化を指標にレプチンの脳内作用部位を検討した結果，従来から知られている視床下部に加え脳幹部もレプチンの作用点である可能性を示した．
最近，platelet - derived growth factor（PDGF） によるSTAT3 の活性化にDouble-stranded RNA- activated protein kinase（PKR）が関与していることが報告された．そこで，レプチンOb-Rb 受容体の細胞内情報伝達における，PKR の関与の可能性について検討した．PKR の阻害薬2 - aminopurine（2-AP）を用いて検討したところ，2-AP はPKR を介さずにレプチンの下流のシグナルを抑制した．したがって，PDGF とレプチンではSTAT3 活性化の機構が異なること，また，2-APはレプチンなどが関係する一部の癌治療の基礎的資料を提供することが期待された．
3. レプチンによる脳内サイトカイン誘導機構についての検討
興味深いことに最近，レプチン本来の肥満以外の新しい生理作用が次々と明らかになってきている．すなわち，レプチン受容体が血管内皮細胞に発現しており，レプチンは血管新生を促進すること，レプチンは中枢神経系に作用し交感神経系を介して骨形成を抑制すること，さらにレプチンは海馬のNMDA 受容体を介したカルシウム流入を増強しシナプス可塑性を促進することが報告され，レプチンが記憶の形成に関与している可能性が示唆された．今後，レプチンのサイトカイン産生をはじめとした肥満以外の新しい生理作用を検討していく必要があると思われる．
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http://wwwsoc.nii.ac.jp/jasso/topics/pdf/topics14_268.pdf
中枢STAT3の抗肥満作用と治療標的としての可能性
山本早和子，中田 正範，矢田 俊彦
自治医科大学医学部生理学講座統合生理学部門
はじめに
肥満は，過食とエネルギー消費の低下が大きな要因である．近年，摂食行動やエネルギー代謝調節には視床下部弓状核が第一次中枢として中心的な役割を果たしていることが明らかになってきた．弓状核は摂食中枢と満腹中枢,両方の機能を持つ複合中枢である．弓状核内側部にはニューロペプチドY（NPY）ニューロンが分布しており，摂食亢進に重要な働きをしている．NPYニューロンはagouti-related protein（AgRP）を共発現している．NPY，AgRPはいずれも脳室内に投与すると強力な摂食亢進作用を起こす．弓状核外側部には，プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンが分布しており，POMCニューロンの９割は，コカイン･アンフェタミン調節転写産物（CART）ニューロンでもあり，摂食抑制に重要な働きをしている．POMCはプロペプチドであり，プロセッシングによりα-MSHが生成される．
これらの摂食亢進性，抑制性の両方のニューロンの機能調節因子としてレプチンが重要である．レプチンはサイトカインレセプターのファミリーに属するレプチン受容体（OB-Rb）に作用してJAK2を活性化し，STAT3をリン酸化する．リン酸化されたSTAT3は核内に移行し，転写活性を亢進する．しかし肥満になると，血液脳関門を通過するレプチン輸送の減少やsuppressor of cytokine signaling 3（SOCS3）の発現増加などにより，レプチンの作用が中枢で低下する中枢レプチン抵抗性が出現する．レプチン抵抗性を克服する治療的アプローチの一つとして，脳内において代替の受容体を通して細胞内でレプチンが惹起するシグナリングを模倣することが考えられる．
レプチンのSTAT3非依存性経路
レプチン作用にはSTAT3非依存性経路もある．db/dbマウスは成長の障害があり，不妊なのに対し，s/sマウスでは口から肛門までの長さがWTと比べて長く，不妊ではなかった．生殖器に関して，db/dbの雌マウスは排卵の起こらない萎縮性の生殖器であるのに対して，s/sマウスは，黄体の数が正常で排卵が起こるものであった．視床下部の神経伝達物質の遺伝子発現に関して，NPYのmRNAレベルの発現がdb/dbマウスで増加しているのに対し，s/sマウスでは増加が認められなかった．このことから，成長，受精能の調節，およびNPYニューロンの機能調節はSTAT3非依存性経路が重要であると考えられる1,9）．レプチンによる脂肪組織の脂肪酸合成抑制に関しても，STAT3非依存性経路により内因性カンナビノイドであるアナンダミド産生を減少し，CB1受容体の活性化を抑制することで調節されている10）．
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http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/nature2007_1273-1285.html
Non-canonical Wntシグナルで活性化されるヒストンメチル化酵素はPPARγ機能を抑制する
高田伊知郎、三原正朋、須澤美幸、大竹史明、小林慎治、五十嵐庸、延眠栄、武山健一、中村貴、目崎喜弘、竹澤慎一郎、過足芳子、北川浩史、山田源、高田慎治、南康博、渋谷浩司、松本邦弘、加藤茂明（核内情報研究分野）
Nat. Cell Biol.,9, 1273-1285, 2007
核内レセプターガター転写因子PPARγは脂肪細胞分化や、メタボリックシンドローム改善作用も有する、二面性のあるタンパク質です。そのため、PPARγ機能を適度に抑制する事は肥満の防止に役立つと考えられます。
今回、骨芽細胞や脂肪細胞に分化出来る細胞(ST2細胞)を用いて、PPARγ機能を抑制 する因子の探索を行いました。すると、細胞外分泌蛋白質Wnt5aが細胞内リン酸化酵素CaMKII、TAK1/TAB2、NLKを順に活性化する事でPPARγ機能を抑制する事を見出しました。
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2009年09月16日
母乳にも含まれるTGF-β、経口投与でアレルギー性疾患や感染症の発症を抑制する可能性も
TGF-β、母乳にも含まれ、経口投与でアレルギー性疾患や感染症の発症を抑制する可能性もあるようで、TGF-βにつながる振動するSTAT3〜SOCS3、そのどちらに偏りすぎても自閉症の症状がでるのではとおもいますが、たぶんSOCS3の偏りが大きいアレルギーに敏感なタイプの方の改善につながる可能性もあるのではと。
注目している、TGF-β、IL-6、STAT3が関係するIL-6増幅ループ、その増幅ループを抑制するSOCS3、振動するSTAT3〜SOCS3が調節する細胞内の亜鉛シグナルなど、複雑ですがSOCS3から見ていくとその関係がほぐれてくるのかも。
下記引用から
・「SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応答および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。」
・「SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。」
・「したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。」
・「(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。」
・「従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。」
・「SOCS3がT細胞受容体シグナル複合体において補助シグナル分子として働くCD28の細胞内ドメインに会合し、CD28依存的に起こるIL-2産生を特異的に抑制する働きがあることを明らかにした。」
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http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/naiyou_old/naiyou.php
研究内容
TGF-βシグナル：作用メカニズムと疾患における意義
ー研究の背景から将来への展望までー
(文責 中尾篤人 平成１８年６月１日)
『研究の背景』
TGF-β研究の意義
Transforming growth factor-β (TGF-β: 腫瘍増殖因子ベータ)は生体内に存在する生理活性タンパク分子（サイトカイン）であり、細胞の増殖、アポトーシス、分化、遊走、細胞外マトリックス産生の制御作用など多彩な機能をもつ（Massague J. The transforming growth factor-β family. Annu. Rev. Cell Biol 1990）。
TGF-βはそれらの機能を介して、発生や免疫、創傷治癒などの生命現象に深く関与しているとともに、癌や線維化、動脈硬化、神経疾患、リウマチ／アレルギーといった様々な疾患の病態形成にも関わっている（Lodish HF et al. Role of transforming growth factor-β in human disease. N Engl J Med 2000.）。
TGF-βタンパク質のアミノ酸配列はハエからヒトまで、種を超えて進化的によく保存されている。またTGF-βあるいはその作用を伝達する分子を欠損したマウスやハエなどは生まれてくることができない。さらに、ヒトのほぼすべての細胞がTGF-β受容体を発現している。これらの事実は、TGF-βがヒトを含む生物の生存にとって必須の分子であることを示唆している。したがってTGF-βが細胞に作用を及ぼすしくみ（細胞内シグナル経路）を解明することは、生物学的に非常に重要であり、また多くの生体システム（脳神経系、循環器系、免疫系など）にまたがる数多くの疾患に関係していることから医学的にも非常に重要な課題である。
２．TGF-βの経口投与によるアレルギー性疾患の抑制
さらに最近、我々は母乳中に含まれるTGF-βの生物学的意義に着目し以下の研究を行った。
これまでの疫学的研究から、母乳中に多量に含まれるサイトカインの１つであるTGF-βがアトピー性皮膚炎や喘息などの乳幼児のアレルギー性疾患や感染症の発症を抑制する可能性が指摘されている。（J Allergy Clin Immunol 1999;1251, J Allergy Clin Immunol 2003;723 etc.）。しかしながらこれまでTGF-βが経口的に投与されたときに免疫系に及ぼす影響について直接的に解析した研究はほとんどなく、したがって、どのような機序によって経口的に摂取されたTGF-βがアレルギー疾患等の発症に影響を与えるのか、あるいはもっと根本的な疑問として、本当に免疫系に経口TGF-βは作用を及ぼすことができるのか等について、まったくわかっていなかった。
我々はこの問題に注目し、TGF-βの経口的な投与が、実際に全身の免疫応答に影響を与えるか否かについて、マウス食物アレルギーモデルにおいて検討した。その結果、経口的な高用量のTGF-β投与は、アレルゲン特異的なIgE抗体産生などの体液性免疫応答（Th2反応）を抑制し、細胞性免疫応答（Th1反応）は逆に増強することが明らかになった（Okamoto A, Kawamura T, Kanbe K, Kanamaru Y, Ogawa H, Okumura K, Nakao A: Suppression of serum IgE response and systemic anaphylaxis in a food allergy model by orally administered high-dose TGF-β. Int Immunol 2005）。
この知見は、将来、乳幼児の人工ミルクや成人の摂る飲食物にTGF-βを含有させることによって、アレルギー性疾患を予防できる可能性を示唆した。このような夢の実現のため、以下のような特許を日本、アメリカ、オーストラリアにおいて申請中である（アレルギー予防方法又は治療方法、飲食品、並びに経口医薬品特願2005-252912）。
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http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/18_sousei/data/g_hyouka_kekka18/a/a21_yoshimura.pdf
サイトカインのシグナル制御機構とその破綻
1.研究代表者 吉村 昭彦
九州大学・生体防御医学研究所・教授
研究計画の総括及び収集データの解析
7.研究成果の概要
（１）CIS/SOCS ファミリー分子の免疫ホメオスターシスにおける機能の解明
これまでの詳細なSOCS ノックアウト(KO）マウスの研究から、SOCS、特にSOCS1 とSOCS3 の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。
我々は臓器特異的SOCS3 コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作製に成功し、SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。
(a)特にマクロファージにおいてSOCS3 はIL-6 が炎症性サイトカインとして機能するために必須であること、すなわちSOCS3 非存在下ではIL-6 は抗炎症性サイトカインIL-10 様の作用を示すことを見いだした(Nature Immunol.2003)（右図参照）。
したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。
(b)逆にSOCS3 を滑膜細胞に強制発現することでIL-6 のシグナルを抑制し、関節炎モデルの発症を抑制できることを示した（J.Clin.Inv. 2001）。
(c)さらに神経特異的なSOCS3 欠損マウスはレプチン感受性が高まり肥満抵抗性になることを報告した(Nature Med.2004)。
(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。
すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。
以上のようにSOCS3 は細胞特異的に様々なサイトカインシグナルを制御し生体のホメオスターシス維持に必須の役割を担っていることが明らかとなった。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/kastudo/yobo.html
IL-6信号異常による自己免疫疾患発症機構の研究
我々は、IL-6及びそれに関連するシグナル伝達機構に焦点を絞って研究を行っている。
すなわち免疫系と非免疫系の相互作用で臓器特異的自己免疫疾患が発症することが判明した。さらに最近、IL-6がIL-17を制御するばかりでなく、繊維芽細胞においてNF-kBとSTAT3の活性化を介するIL-6増幅ループの存在を発見した。この増幅ループの異常な亢進はF759マウスの関節炎や抗原特異的T細胞が関与するような自己免疫疾患でも重要な役割を演じている。
現在このIL-6ループを修飾するものとして細胞内の亜鉛信号に注目して亜鉛トランスポーターの変異マウス等を用いた実験を精力的に行っている(Yamashita et al., Nature, 2004, Kitamura et al., Nature Immunol., 2006)。
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
特別推進研究 中間評価（48研究課題）
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。
さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。
これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060807/detail.html
栄養素「亜鉛」は免疫のシグナル
- 免疫系の活性化に細胞内亜鉛濃度が関与 -
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http://immself.umin.jp/imm/result/2003/005.html
成果報告
免疫監視の再生と制御、強化
久保允人
レパートリー制御による免疫監視機構の再生
免疫監視機構においてTh1とTh2のバランスの変化は、そのホメオスターシスを維持する上で非常に重要な働きを持ち、多くの免疫性疾患の病態の形成や予後を左右している。
これに対し、SOCS3の発現はIL-4によって制御され、リン酸化したIL-12受容体に特異的に会合することによりそのシグナルを抑制的に制御し、Th1分化を抑制していた。T細胞におけるSOCS3の高発現は、マウス喘息モデルにおいてTh2反応を促進すること、またその発現はヒトにおけるアレルギー病態と高い相関性を持つことを明らかにし、SOCS分子の治療標的としての可能性を示した。
また、SOCS分子の効果はサイトカインシグナルに限らず、T細胞受容体シグナルやTLRを介したLPSシグナルに対しても抑制効果があることが分かってきている。我々はSOCS3がT細胞受容体シグナル複合体において補助シグナル分子として働くCD28の細胞内ドメインに会合し、CD28依存的に起こるIL-2産生を特異的に抑制する働きがあることを明らかにした。これにより、より幅広いSOCS分子の働きの一端が理解された。
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2008/081010/detail.html
免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムを解明 | 独立行政法人 理化学研究所プレスリリース
- T細胞補助刺激受容体CD28のミクロクラスターを発見 - 平成20年10月10日
◇ポイント◇
・CD28ミクロクラスターが免疫細胞（T細胞）の活性化をポジティブに制御
・プロテインキナーゼCθを呼び寄せ、サイトカイン産生や細胞増殖を劇的に増強
・新たな免疫治療や画期的な薬剤開発に期待
CD28はT細胞の活性化に不可欠な補助刺激受容体として古くから知られており、CD28からのシグナルがないとT細胞は不応答に陥ってしまいます。
CD28シグナルを増減させることで、T細胞の活性化を調節することができるため、がんに対する免疫応答の強化や、それとは逆に移植拒絶や自己免疫疾患などの過剰な免疫応答の緩和にも用いられつつあります。
研究グループは、CD28のシグナル伝達系が、T細胞受容体と協調的かつ独自に、時間的かつ空間的にT細胞の活性化を制御していることを突き止めました。
アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患やリウマチなどの自己免疫疾患の多くが、T細胞の活性化の制御異常によるものです。移植医療に対する免疫抑制剤やがん治療に対する免疫賦活剤の開発目的からも、本研究の成果は、新たな免疫治療への進歩をもたらすと期待されます。
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注目している、TGF-β、IL-6、STAT3が関係するIL-6増幅ループ、その増幅ループを抑制するSOCS3、振動するSTAT3〜SOCS3が調節する細胞内の亜鉛シグナルなど、複雑ですがSOCS3から見ていくとその関係がほぐれてくるのかも。
下記引用から
・「SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応答および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。」
・「SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。」
・「したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。」
・「(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。」
・「従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。」
・「SOCS3がT細胞受容体シグナル複合体において補助シグナル分子として働くCD28の細胞内ドメインに会合し、CD28依存的に起こるIL-2産生を特異的に抑制する働きがあることを明らかにした。」
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http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/naiyou_old/naiyou.php
研究内容
TGF-βシグナル：作用メカニズムと疾患における意義
ー研究の背景から将来への展望までー
(文責 中尾篤人 平成１８年６月１日)
『研究の背景』
TGF-β研究の意義
Transforming growth factor-β (TGF-β: 腫瘍増殖因子ベータ)は生体内に存在する生理活性タンパク分子（サイトカイン）であり、細胞の増殖、アポトーシス、分化、遊走、細胞外マトリックス産生の制御作用など多彩な機能をもつ（Massague J. The transforming growth factor-β family. Annu. Rev. Cell Biol 1990）。
TGF-βはそれらの機能を介して、発生や免疫、創傷治癒などの生命現象に深く関与しているとともに、癌や線維化、動脈硬化、神経疾患、リウマチ／アレルギーといった様々な疾患の病態形成にも関わっている（Lodish HF et al. Role of transforming growth factor-β in human disease. N Engl J Med 2000.）。
TGF-βタンパク質のアミノ酸配列はハエからヒトまで、種を超えて進化的によく保存されている。またTGF-βあるいはその作用を伝達する分子を欠損したマウスやハエなどは生まれてくることができない。さらに、ヒトのほぼすべての細胞がTGF-β受容体を発現している。これらの事実は、TGF-βがヒトを含む生物の生存にとって必須の分子であることを示唆している。したがってTGF-βが細胞に作用を及ぼすしくみ（細胞内シグナル経路）を解明することは、生物学的に非常に重要であり、また多くの生体システム（脳神経系、循環器系、免疫系など）にまたがる数多くの疾患に関係していることから医学的にも非常に重要な課題である。
２．TGF-βの経口投与によるアレルギー性疾患の抑制
さらに最近、我々は母乳中に含まれるTGF-βの生物学的意義に着目し以下の研究を行った。
これまでの疫学的研究から、母乳中に多量に含まれるサイトカインの１つであるTGF-βがアトピー性皮膚炎や喘息などの乳幼児のアレルギー性疾患や感染症の発症を抑制する可能性が指摘されている。（J Allergy Clin Immunol 1999;1251, J Allergy Clin Immunol 2003;723 etc.）。しかしながらこれまでTGF-βが経口的に投与されたときに免疫系に及ぼす影響について直接的に解析した研究はほとんどなく、したがって、どのような機序によって経口的に摂取されたTGF-βがアレルギー疾患等の発症に影響を与えるのか、あるいはもっと根本的な疑問として、本当に免疫系に経口TGF-βは作用を及ぼすことができるのか等について、まったくわかっていなかった。
我々はこの問題に注目し、TGF-βの経口的な投与が、実際に全身の免疫応答に影響を与えるか否かについて、マウス食物アレルギーモデルにおいて検討した。その結果、経口的な高用量のTGF-β投与は、アレルゲン特異的なIgE抗体産生などの体液性免疫応答（Th2反応）を抑制し、細胞性免疫応答（Th1反応）は逆に増強することが明らかになった（Okamoto A, Kawamura T, Kanbe K, Kanamaru Y, Ogawa H, Okumura K, Nakao A: Suppression of serum IgE response and systemic anaphylaxis in a food allergy model by orally administered high-dose TGF-β. Int Immunol 2005）。
この知見は、将来、乳幼児の人工ミルクや成人の摂る飲食物にTGF-βを含有させることによって、アレルギー性疾患を予防できる可能性を示唆した。このような夢の実現のため、以下のような特許を日本、アメリカ、オーストラリアにおいて申請中である（アレルギー予防方法又は治療方法、飲食品、並びに経口医薬品特願2005-252912）。
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http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/18_sousei/data/g_hyouka_kekka18/a/a21_yoshimura.pdf
サイトカインのシグナル制御機構とその破綻
1.研究代表者 吉村 昭彦
九州大学・生体防御医学研究所・教授
研究計画の総括及び収集データの解析
7.研究成果の概要
（１）CIS/SOCS ファミリー分子の免疫ホメオスターシスにおける機能の解明
これまでの詳細なSOCS ノックアウト(KO）マウスの研究から、SOCS、特にSOCS1 とSOCS3 の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。
我々は臓器特異的SOCS3 コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作製に成功し、SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。
(a)特にマクロファージにおいてSOCS3 はIL-6 が炎症性サイトカインとして機能するために必須であること、すなわちSOCS3 非存在下ではIL-6 は抗炎症性サイトカインIL-10 様の作用を示すことを見いだした(Nature Immunol.2003)（右図参照）。
したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。
(b)逆にSOCS3 を滑膜細胞に強制発現することでIL-6 のシグナルを抑制し、関節炎モデルの発症を抑制できることを示した（J.Clin.Inv. 2001）。
(c)さらに神経特異的なSOCS3 欠損マウスはレプチン感受性が高まり肥満抵抗性になることを報告した(Nature Med.2004)。
(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。
すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。
以上のようにSOCS3 は細胞特異的に様々なサイトカインシグナルを制御し生体のホメオスターシス維持に必須の役割を担っていることが明らかとなった。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/kastudo/yobo.html
IL-6信号異常による自己免疫疾患発症機構の研究
我々は、IL-6及びそれに関連するシグナル伝達機構に焦点を絞って研究を行っている。
すなわち免疫系と非免疫系の相互作用で臓器特異的自己免疫疾患が発症することが判明した。さらに最近、IL-6がIL-17を制御するばかりでなく、繊維芽細胞においてNF-kBとSTAT3の活性化を介するIL-6増幅ループの存在を発見した。この増幅ループの異常な亢進はF759マウスの関節炎や抗原特異的T細胞が関与するような自己免疫疾患でも重要な役割を演じている。
現在このIL-6ループを修飾するものとして細胞内の亜鉛信号に注目して亜鉛トランスポーターの変異マウス等を用いた実験を精力的に行っている(Yamashita et al., Nature, 2004, Kitamura et al., Nature Immunol., 2006)。
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
特別推進研究 中間評価（48研究課題）
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。
さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。
これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060807/detail.html
栄養素「亜鉛」は免疫のシグナル
- 免疫系の活性化に細胞内亜鉛濃度が関与 -
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http://immself.umin.jp/imm/result/2003/005.html
成果報告
免疫監視の再生と制御、強化
久保允人
レパートリー制御による免疫監視機構の再生
免疫監視機構においてTh1とTh2のバランスの変化は、そのホメオスターシスを維持する上で非常に重要な働きを持ち、多くの免疫性疾患の病態の形成や予後を左右している。
これに対し、SOCS3の発現はIL-4によって制御され、リン酸化したIL-12受容体に特異的に会合することによりそのシグナルを抑制的に制御し、Th1分化を抑制していた。T細胞におけるSOCS3の高発現は、マウス喘息モデルにおいてTh2反応を促進すること、またその発現はヒトにおけるアレルギー病態と高い相関性を持つことを明らかにし、SOCS分子の治療標的としての可能性を示した。
また、SOCS分子の効果はサイトカインシグナルに限らず、T細胞受容体シグナルやTLRを介したLPSシグナルに対しても抑制効果があることが分かってきている。我々はSOCS3がT細胞受容体シグナル複合体において補助シグナル分子として働くCD28の細胞内ドメインに会合し、CD28依存的に起こるIL-2産生を特異的に抑制する働きがあることを明らかにした。これにより、より幅広いSOCS分子の働きの一端が理解された。
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2008/081010/detail.html
免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムを解明 | 独立行政法人 理化学研究所プレスリリース
- T細胞補助刺激受容体CD28のミクロクラスターを発見 - 平成20年10月10日
◇ポイント◇
・CD28ミクロクラスターが免疫細胞（T細胞）の活性化をポジティブに制御
・プロテインキナーゼCθを呼び寄せ、サイトカイン産生や細胞増殖を劇的に増強
・新たな免疫治療や画期的な薬剤開発に期待
CD28はT細胞の活性化に不可欠な補助刺激受容体として古くから知られており、CD28からのシグナルがないとT細胞は不応答に陥ってしまいます。
CD28シグナルを増減させることで、T細胞の活性化を調節することができるため、がんに対する免疫応答の強化や、それとは逆に移植拒絶や自己免疫疾患などの過剰な免疫応答の緩和にも用いられつつあります。
研究グループは、CD28のシグナル伝達系が、T細胞受容体と協調的かつ独自に、時間的かつ空間的にT細胞の活性化を制御していることを突き止めました。
アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患やリウマチなどの自己免疫疾患の多くが、T細胞の活性化の制御異常によるものです。移植医療に対する免疫抑制剤やがん治療に対する免疫賦活剤の開発目的からも、本研究の成果は、新たな免疫治療への進歩をもたらすと期待されます。
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2009年09月13日
自閉症と「亜鉛と（たぶんTGF-βに影響する柴胡剤の）抑肝散の投与が海馬でのグルタミン酸異常放出を改善する」ことと
亜鉛シグナルに関係する亜鉛とたぶんTGF-βに影響する柴胡剤の抑肝散が、海馬でのグルタミン酸の異常放出を改善するという研究。
その影響するグルタミン酸トランスポーターGLT-1は、てんかんや依存症やまた体内最重要の抗酸化物質のグルタチオンと関係し、以前から自閉症と関係深いとおもっていたところ。
グルタミン酸の異常放出にどうつながっているのかは分かりませんが、今までに取り上げてきたところが関係してきそうにもおもえ、とりかく亜鉛と柴胡剤の抑肝散が抑制するということは注目すべきことだと。
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http://orthomolecular.blog.so-net.ne.jp/2009-05-08
分子矯正医学研究所
Institute of Orthomolecular Medicine : Based on Theories of L.Pauling & I.Mitsuishi
亜鉛と抑肝散の投与が海馬でのグルタミン酸異常放出を改善する [東洋医学]
静岡県立大学薬学部の武田厚司先生が、"Attenuation of abnormal glutamate release in zinc deficiency by zinc and Yokukansan"（「亜鉛および抑肝散の投与による、亜鉛欠乏状態におけるグルタミン酸の異常放出の改善」Neurochemistry international 2008:230-235）を発表された（ちなみにインパクト・ファクターは2.975である）。
今回の論文は、亜鉛と抑肝散による、亜鉛欠乏状態でのグルタミン酸異常放出の改善に関するものである。亜鉛不足はグルタミン神経毒性の増大を招く。そこで、抑肝散の構成生薬である川芎・当帰には亜鉛が含まれることが知られている訳だが、亜鉛単独投与および生薬のコンビネーション（朮・茯苓・川芎・釣藤鈎・当帰・柴胡・甘草）たる漢方薬の投与により、興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸放出が抑制され、細胞外のグルタミン酸濃度増加が抑制されることを先生方は本研究で示された。
これは、まさに分子栄養学／分子矯正医学と漢方の融合であり、武田先生は当研究所が理想とする研究形態を実践されている偉大な研究者のお一人である。
アブストラクト（Catsduke訳）
亜鉛欠乏における100mM KClによって誘導された海馬の細胞外グルタミン酸濃度の異常な上昇のメカニズムはよく分かっていない。本研究では、グルタミン酸放出（開口分泌）における変化と、グリアのグルタミン酸トランスポーターGLT-1の発現が、４週間の亜鉛欠乏食を給餌した若いラットで調べられた。 海馬苔状繊維の終末ボタンにおける開口分泌は以前報告されていたように亢進しており、GLT-1蛋白が海馬で増加していた。亢進した開口分泌は細胞外グルタミン酸濃度を増加させると考えられる。しかし、海馬における細胞外グルタミン酸の基礎濃度は亜鉛欠乏によっても増加せず、そのことは増加したGLT-1蛋白が細胞外グルタミン酸の基礎濃度維持に役立っていることを示唆している。 100μMの塩化亜鉛の存在が、この亢進した開口分泌を減弱し、亜鉛欠乏による高濃度のカリウムイオンに誘導された細胞外グルタミン酸の異常な増加を改善した。本研究は、亜鉛の補給が、亜鉛欠乏下における異常なグルタミン酸放出を改善することを示している。漢方薬である抑肝散を投与された亜鉛欠乏ラットの切片においても亢進した開口分泌は減弱しており、高濃度のカリウムイオンに誘導された細胞外グルタミン酸の異常な増加が抑制されている、このことから抑肝散は異常なグルタミン酸放出の予防や治癒に有益だと思われる。以上から、亜鉛欠乏において亢進した開口分泌が、高濃度のカリウムイオンに誘導されて、海馬において細胞外グルタミン酸が異常上昇するメカニズムであると想定され得る。
因みに、この論文の先行研究として、「亜鉛欠乏ラットの海馬におけるグルタミン酸とアスパラギン酸の過剰放出に対する抑肝散の抑制効果」（"Suppressive effect of Yokukansan on excessive release of glutamate and aspartate in the hippocampus of zinc-deficient rats." Nutritional neuroscience 2008:41-46）がある。
アブストラクト（Catsduke訳）
漢方薬の抑肝散(TJ-54)は、子供の不眠症や神経症の治療に使用されてきた。また抑肝散は、アルツハイマー病を含む認知症の患者の情緒不安や攻撃性や神経症のような行動的心理的兆候も、グルタミン酸作動性の神経伝達物質システムを攪乱することで改善する。しかし抑肝散のシナプス神経伝達に関わる作用は未知である。本研究で、グルタミン酸作動性の神経伝達物質システムにおける抑肝散の作用が、グルタミン酸作動性の神経伝達物質システムを攪乱した神経学的疾患モデルである亜鉛欠乏ラットで確かめられた。抑肝散の投与は、100 mM KClによる刺激の後の、海馬におけるグルタミン酸とアスパラギン酸の細胞外濃度の増加を有意に抑制したが、グリシンとタウリンの細胞外濃度の増加は抑制できず、このことは抑肝散が興奮性の神経伝達物質システムの調節に関与することを示唆している。本研究は、抑肝散が興奮毒性に付随する神経学的疾患の要望や治療に対する有望な治療薬であることを示している。
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その影響するグルタミン酸トランスポーターGLT-1は、てんかんや依存症やまた体内最重要の抗酸化物質のグルタチオンと関係し、以前から自閉症と関係深いとおもっていたところ。
グルタミン酸の異常放出にどうつながっているのかは分かりませんが、今までに取り上げてきたところが関係してきそうにもおもえ、とりかく亜鉛と柴胡剤の抑肝散が抑制するということは注目すべきことだと。
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http://orthomolecular.blog.so-net.ne.jp/2009-05-08
分子矯正医学研究所
Institute of Orthomolecular Medicine : Based on Theories of L.Pauling & I.Mitsuishi
亜鉛と抑肝散の投与が海馬でのグルタミン酸異常放出を改善する [東洋医学]
静岡県立大学薬学部の武田厚司先生が、"Attenuation of abnormal glutamate release in zinc deficiency by zinc and Yokukansan"（「亜鉛および抑肝散の投与による、亜鉛欠乏状態におけるグルタミン酸の異常放出の改善」Neurochemistry international 2008:230-235）を発表された（ちなみにインパクト・ファクターは2.975である）。
今回の論文は、亜鉛と抑肝散による、亜鉛欠乏状態でのグルタミン酸異常放出の改善に関するものである。亜鉛不足はグルタミン神経毒性の増大を招く。そこで、抑肝散の構成生薬である川芎・当帰には亜鉛が含まれることが知られている訳だが、亜鉛単独投与および生薬のコンビネーション（朮・茯苓・川芎・釣藤鈎・当帰・柴胡・甘草）たる漢方薬の投与により、興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸放出が抑制され、細胞外のグルタミン酸濃度増加が抑制されることを先生方は本研究で示された。
これは、まさに分子栄養学／分子矯正医学と漢方の融合であり、武田先生は当研究所が理想とする研究形態を実践されている偉大な研究者のお一人である。
アブストラクト（Catsduke訳）
亜鉛欠乏における100mM KClによって誘導された海馬の細胞外グルタミン酸濃度の異常な上昇のメカニズムはよく分かっていない。本研究では、グルタミン酸放出（開口分泌）における変化と、グリアのグルタミン酸トランスポーターGLT-1の発現が、４週間の亜鉛欠乏食を給餌した若いラットで調べられた。 海馬苔状繊維の終末ボタンにおける開口分泌は以前報告されていたように亢進しており、GLT-1蛋白が海馬で増加していた。亢進した開口分泌は細胞外グルタミン酸濃度を増加させると考えられる。しかし、海馬における細胞外グルタミン酸の基礎濃度は亜鉛欠乏によっても増加せず、そのことは増加したGLT-1蛋白が細胞外グルタミン酸の基礎濃度維持に役立っていることを示唆している。 100μMの塩化亜鉛の存在が、この亢進した開口分泌を減弱し、亜鉛欠乏による高濃度のカリウムイオンに誘導された細胞外グルタミン酸の異常な増加を改善した。本研究は、亜鉛の補給が、亜鉛欠乏下における異常なグルタミン酸放出を改善することを示している。漢方薬である抑肝散を投与された亜鉛欠乏ラットの切片においても亢進した開口分泌は減弱しており、高濃度のカリウムイオンに誘導された細胞外グルタミン酸の異常な増加が抑制されている、このことから抑肝散は異常なグルタミン酸放出の予防や治癒に有益だと思われる。以上から、亜鉛欠乏において亢進した開口分泌が、高濃度のカリウムイオンに誘導されて、海馬において細胞外グルタミン酸が異常上昇するメカニズムであると想定され得る。
因みに、この論文の先行研究として、「亜鉛欠乏ラットの海馬におけるグルタミン酸とアスパラギン酸の過剰放出に対する抑肝散の抑制効果」（"Suppressive effect of Yokukansan on excessive release of glutamate and aspartate in the hippocampus of zinc-deficient rats." Nutritional neuroscience 2008:41-46）がある。
アブストラクト（Catsduke訳）
漢方薬の抑肝散(TJ-54)は、子供の不眠症や神経症の治療に使用されてきた。また抑肝散は、アルツハイマー病を含む認知症の患者の情緒不安や攻撃性や神経症のような行動的心理的兆候も、グルタミン酸作動性の神経伝達物質システムを攪乱することで改善する。しかし抑肝散のシナプス神経伝達に関わる作用は未知である。本研究で、グルタミン酸作動性の神経伝達物質システムにおける抑肝散の作用が、グルタミン酸作動性の神経伝達物質システムを攪乱した神経学的疾患モデルである亜鉛欠乏ラットで確かめられた。抑肝散の投与は、100 mM KClによる刺激の後の、海馬におけるグルタミン酸とアスパラギン酸の細胞外濃度の増加を有意に抑制したが、グリシンとタウリンの細胞外濃度の増加は抑制できず、このことは抑肝散が興奮性の神経伝達物質システムの調節に関与することを示唆している。本研究は、抑肝散が興奮毒性に付随する神経学的疾患の要望や治療に対する有望な治療薬であることを示している。
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2009年09月12日
自閉症に効果があったという柴胡剤の副作用にTGF-βが関係しそうな間質性肺炎、やはりここらのシグナルが関係しているのだろうと
飯田先生のところで自閉症に効果があったというので漢方の柴胡の入った柴胡剤に注目していますが、その小柴胡湯など柴胡剤の副作用に間質性肺炎があるそうで、これに関係するのが追いかけているTGF-βによる細胞外マトリックス分泌の影響。
TGF-βに影響される振動するSTAT3〜SOCS3による、細胞へのインナーの亜鉛トランスポートの発現の増減が、細胞外マトリックスに影響するのだとおもいます。
柴胡剤の抑肝散が小児のひきつけやてんかんなどに用いられることなども考え合わせると、やはり自閉症にはTGF-βやアクチビン、その影響化のSTAT3〜SOCS3が関係してくるのだろうと。
まだよく分かりませんが、自閉症スペクトラムは、一酸化窒素に分解調節される細胞外マトリックスに調節し調節されるTGF-βやアクチビンが、ある範囲にあるときにおこる記憶や経験の再編成・編集が起こりにくいことだとおもいますが、その起こりにくい偏りも変化し、反対のものも含むものだけに、難しいのだと。
それでも大体の構造が分かれば、その人の他の状態を考え併せることで、より楽になるバランスを見つけることは可能だとおもいますが。
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http://www.med.kobe-u.ac.jp/biochemistry/PublicationWC.html
Kono Y, Nishiuma T, Nishimura Y, Kotani Y, Okada T, Nakamura S, Yokoyama M.
Sphingosine kinase 1 regulates differentiation of human and mouse lung fibroblasts mediated by TGF-beta1. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 37, 395-404 (2007)
肺においてTGF-βは筋線維芽細胞の分化を促進させ，その結果，局所での細胞外マトリックス分泌を増加させることで，肺線維症の進行に深く関わっていることが知られています。この研究では，TGF-βによる筋線維芽細胞の分化にはスフィンゴシンキナーゼ1（SPHK1）が必要であることを初めて報告しました。さらに，細胞内でSPHK1により産生したS1Pが，細胞外に放出されて筋線維芽細胞自身のS1P受容体（タイプ2とタイプ3）をオートクライン的に刺激することが，筋線維芽細胞の分化を引き起こすことも見いだしました。
これは呼吸器内科との共同研究です。肺の過剰な線維化は間質性肺炎などの原因となるため，そのメカニズムを明らかにすることはとても重要です。本研究の結果から，S1P受容体のサブタイプ特異的な遮断薬が肺の線維化を抑制する可能性が考えられ，今後の展開が楽しみです。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/dissertation/index.html
飯田医院
論文
自閉症に対する漢方（日本の伝統的薬草）治療の長期観察症例報告
筆者は自閉症の情緒障害の改善のための漢方（日本の伝統的薬草）を探してきた、そして、1993年に大柴胡湯と幾つかの漢方がそれらの改善に効果的であることを発見した。この報告は自閉症の家族によるこの治療に対する2001年12月の評価である。
調査はNRSの方法が応用された。治療の開始年齢は2才4か月から32才3か月であり、期間は2か月から9年6か月である。対象数は女性6名、男性68名である。50パーセント以上の改善率は男性においては睡眠障害100％、多動92．5％、癇癪88．3％，パニック95．6％、自傷82．1％、突然の暴力89．5％、同じ状態に対する固執74．4％、強迫的行動65．2％、儀式的行動95．5％、理解力86．2％、コミュニケーション85．3％、会話能力32．4％、グループ活動の参加76．2％であった。
６．結語
この報告は自閉症の研究者に情報を提供するのが目的である。
この治療において睡眠障害が最初に改善され、多動、パニック、自傷、そして、突然の暴力、コミュニケーションのむつかしさが続く。此れらの現象は自閉症の緊張が緩んだことを示唆している。そして、他の問題は徐々に改善する、何故ならば、彼らは彼らの緊張が緩んだ後にそれらを学習するからである。
特筆すべきことはコミュニケーションの改善である、私が知っている限りでは、これは自閉症にとって最も困難な問題の一つである。漢方の効果のメカニズムは明確に理解されていない、しかし、漢方は現在の他の精神安定剤よりも自閉症の情緒障害の改善に最も貢献する薬剤であることを強調したい。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/publicity/index.html
飯田医院
医療誌掲載記事
特集 軽度発達障害Q&A
Q37．軽度発達障害に漢方薬は有効ですか？どのように使えばよいですか？
紙数の関係で症例を簡単に紹介するに止めたが、睡眠障害やパニックなど困る症状があると効果がわかりやすい。また、単語でも少し言語があるほうが伸びが艮いが、重度でも指示理解が良くなり、コミュニケーションが良くなるものが多い。服薬開始32歳でもかんしゃくがなくなり、コミュニケーションが良くなっている。
処方の組み方 証によって大柴胡湯、四逆散、抑肝散を中心に（子どもの大部分は実証である）症状によって増量。さらに、抑肝散、柴胡加龍骨牡蛎湯などの柴胡剤あるいは黄連解毒湯、三黄瀉心湯などを加える。薬量をグラムで示さなかったのは、製薬会社によって1日量が異なるが、1日3包になっているからである。
漢方で重要なのは「証」である。これを間違えると効かない。また、治療中に証が変わり効かなくなることがある。その場合は証に合わせて処方を変える必要がある。
睡眠障害やかんしゃくは精神緊張の証拠といえる。これらが改善したことは精神緊張が緩和したことになる。そこで冷静に周囲を見たり、聴いたりできるようになり、関心をもつようになり、模倣が始まり、学習が始まると考えている。ADHDやLDは経験も少ないが、漢方で好ましい効果は得ていない。
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TGF-βに影響される振動するSTAT3〜SOCS3による、細胞へのインナーの亜鉛トランスポートの発現の増減が、細胞外マトリックスに影響するのだとおもいます。
柴胡剤の抑肝散が小児のひきつけやてんかんなどに用いられることなども考え合わせると、やはり自閉症にはTGF-βやアクチビン、その影響化のSTAT3〜SOCS3が関係してくるのだろうと。
まだよく分かりませんが、自閉症スペクトラムは、一酸化窒素に分解調節される細胞外マトリックスに調節し調節されるTGF-βやアクチビンが、ある範囲にあるときにおこる記憶や経験の再編成・編集が起こりにくいことだとおもいますが、その起こりにくい偏りも変化し、反対のものも含むものだけに、難しいのだと。
それでも大体の構造が分かれば、その人の他の状態を考え併せることで、より楽になるバランスを見つけることは可能だとおもいますが。
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http://www.med.kobe-u.ac.jp/biochemistry/PublicationWC.html
Kono Y, Nishiuma T, Nishimura Y, Kotani Y, Okada T, Nakamura S, Yokoyama M.
Sphingosine kinase 1 regulates differentiation of human and mouse lung fibroblasts mediated by TGF-beta1. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 37, 395-404 (2007)
肺においてTGF-βは筋線維芽細胞の分化を促進させ，その結果，局所での細胞外マトリックス分泌を増加させることで，肺線維症の進行に深く関わっていることが知られています。この研究では，TGF-βによる筋線維芽細胞の分化にはスフィンゴシンキナーゼ1（SPHK1）が必要であることを初めて報告しました。さらに，細胞内でSPHK1により産生したS1Pが，細胞外に放出されて筋線維芽細胞自身のS1P受容体（タイプ2とタイプ3）をオートクライン的に刺激することが，筋線維芽細胞の分化を引き起こすことも見いだしました。
これは呼吸器内科との共同研究です。肺の過剰な線維化は間質性肺炎などの原因となるため，そのメカニズムを明らかにすることはとても重要です。本研究の結果から，S1P受容体のサブタイプ特異的な遮断薬が肺の線維化を抑制する可能性が考えられ，今後の展開が楽しみです。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/dissertation/index.html
飯田医院
論文
自閉症に対する漢方（日本の伝統的薬草）治療の長期観察症例報告
筆者は自閉症の情緒障害の改善のための漢方（日本の伝統的薬草）を探してきた、そして、1993年に大柴胡湯と幾つかの漢方がそれらの改善に効果的であることを発見した。この報告は自閉症の家族によるこの治療に対する2001年12月の評価である。
調査はNRSの方法が応用された。治療の開始年齢は2才4か月から32才3か月であり、期間は2か月から9年6か月である。対象数は女性6名、男性68名である。50パーセント以上の改善率は男性においては睡眠障害100％、多動92．5％、癇癪88．3％，パニック95．6％、自傷82．1％、突然の暴力89．5％、同じ状態に対する固執74．4％、強迫的行動65．2％、儀式的行動95．5％、理解力86．2％、コミュニケーション85．3％、会話能力32．4％、グループ活動の参加76．2％であった。
６．結語
この報告は自閉症の研究者に情報を提供するのが目的である。
この治療において睡眠障害が最初に改善され、多動、パニック、自傷、そして、突然の暴力、コミュニケーションのむつかしさが続く。此れらの現象は自閉症の緊張が緩んだことを示唆している。そして、他の問題は徐々に改善する、何故ならば、彼らは彼らの緊張が緩んだ後にそれらを学習するからである。
特筆すべきことはコミュニケーションの改善である、私が知っている限りでは、これは自閉症にとって最も困難な問題の一つである。漢方の効果のメカニズムは明確に理解されていない、しかし、漢方は現在の他の精神安定剤よりも自閉症の情緒障害の改善に最も貢献する薬剤であることを強調したい。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/publicity/index.html
飯田医院
医療誌掲載記事
特集 軽度発達障害Q&A
Q37．軽度発達障害に漢方薬は有効ですか？どのように使えばよいですか？
紙数の関係で症例を簡単に紹介するに止めたが、睡眠障害やパニックなど困る症状があると効果がわかりやすい。また、単語でも少し言語があるほうが伸びが艮いが、重度でも指示理解が良くなり、コミュニケーションが良くなるものが多い。服薬開始32歳でもかんしゃくがなくなり、コミュニケーションが良くなっている。
処方の組み方 証によって大柴胡湯、四逆散、抑肝散を中心に（子どもの大部分は実証である）症状によって増量。さらに、抑肝散、柴胡加龍骨牡蛎湯などの柴胡剤あるいは黄連解毒湯、三黄瀉心湯などを加える。薬量をグラムで示さなかったのは、製薬会社によって1日量が異なるが、1日3包になっているからである。
漢方で重要なのは「証」である。これを間違えると効かない。また、治療中に証が変わり効かなくなることがある。その場合は証に合わせて処方を変える必要がある。
睡眠障害やかんしゃくは精神緊張の証拠といえる。これらが改善したことは精神緊張が緩和したことになる。そこで冷静に周囲を見たり、聴いたりできるようになり、関心をもつようになり、模倣が始まり、学習が始まると考えている。ADHDやLDは経験も少ないが、漢方で好ましい効果は得ていない。
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2009年09月09日
振動するSTAT3〜SOCS3のSOCS3はCD28を通じて細胞性免疫に関係するIL-2も抑制する
今日3本目、あまり細かくやってもとおもってはいるのですが。
昨日の「免疫老化のメカニズムを解明しました」という記事のPD-1はCD28 ファミリー（CD28,CTLA-4,ICOS,PD-1）で直接の関係は分かりませんが、注目している振動するSTAT3〜SOCS3のSOCS3はCD28を通じて細胞性免疫に関係するIL-2を抑制する。
振動するSTAT3〜SOCS3が免疫とも深く関係するようです。
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http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2009/090908_1.htm
免疫老化のメカニズムを解明しました 京都大学 2009年9月8日
湊教授
湊長博 医学研究科教授らの研究グループは、加齢に伴って確実に増加する全く新しいT細胞集団の同定に成功し、この研究成果が、米国科学アカデミー紀要のオンライン版に掲載されることになりました。
研究成果の概要
今回の研究で本研究グループは、PD-1というマーカーによって若齢時には存在しないが加齢に伴って増加する全く新しいTリンパ球集団の同定に成功した。通常Tリンパ球は病原体などの外来抗原に反応して増殖し、リンフォカインと呼ばれる多様な生理活性因子を産生して、抗体産生、キラー細胞誘導、炎症反応などの免疫反応を起こす。しかしこのPD-1陽性Tリンパ球集団はそのような獲得免疫応答能を完全に欠質し、かわりにマクロファージなどの自然免疫系の細胞が作るオステオポンチンという強力な炎症性サイトカインを大量に産生することがわかった。
獲得免疫の最も重要な特性は免疫記憶であり、特定の病原体に反応したTリンパ球の一部は記憶T細胞として体内に長い間保持され免疫記憶を維持する。PD-1陽性Tリンパ球はこの記憶T細胞からユニークな遺伝子プログラミングによって派生し、加齢に伴って蓄積されることがわかった（下図）。
もう一つの発見は、PD-1陽性Tリンパ球が、白血病の自然発症にともなって急速に促進されることである。
今回の結果は免疫老化やガン化にともなう免疫抑制の新しいコンセプトを提示するものである。従来これらは免疫系全体の機能劣化によるものであり非可逆的現象と考えられてきた。しかし今回の結果は、この特定のTリンパ球集団をたとえば抗PD-1抗体などにより選択的に排除することによって、老化やがんにともなう免疫系の機能低下を回復させうる可能性を示唆するものである。免疫系の「若返り」が可能になれば、高齢者の感染症予防や有効ながん免疫療法の推進に新しい展望が開かれるだろう。
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http://immself.umin.jp/imm/result/2003/005.html
成果報告
免疫監視の再生と制御、強化
久保允人
レパートリー制御による免疫監視機構の再生
免疫監視機構においてTh1とTh2のバランスの変化は、そのホメオスターシスを維持する上で非常に重要な働きを持ち、多くの免疫性疾患の病態の形成や予後を左右している。
SOCSには構造的類似性からファミリー分子が存在しており、その中でもSOCS3とSOCS5はそれぞれTh2とTh1細胞で特異的に発現されている。SOCS5の発現はT細胞ではIL-12によって誘導され、発現したSOCS5はIL-4受容体に結合することによりそのシグナルを抑制的に制御し、Th2分化を抑制していた。これに対し、SOCS3の発現はIL-4によって制御され、リン酸化したIL-12受容体に特異的に会合することによりそのシグナルを抑制的に制御し、Th1分化を抑制していた。T細胞におけるSOCS3の高発現は、マウス喘息モデルにおいてTh2反応を促進すること、またその発現はヒトにおけるアレルギー病態と高い相関性を持つことを明らかにし、SOCS分子の治療標的としての可能性を示した。
また、SOCS分子の効果はサイトカインシグナルに限らず、T細胞受容体シグナルやTLRを介したLPSシグナルに対しても抑制効果があることが分かってきている。我々はSOCS3がT細胞受容体シグナル複合体において補助シグナル分子として働くCD28の細胞内ドメインに会合し、CD28依存的に起こるIL-2産生を特異的に抑制する働きがあることを明らかにした。これにより、より幅広いSOCS分子の働きの一端が理解された。
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2008/081010/detail.html
免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムを解明 | 独立行政法人 理化学研究所プレスリリース
- T細胞補助刺激受容体CD28のミクロクラスターを発見 - 平成20年10月10日
◇ポイント◇
・CD28ミクロクラスターが免疫細胞（T細胞）の活性化をポジティブに制御
・プロテインキナーゼCθを呼び寄せ、サイトカイン産生や細胞増殖を劇的に増強
・新たな免疫治療や画期的な薬剤開発に期待
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムとして、T細胞リンパ球（T細胞）補助刺激受容体CD28※1を含む「ミクロクラスター」を発見し、T細胞の活性化の開始と維持を制御していることを明らかにしました。
免疫応答は、ウイルスや花粉などの異物（抗原）が体内に侵入したのを察知して、生体を守る働きをします。T細胞は、異物を感知して興奮し、自らが増殖したり、外敵を攻撃したり、ほかの細胞に情報を伝える分子（サイトカインやケモカイン）を放出したりします。抗原は、まず抗原提示細胞※2により取り込まれて処理された後、T細胞に情報として与えられます。この情報の受け渡しの際、2つの細胞は接着し、その接着面には、お互いの細胞表面にある受容体や細胞内のシグナル伝達分子が集まり、「免疫シナプス※3」が作られます。2005年に研究グループは、T細胞受容体を核として複数の分子から構成される微小な集合体「ミクロクラスター」を発見し、これが、T細胞が抗原を認識し活性化情報（シグナル）を伝える“ユニット”であることを明らかにしました。
今回、研究グループは、T細胞の活性化をポジティブに制御する補助刺激受容体CD28も、T細胞受容体と同じミクロクラスターに集合し、「プロテインキナーゼCθ」という特殊なリン酸化酵素※4を呼び寄せることで、T細胞の増殖とサイトカイン産生を劇的に増加させることを発見しました。また、T細胞の活性化が5〜10分と進むにつれ、T細胞受容体は接着面の中心部に集まり不活性化されますが、CD28とプロテインキナーゼCθはT細胞受容体から分離し、その周囲に輪状にとどまりながらT細胞の活性化を維持していることを明らかにしました。
CD28はT細胞の活性化に不可欠な補助刺激受容体として古くから知られており、CD28からのシグナルがないとT細胞は不応答に陥ってしまいます。CD28シグナルを増減させることで、T細胞の活性化を調節することができるため、がんに対する免疫応答の強化や、それとは逆に移植拒絶や自己免疫疾患などの過剰な免疫応答の緩和にも用いられつつあります。研究グループは、CD28のシグナル伝達系が、T細胞受容体と協調的かつ独自に、時間的かつ空間的にT細胞の活性化を制御していることを突き止めました。アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患やリウマチなどの自己免疫疾患の多くが、T細胞の活性化の制御異常によるものです。移植医療に対する免疫抑制剤やがん治療に対する免疫賦活剤の開発目的からも、本研究の成果は、新たな免疫治療への進歩をもたらすと期待されます。
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http://www.rs.noda.tus.ac.jp/~immunol/bibliography.html
東京理科大学 生命科学研究所 免疫生物学研究部門
ヒト関節リウマチ様の慢性関節炎を自然発症するIL-1レセプターアンタゴニストノックアウトマウスとCD28のノックアウトマウスをかけ合わせ、ダブルノックアウトマウスを作製したところ、関節炎の発症遅延および重症度の低下が観察された。ダブルノックアウトマウスでは、CD44hiやCD62Llowのエフェクター／メモリータイプのT細胞が減少しており、ダブルノックアウトマウス由来のT細胞をヌードマウスに移入しても関節炎を誘導できなかったことから、この関節炎の誘導にはCD28シグナル依存的なCD４T細胞のエフェクター／メモリーT細胞への分化が重要であることが示された。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%AD%E3%82%A4%E3%82%AD%E3%83%B3-2
インターロイキン-2 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
インターロイキン-2(英:Interleukin-2、IL-2)はサイトカインの一つである。IL-2は未分化なT細胞(ナイーブT細胞)及びインターフェロンγやIL-12の刺激を受けてナイーブT細胞から分化した1型ヘルパーT細胞によって産生され、Th1サイトカインと呼ばれるグループに分類される。IL-2は細胞性免疫に関与している。
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昨日の「免疫老化のメカニズムを解明しました」という記事のPD-1はCD28 ファミリー（CD28,CTLA-4,ICOS,PD-1）で直接の関係は分かりませんが、注目している振動するSTAT3〜SOCS3のSOCS3はCD28を通じて細胞性免疫に関係するIL-2を抑制する。
振動するSTAT3〜SOCS3が免疫とも深く関係するようです。
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http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2009/090908_1.htm
免疫老化のメカニズムを解明しました 京都大学 2009年9月8日
湊教授
湊長博 医学研究科教授らの研究グループは、加齢に伴って確実に増加する全く新しいT細胞集団の同定に成功し、この研究成果が、米国科学アカデミー紀要のオンライン版に掲載されることになりました。
研究成果の概要
今回の研究で本研究グループは、PD-1というマーカーによって若齢時には存在しないが加齢に伴って増加する全く新しいTリンパ球集団の同定に成功した。通常Tリンパ球は病原体などの外来抗原に反応して増殖し、リンフォカインと呼ばれる多様な生理活性因子を産生して、抗体産生、キラー細胞誘導、炎症反応などの免疫反応を起こす。しかしこのPD-1陽性Tリンパ球集団はそのような獲得免疫応答能を完全に欠質し、かわりにマクロファージなどの自然免疫系の細胞が作るオステオポンチンという強力な炎症性サイトカインを大量に産生することがわかった。
獲得免疫の最も重要な特性は免疫記憶であり、特定の病原体に反応したTリンパ球の一部は記憶T細胞として体内に長い間保持され免疫記憶を維持する。PD-1陽性Tリンパ球はこの記憶T細胞からユニークな遺伝子プログラミングによって派生し、加齢に伴って蓄積されることがわかった（下図）。
もう一つの発見は、PD-1陽性Tリンパ球が、白血病の自然発症にともなって急速に促進されることである。
今回の結果は免疫老化やガン化にともなう免疫抑制の新しいコンセプトを提示するものである。従来これらは免疫系全体の機能劣化によるものであり非可逆的現象と考えられてきた。しかし今回の結果は、この特定のTリンパ球集団をたとえば抗PD-1抗体などにより選択的に排除することによって、老化やがんにともなう免疫系の機能低下を回復させうる可能性を示唆するものである。免疫系の「若返り」が可能になれば、高齢者の感染症予防や有効ながん免疫療法の推進に新しい展望が開かれるだろう。
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http://immself.umin.jp/imm/result/2003/005.html
成果報告
免疫監視の再生と制御、強化
久保允人
レパートリー制御による免疫監視機構の再生
免疫監視機構においてTh1とTh2のバランスの変化は、そのホメオスターシスを維持する上で非常に重要な働きを持ち、多くの免疫性疾患の病態の形成や予後を左右している。
SOCSには構造的類似性からファミリー分子が存在しており、その中でもSOCS3とSOCS5はそれぞれTh2とTh1細胞で特異的に発現されている。SOCS5の発現はT細胞ではIL-12によって誘導され、発現したSOCS5はIL-4受容体に結合することによりそのシグナルを抑制的に制御し、Th2分化を抑制していた。これに対し、SOCS3の発現はIL-4によって制御され、リン酸化したIL-12受容体に特異的に会合することによりそのシグナルを抑制的に制御し、Th1分化を抑制していた。T細胞におけるSOCS3の高発現は、マウス喘息モデルにおいてTh2反応を促進すること、またその発現はヒトにおけるアレルギー病態と高い相関性を持つことを明らかにし、SOCS分子の治療標的としての可能性を示した。
また、SOCS分子の効果はサイトカインシグナルに限らず、T細胞受容体シグナルやTLRを介したLPSシグナルに対しても抑制効果があることが分かってきている。我々はSOCS3がT細胞受容体シグナル複合体において補助シグナル分子として働くCD28の細胞内ドメインに会合し、CD28依存的に起こるIL-2産生を特異的に抑制する働きがあることを明らかにした。これにより、より幅広いSOCS分子の働きの一端が理解された。
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2008/081010/detail.html
免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムを解明 | 独立行政法人 理化学研究所プレスリリース
- T細胞補助刺激受容体CD28のミクロクラスターを発見 - 平成20年10月10日
◇ポイント◇
・CD28ミクロクラスターが免疫細胞（T細胞）の活性化をポジティブに制御
・プロテインキナーゼCθを呼び寄せ、サイトカイン産生や細胞増殖を劇的に増強
・新たな免疫治療や画期的な薬剤開発に期待
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムとして、T細胞リンパ球（T細胞）補助刺激受容体CD28※1を含む「ミクロクラスター」を発見し、T細胞の活性化の開始と維持を制御していることを明らかにしました。
免疫応答は、ウイルスや花粉などの異物（抗原）が体内に侵入したのを察知して、生体を守る働きをします。T細胞は、異物を感知して興奮し、自らが増殖したり、外敵を攻撃したり、ほかの細胞に情報を伝える分子（サイトカインやケモカイン）を放出したりします。抗原は、まず抗原提示細胞※2により取り込まれて処理された後、T細胞に情報として与えられます。この情報の受け渡しの際、2つの細胞は接着し、その接着面には、お互いの細胞表面にある受容体や細胞内のシグナル伝達分子が集まり、「免疫シナプス※3」が作られます。2005年に研究グループは、T細胞受容体を核として複数の分子から構成される微小な集合体「ミクロクラスター」を発見し、これが、T細胞が抗原を認識し活性化情報（シグナル）を伝える“ユニット”であることを明らかにしました。
今回、研究グループは、T細胞の活性化をポジティブに制御する補助刺激受容体CD28も、T細胞受容体と同じミクロクラスターに集合し、「プロテインキナーゼCθ」という特殊なリン酸化酵素※4を呼び寄せることで、T細胞の増殖とサイトカイン産生を劇的に増加させることを発見しました。また、T細胞の活性化が5〜10分と進むにつれ、T細胞受容体は接着面の中心部に集まり不活性化されますが、CD28とプロテインキナーゼCθはT細胞受容体から分離し、その周囲に輪状にとどまりながらT細胞の活性化を維持していることを明らかにしました。
CD28はT細胞の活性化に不可欠な補助刺激受容体として古くから知られており、CD28からのシグナルがないとT細胞は不応答に陥ってしまいます。CD28シグナルを増減させることで、T細胞の活性化を調節することができるため、がんに対する免疫応答の強化や、それとは逆に移植拒絶や自己免疫疾患などの過剰な免疫応答の緩和にも用いられつつあります。研究グループは、CD28のシグナル伝達系が、T細胞受容体と協調的かつ独自に、時間的かつ空間的にT細胞の活性化を制御していることを突き止めました。アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患やリウマチなどの自己免疫疾患の多くが、T細胞の活性化の制御異常によるものです。移植医療に対する免疫抑制剤やがん治療に対する免疫賦活剤の開発目的からも、本研究の成果は、新たな免疫治療への進歩をもたらすと期待されます。
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http://www.rs.noda.tus.ac.jp/~immunol/bibliography.html
東京理科大学 生命科学研究所 免疫生物学研究部門
ヒト関節リウマチ様の慢性関節炎を自然発症するIL-1レセプターアンタゴニストノックアウトマウスとCD28のノックアウトマウスをかけ合わせ、ダブルノックアウトマウスを作製したところ、関節炎の発症遅延および重症度の低下が観察された。ダブルノックアウトマウスでは、CD44hiやCD62Llowのエフェクター／メモリータイプのT細胞が減少しており、ダブルノックアウトマウス由来のT細胞をヌードマウスに移入しても関節炎を誘導できなかったことから、この関節炎の誘導にはCD28シグナル依存的なCD４T細胞のエフェクター／メモリーT細胞への分化が重要であることが示された。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%AD%E3%82%A4%E3%82%AD%E3%83%B3-2
インターロイキン-2 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
インターロイキン-2(英:Interleukin-2、IL-2)はサイトカインの一つである。IL-2は未分化なT細胞(ナイーブT細胞)及びインターフェロンγやIL-12の刺激を受けてナイーブT細胞から分化した1型ヘルパーT細胞によって産生され、Th1サイトカインと呼ばれるグループに分類される。IL-2は細胞性免疫に関与している。
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その偏りが自閉症スペクトラムの元にあるとおもうTGF-βやアクチビンが体内時計のリセットにも
TGF-βスーパーファミリーのTGF-βやアクチビンが体内時計のリセットにも働くようです。
TGF-βやアクチビンの影響されるのが、たぶん2時間の周期性を持ち振動するSTAT3〜SOCS3。
またSTAT3〜SOCS3が影響する細胞内の亜鉛シグナルに調節される細胞外マトリックスの一酸化窒素による分解に調節されるのがTGF-βやアクチビン。
自閉症スペクトラムも、振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルとTGF-βやアクチビンの相互作用の偏りがその元にあるのだとおもっています。
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http://www.coe.s.u-tokyo.ac.jp/integr-life/findings/research081201.html
体内時計をリセットする新規時計ホルモンの発見と時計リセット機構の同定
(Nature Cell Biology, 10,1373-1484, 2008)
生物の多くの細胞には生物時計が存在し、この時計は約24時間で１サイクルすることから概日時計（概ね一日周期の意）と呼ばれます。哺乳類では視床下部（視交叉上核）に存在する中枢時計がさまざまな組織・器官に存在する末梢時計の位相を制御すると共に、（光以外の）食餌などの外来情報によっても末梢時計の位相は調節されます。これらの位相制御により、個体において多彩な生理機能のサーカディアンリズムが形成されますが、その細胞内シグナル伝達は謎に包まれていました。
私どもはこれまで、多くの培養細胞も時計機構をもつことに着目し、時計遺伝子Bmal1プロモータで駆動されるルシフェラーゼレポーターの時刻モニタリングシステムを用いて細胞時計のリセットシグナリングを解析してきました。グローバルCOEプログラムのサポート(RA)を受けた金 尚宏君（D3）は、TGF-βあるいはアクチビンというタンパク質因子の投与が細胞時計の時刻をリセットすることを見出しました（図1）。
TGF-βやアクチビンは、転写因子DEC1の一過的な転写誘導を引き起こし、その結果、（時計遺伝子の発現調節を介して）時計がリセットされます。
細胞内シグナリングを解析した結果、TGF-βやアクチビンは、時計細胞のType I TGF-β受容体キナーゼALK5を活性化し、ALK5によりリン酸化されて活性化した転写因子SMAD3が、Dec1上流に結合してその転写を活性化することがわかりました（図2）。TGF-βをマウス腹腔内に投与すると腎臓や副腎などの末梢時計が位相シフトしますが、Dec1欠損マウスでは位相がシフトしないことから、この時計リセット機構は生体においても作動することがわかりました（図3）。体内時計の乱れは睡眠障害の他にも、うつ病や癌、代謝異常など様々な疾患と深く関わっています。私たちは、本研究の成果が様々な疾患の治療にもつながると考えています。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/coe/coe02_tanbou16_j.html
拠点探訪16 融合科学創成ステーション
矢野教授
条件設定を変えることによって、今後いろんな展開が期待できそうですね。それでは、三番目の「脳の機能から認識・認知への深化」は、どういう研究でしょうか。
浅島教授
脳ということですと、一つは神経ネットワークづくりという回路の問題です。記憶の問題や脳の中における言語中枢、それからアルツハイマーの病気とか、脳といっても一元的ではなくて、いろいろなアプローチがあるわけです。我々の拠点では、酒井先生を中心として言語中枢を新しく見つけました。人はどこで言葉を認識し、どういう言葉を認識するかという研究も行いました。
記憶でいえば、私たち自身はアクチビンという蛋白質で細胞の分化を制御しているのですが、実は記憶にもアクチビンという蛋白質が関与することが分かってきました。初期の発生を研究している私たちにとってみれば、今まで記憶に関しては神経学者がやっていて、全く別の世界のことだと思っていました。
ところが、実際にはいろいろよく見て、別のところで同じ分子を使っていたということになれば、生物が一つの物質を場所と時間によって全く違った機能を持たせるということが分かります。記憶が人間にとって最も重要な一つの精神構造であるとするならば、そしてそういうものまでもアクチビンという蛋白質が関与しているのであれば、我々としてはある意味では新しい見方が出てきます。
川戸先生が行っているのですが、記憶をつかさどる脳の部位である海馬にアクチビンを投与することによって、神経の枝が非常によく増え、記憶と言われている枝が非常によく増えるということを、彼らが開発したマウスを使った独特の方法で調べることができたのです。何を起こせば記憶がよくなるかといったときに、一つは海馬の枝、つまり神経細胞を伸ばしていくことであるということが分かれば、これからは学習とは一体どういうことかといったときに、枝の出方がどうなっているかを見ればいいわけです。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-4.pdf
アクチビンによるシナプス形態の可塑性と記憶形成の制御機構
研究代表者名 井ノ口 馨 三菱化学生命科学研究所・グループディレクター・主任研究員
これにより、アクチビン機能は長期記憶に必要のみならず、記憶の再固定化を促進させるが判明した。
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http://www.med.u-toyama.ac.jp/bmb/index-j.html
生化学講座／大学院医学薬学研究部／富山大学
長期記憶・長期シナプス可塑性の分子機構
アクチビンによる制御
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2009/090410/detail.html
女性ホルモン「エストロゲン」の記憶改善効果の一端を解明
−慢性脳循環障害の遺伝子改変で性差、女性の脳は男性より記憶障害に強い−
平成21年4月10日
独立行政法人 理化学研究所
◇ポイント◇
・脳循環障害モデルマウスは、脳血管の破壊や梗塞なしに脳アストロサイトが膨張
・アストロサイトが膨張した脳組織は、神経突起が萎縮しシナプスが減少
・エストロゲンはアストロサイトの膨張を抑制し、記憶学習機能を回復
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、女性ホルモンであるエストロゲン※1が、脳血管を拡張し脳循環を回復することで、記憶を改善する機能を発揮するという、分子メカニズムの一端を解明しました。
慢性脳循環障害を引き起こすアセチルコリン※2受容体遺伝子欠損マウスを、電子顕微鏡画像などで解析したところ、脳循環（脳の血液循環など）が低下すると、脳血管の破壊や梗塞（こうそく）が起きていなくても、脳アストロサイト※3の膨張や神経突起萎縮（いしゅく）を引き起こすことが分かりました。ところが、このような異常は、オスの遺伝子欠損マウスだけで観察され、メスの遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと違いがありませんでした。この性差に着目し、卵巣から放出されるエストロゲンの作用を調べたところ、エストロゲンがアセチルコリンと同様に脳血管拡張効果を持ち、脳血管拡張機能を代償していることが分かりました。そこで、オスの脳循環障害マウスにエストロゲンを投与したところ、脳アストロサイトの膨張や神経突起萎縮の症状が回復し、記憶学習能力も改善していることが判明しました。
（3）エストロゲン投与による脳機能および記憶の回復
脳循環低下が見られる組織中では、膨張したアストロサイトが脳内の空間を埋めてしまうために、神経細胞のシナプス結合が阻害される可能性が考えられました。研究ユニットは、エストロゲンがアセチルコリンの機能を代償するという仮説を検証するために、エストロゲンをオスのM5受容体遺伝子欠損マウスに投与して、脳循環を改善するとともに、神経突起萎縮の修復が可能であるかを検討しました（図2）。
このエストロゲン投与により、脳血管の拡張能の回復、膨張したアストロサイトの細胞容積の回復、および神経突起萎縮の回復（図2）とシナプス数の回復が見られ、短期記憶学習試験においても脳循環障害による海馬依存の空間学習能力低下の回復が確認できました。つまり、シナプス形成の回復が記憶学習能力の回復を促したと考えられます。
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TGF-βやアクチビンの影響されるのが、たぶん2時間の周期性を持ち振動するSTAT3〜SOCS3。
またSTAT3〜SOCS3が影響する細胞内の亜鉛シグナルに調節される細胞外マトリックスの一酸化窒素による分解に調節されるのがTGF-βやアクチビン。
自閉症スペクトラムも、振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルとTGF-βやアクチビンの相互作用の偏りがその元にあるのだとおもっています。
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http://www.coe.s.u-tokyo.ac.jp/integr-life/findings/research081201.html
体内時計をリセットする新規時計ホルモンの発見と時計リセット機構の同定
(Nature Cell Biology, 10,1373-1484, 2008)
生物の多くの細胞には生物時計が存在し、この時計は約24時間で１サイクルすることから概日時計（概ね一日周期の意）と呼ばれます。哺乳類では視床下部（視交叉上核）に存在する中枢時計がさまざまな組織・器官に存在する末梢時計の位相を制御すると共に、（光以外の）食餌などの外来情報によっても末梢時計の位相は調節されます。これらの位相制御により、個体において多彩な生理機能のサーカディアンリズムが形成されますが、その細胞内シグナル伝達は謎に包まれていました。
私どもはこれまで、多くの培養細胞も時計機構をもつことに着目し、時計遺伝子Bmal1プロモータで駆動されるルシフェラーゼレポーターの時刻モニタリングシステムを用いて細胞時計のリセットシグナリングを解析してきました。グローバルCOEプログラムのサポート(RA)を受けた金 尚宏君（D3）は、TGF-βあるいはアクチビンというタンパク質因子の投与が細胞時計の時刻をリセットすることを見出しました（図1）。
TGF-βやアクチビンは、転写因子DEC1の一過的な転写誘導を引き起こし、その結果、（時計遺伝子の発現調節を介して）時計がリセットされます。
細胞内シグナリングを解析した結果、TGF-βやアクチビンは、時計細胞のType I TGF-β受容体キナーゼALK5を活性化し、ALK5によりリン酸化されて活性化した転写因子SMAD3が、Dec1上流に結合してその転写を活性化することがわかりました（図2）。TGF-βをマウス腹腔内に投与すると腎臓や副腎などの末梢時計が位相シフトしますが、Dec1欠損マウスでは位相がシフトしないことから、この時計リセット機構は生体においても作動することがわかりました（図3）。体内時計の乱れは睡眠障害の他にも、うつ病や癌、代謝異常など様々な疾患と深く関わっています。私たちは、本研究の成果が様々な疾患の治療にもつながると考えています。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/coe/coe02_tanbou16_j.html
拠点探訪16 融合科学創成ステーション
矢野教授
条件設定を変えることによって、今後いろんな展開が期待できそうですね。それでは、三番目の「脳の機能から認識・認知への深化」は、どういう研究でしょうか。
浅島教授
脳ということですと、一つは神経ネットワークづくりという回路の問題です。記憶の問題や脳の中における言語中枢、それからアルツハイマーの病気とか、脳といっても一元的ではなくて、いろいろなアプローチがあるわけです。我々の拠点では、酒井先生を中心として言語中枢を新しく見つけました。人はどこで言葉を認識し、どういう言葉を認識するかという研究も行いました。
記憶でいえば、私たち自身はアクチビンという蛋白質で細胞の分化を制御しているのですが、実は記憶にもアクチビンという蛋白質が関与することが分かってきました。初期の発生を研究している私たちにとってみれば、今まで記憶に関しては神経学者がやっていて、全く別の世界のことだと思っていました。
ところが、実際にはいろいろよく見て、別のところで同じ分子を使っていたということになれば、生物が一つの物質を場所と時間によって全く違った機能を持たせるということが分かります。記憶が人間にとって最も重要な一つの精神構造であるとするならば、そしてそういうものまでもアクチビンという蛋白質が関与しているのであれば、我々としてはある意味では新しい見方が出てきます。
川戸先生が行っているのですが、記憶をつかさどる脳の部位である海馬にアクチビンを投与することによって、神経の枝が非常によく増え、記憶と言われている枝が非常によく増えるということを、彼らが開発したマウスを使った独特の方法で調べることができたのです。何を起こせば記憶がよくなるかといったときに、一つは海馬の枝、つまり神経細胞を伸ばしていくことであるということが分かれば、これからは学習とは一体どういうことかといったときに、枝の出方がどうなっているかを見ればいいわけです。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-4.pdf
アクチビンによるシナプス形態の可塑性と記憶形成の制御機構
研究代表者名 井ノ口 馨 三菱化学生命科学研究所・グループディレクター・主任研究員
これにより、アクチビン機能は長期記憶に必要のみならず、記憶の再固定化を促進させるが判明した。
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http://www.med.u-toyama.ac.jp/bmb/index-j.html
生化学講座／大学院医学薬学研究部／富山大学
長期記憶・長期シナプス可塑性の分子機構
アクチビンによる制御
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2009/090410/detail.html
女性ホルモン「エストロゲン」の記憶改善効果の一端を解明
−慢性脳循環障害の遺伝子改変で性差、女性の脳は男性より記憶障害に強い−
平成21年4月10日
独立行政法人 理化学研究所
◇ポイント◇
・脳循環障害モデルマウスは、脳血管の破壊や梗塞なしに脳アストロサイトが膨張
・アストロサイトが膨張した脳組織は、神経突起が萎縮しシナプスが減少
・エストロゲンはアストロサイトの膨張を抑制し、記憶学習機能を回復
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、女性ホルモンであるエストロゲン※1が、脳血管を拡張し脳循環を回復することで、記憶を改善する機能を発揮するという、分子メカニズムの一端を解明しました。
慢性脳循環障害を引き起こすアセチルコリン※2受容体遺伝子欠損マウスを、電子顕微鏡画像などで解析したところ、脳循環（脳の血液循環など）が低下すると、脳血管の破壊や梗塞（こうそく）が起きていなくても、脳アストロサイト※3の膨張や神経突起萎縮（いしゅく）を引き起こすことが分かりました。ところが、このような異常は、オスの遺伝子欠損マウスだけで観察され、メスの遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと違いがありませんでした。この性差に着目し、卵巣から放出されるエストロゲンの作用を調べたところ、エストロゲンがアセチルコリンと同様に脳血管拡張効果を持ち、脳血管拡張機能を代償していることが分かりました。そこで、オスの脳循環障害マウスにエストロゲンを投与したところ、脳アストロサイトの膨張や神経突起萎縮の症状が回復し、記憶学習能力も改善していることが判明しました。
（3）エストロゲン投与による脳機能および記憶の回復
脳循環低下が見られる組織中では、膨張したアストロサイトが脳内の空間を埋めてしまうために、神経細胞のシナプス結合が阻害される可能性が考えられました。研究ユニットは、エストロゲンがアセチルコリンの機能を代償するという仮説を検証するために、エストロゲンをオスのM5受容体遺伝子欠損マウスに投与して、脳循環を改善するとともに、神経突起萎縮の修復が可能であるかを検討しました（図2）。
このエストロゲン投与により、脳血管の拡張能の回復、膨張したアストロサイトの細胞容積の回復、および神経突起萎縮の回復（図2）とシナプス数の回復が見られ、短期記憶学習試験においても脳循環障害による海馬依存の空間学習能力低下の回復が確認できました。つまり、シナプス形成の回復が記憶学習能力の回復を促したと考えられます。
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サイエンス１０月号『「パターン化した日常的な行動」を左脳，「天敵に出くわすなど突然の場面での行動」を右脳がコントロール』
自閉症スペクトラムでは、振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルに偏りがあり、その下流のNotchシグナルの偏りにより右脳左脳の機能の発達にプラスマイナスの影響があるとおもっています。
その左右の脳の働きを、『「パターン化した日常的な行動」を左脳，「天敵に出くわすなど突然の場面での行動」を右脳がコントロールする』との見方もできそうで、そこから右脳の発達している息子の状態を考えると、なんとなく納得するものが。
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http://www.nikkei-science.com/page/magazine/0910/200910_046.html
日経サイエンス2009年10月号
脳はなぜ左右で分業したのか
P. F. マクネレージ（テキサス大学オースティン校）／L. J. ロジャーズ（豪ニューイングランド大学）／G. バロティガーラ（伊トレント大学）
言語中枢は左脳，情感は右脳というように，ヒトでは大脳半球が左右で分業体制をとっている。こうした分業はヒトだけの特徴だと長い間，思われてきた。その背景にあるのは，「人類は特殊な進化を遂げてきた」という思い込みだ。
これまでの考えによれば，大脳の左右の分業は，約250万年前の人類の祖先が道具を作り始めたところに起源があるという。道具を作り，使うために手の複雑な動きの制御が必要となり，右利きが進化してくる。利き手が手振りによるコミュニケーションを担うようになり，それが会話へと変化していったというのだ。右手の動きもを制御しているのが左脳だから，会話も左脳が司るようになったと考えるのだ。この考えでは，ヒトの祖先がチンパンジーなどの祖先と分かれた後に，右利きが進化したことになる。
だが，ほかの哺乳類や鳥類，カエルなどの研究から，こうした考えは誤りであると著者たちは考えている。そうではなく，脊椎動物では「パターン化した日常的な行動」を左脳，「天敵に出くわすなど突然の場面での行動」を右脳がコントロールするようになり，それがヒトにも受け継がれたのだという。著者たちはこの仮説を，それを裏付けるたくさんの事例とともに紹介する。
右脳／左脳／右利き／言語脳／空間認識／言語能力
----------------------------------------------------
http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews38/no38/research2.html
脳の右と左の構造の違いを生み出す分子メカニズム
発生遺伝子制御研究チーム
これらの結果は、発生時期の異なる二種類の神経細胞の誕生が左右非対称に調節されることで手綱核の左右非対称な構造が形成されることを示しています。
次に神経細胞の運命決定が誕生時期の違いによりどのように制御されているのかを調べるため、神経幹細胞の分化活性を抑制的に制御しているNotchシグナル注目しました。Notchシグナルの過剰活性化により発生早期の神経分化を抑制すると、本来早期に発生すべき外側亜核前駆細胞の分化が抑制され、内側亜核前駆細胞が左右手綱核で異所的に分化していました（図3C、D）。逆にNotchシグナルが機能しなくなっている突然変異体では、発生早期から神経細胞誕生が促進され、本来左側に多く観察される外側亜核前駆細胞が、右側にも観察されました（図3E、F）。これらの結果は、神経細胞誕生のタイミングが左右非対称な外側亜核及び内側亜核神経細胞の産生を制御していることを示しています。
今後への期待
脳の左右非対称性は、機能分担により情報処理を効率化する一方で、非対称性の方向（右利きや左利き）や非対称の程度（どの程度左右差があるのか）を通じて社会行動に見られる協調性を制御しているのかもしれません。左か右かというデジタルな決定機構に対し、今回明らかになった神経細胞誕生を調節するメカニズムは、どの程度左右の差を形成するのかアナログ式に制御する機構と考えられます。今後、ゼブラフィッシュのようなモデル動物を用いた分子レベルの解析により、脳の左右非対称性による適応行動の制御メカニズムが解明されるものと期待されます。
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その左右の脳の働きを、『「パターン化した日常的な行動」を左脳，「天敵に出くわすなど突然の場面での行動」を右脳がコントロールする』との見方もできそうで、そこから右脳の発達している息子の状態を考えると、なんとなく納得するものが。
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http://www.nikkei-science.com/page/magazine/0910/200910_046.html
日経サイエンス2009年10月号
脳はなぜ左右で分業したのか
P. F. マクネレージ（テキサス大学オースティン校）／L. J. ロジャーズ（豪ニューイングランド大学）／G. バロティガーラ（伊トレント大学）
言語中枢は左脳，情感は右脳というように，ヒトでは大脳半球が左右で分業体制をとっている。こうした分業はヒトだけの特徴だと長い間，思われてきた。その背景にあるのは，「人類は特殊な進化を遂げてきた」という思い込みだ。
これまでの考えによれば，大脳の左右の分業は，約250万年前の人類の祖先が道具を作り始めたところに起源があるという。道具を作り，使うために手の複雑な動きの制御が必要となり，右利きが進化してくる。利き手が手振りによるコミュニケーションを担うようになり，それが会話へと変化していったというのだ。右手の動きもを制御しているのが左脳だから，会話も左脳が司るようになったと考えるのだ。この考えでは，ヒトの祖先がチンパンジーなどの祖先と分かれた後に，右利きが進化したことになる。
だが，ほかの哺乳類や鳥類，カエルなどの研究から，こうした考えは誤りであると著者たちは考えている。そうではなく，脊椎動物では「パターン化した日常的な行動」を左脳，「天敵に出くわすなど突然の場面での行動」を右脳がコントロールするようになり，それがヒトにも受け継がれたのだという。著者たちはこの仮説を，それを裏付けるたくさんの事例とともに紹介する。
右脳／左脳／右利き／言語脳／空間認識／言語能力
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http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews38/no38/research2.html
脳の右と左の構造の違いを生み出す分子メカニズム
発生遺伝子制御研究チーム
これらの結果は、発生時期の異なる二種類の神経細胞の誕生が左右非対称に調節されることで手綱核の左右非対称な構造が形成されることを示しています。
次に神経細胞の運命決定が誕生時期の違いによりどのように制御されているのかを調べるため、神経幹細胞の分化活性を抑制的に制御しているNotchシグナル注目しました。Notchシグナルの過剰活性化により発生早期の神経分化を抑制すると、本来早期に発生すべき外側亜核前駆細胞の分化が抑制され、内側亜核前駆細胞が左右手綱核で異所的に分化していました（図3C、D）。逆にNotchシグナルが機能しなくなっている突然変異体では、発生早期から神経細胞誕生が促進され、本来左側に多く観察される外側亜核前駆細胞が、右側にも観察されました（図3E、F）。これらの結果は、神経細胞誕生のタイミングが左右非対称な外側亜核及び内側亜核神経細胞の産生を制御していることを示しています。
今後への期待
脳の左右非対称性は、機能分担により情報処理を効率化する一方で、非対称性の方向（右利きや左利き）や非対称の程度（どの程度左右差があるのか）を通じて社会行動に見られる協調性を制御しているのかもしれません。左か右かというデジタルな決定機構に対し、今回明らかになった神経細胞誕生を調節するメカニズムは、どの程度左右の差を形成するのかアナログ式に制御する機構と考えられます。今後、ゼブラフィッシュのようなモデル動物を用いた分子レベルの解析により、脳の左右非対称性による適応行動の制御メカニズムが解明されるものと期待されます。
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2009年09月03日
振動するSTAT3-SOCS3、そのSOCS3が負に制御するレプチンによるヒスタミン神経への刺激などの影響を加えることで
振動するSTAT3-SOCS3、そのバランスがSOCS3にあるとインナーの亜鉛トランスポートの発現が減り、アレルギーに関係する肥満細胞が活性化しそこからのヒスタミンも増えると思っていましたが、見落としていたのはSOCS3は一方でレプチンの負の制御因子ということで、ヒスタミン神経からのヒスタミンの抑制に働くだろうということ。
テンプルさんの締付け機や息子がシーツをかぶることなどは、ヒスタミンが投射する「視索上核や室傍核はバゾプレッシン細胞を介して口渇や循環調節に」ということで、圧力に反応する抗利尿ホルモンのバゾプレッシンを抑制することで経路の影響を減ずるタイプと、ドナさんのようにアレルギーの強いタイプなど。
振動するSTAT3-SOCS3のバランスがどちらかに偏ることにより、亜鉛のインナーのトランスポートによる細胞外マトリックスの調節や幹細胞への分化の維持などに影響し、そこにSOCS3が負に制御するレプチンによるヒスタミン神経への刺激やアレルギーに関係する肥満細胞からのヒスタミンの影響を考えに加えることで、だいぶ説明できることが多くなるようにおもえます。
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http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/18_sousei/data/g_hyouka_kekka18/a/a21_yoshimura.pdf
サイトカインのシグナル制御機構とその破綻
研究代表者 吉村 昭彦 九州大学・生体防御医学研究所・教授
研究計画の総括及び収集データの解析
７．研究成果の概要
（１）CIS/SOCS ファミリー分子の免疫ホメオスターシスにおける機能の解明
これまでの詳細なSOCS ノックアウト(KO）マウスの研究から、SOCS、特にSOCS1 とSOCS3 の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。
我々は臓器特異的SOCS3 コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作製に成功し、SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。
(a)特にマクロファージにおいてSOCS3 はIL-6 が炎症性サイトカインとして機能するために必須であること、すなわちSOCS3 非存在下ではIL-6 は抗炎症性サイトカインIL-10 様の作用を示すことを見いだした(Nature Immunol.2003)（右図参照）。したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。
(b)逆にSOCS3 を滑膜細胞に強制発現することでIL-6 のシグナルを抑制し、関節炎モデルの発症を抑制できることを示した（J.Clin.Inv. 2001）。
(c)さらに神経特異的なSOCS3 欠損マウスはレプチン感受性が高まり肥満抵抗性になることを報告した(Nature Med.2004)。
(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。
すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。以上のようにSOCS3 は細胞特異的に様々なサイトカインシグナルを制御し生体のホメオスターシス維持に必須の役割を担っていることが明らかとなった。
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http://jdream2.jst.go.jp/jdream/action/JD71001Disp?APP=jdream&action=reflink&origin=JGLOBAL&versiono=1.0&lang-japanese&db=JMEDPlus&doc=03A0033779&fulllink=no&md5=12f1b50f65ad07eba8e241450460bd5f
和文標題：レプチン 肥満,食欲調節解明の鍵 4 レプチンの脳内作用 ヒスタミン神経系を中心に
著者名：正木孝幸, 吉松博信 (大分医大 第一内科)
抄録：近年レプチンの下流で働く中枢性因子が次々に報告された。
本稿では中枢性の摂食とエネルギー消費調節におけるレプチンおよびその下流で働く中枢性因子についてヒスタミン神経系を中心に概説した。
レプチンは視床下部領域を中心としたレプチン受容体を介して摂食,エネルギー消費調節を行い肥満症を是正する。
レプチンの作用部位としてのレプチン受容体は視床下部内では腹内側核(VMH),室傍核(PVN),弓状核(ARC),視床下部背内核(DMH)などに密に認められる。その視床下部内のレプチン下流のPVN,ARC,外側野(LHA)ではさまざまな中枢性因子が機能する。
最近レプチンと神経ヒスタミン系との関係も明らにされた。レプチン投与で神経ヒスタミン系は著明に活性化された。神経ヒスタミン乳頭核(TMN)に端を発する満腹中枢のVMH,PVN,ARCを介して関与する。以上のように神経ヒスタミンを始めとするさまざまな因子は,肥満･糖尿病のエネルギー過剰状態で部分的にレプチンによって制御され,またその下流で摂食,エネルギー代謝の恒常性維持に関与すると考えられる。
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http://ja-tec.com/F/F413/content74774.html
摂食障害におけるヒスタミン神経系の役割
研究代表者 遠藤 由香 (エンドウ ユカ) 東北大学・大学病院・助手
キーワード 摂食障害 / ヒスタミン / PET
研究概要 昨年度に引続き、中枢ヒスタミン神経系の動態を明らかにするため、H1受容体の放射性リガンドである「11C」ドキセピンを用いたPET検査を行った。
男女差の検討では、健常男性に比し健常女性において、前頭眼窩野で有意に結合能の亢進が認められた。疾患群と健常者との検討では、健常男性に比し患者群において、扁桃体で有意に結合能の亢進を認め、前頭眼窩野で亢進傾向を認めた。また健常女性に比し患者群において、扁桃体で亢進傾向を認めた。逆に女性群や疾患群で結合能の低下している領域は認めなかった。
今回結合能に差が認められた、扁桃体、前頭眼窩野は辺縁系回路の一部をなし、食物に対する情動評価を行っていると考えられ、非常に興味深い結果である。
中枢ヒスタミン神経系は単に満腹中枢の刺激による摂食の調整だけでなく、より高度な精神機構を介して摂食障害の病態に影響を及ぼしている可能性がある。しかも性差を認めることから、この疾患が女性に多いという発症因子としての重要性も示唆される。
今後全例の解析を行い、さらに先行研究であるうつ病との比較、各種心理テストで評価した心理傾向との関連、レプチンなど他の摂食調整因子との関連などを検討することで、中枢ヒスタミン神経系の役割がさらに明らかになると考えられる。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=24148
BioToday - 外側眼窩前頭皮質は衝動的な決定を防ぐブレーキの役割を担っている
2007-12-28 - 新たな研究の結果、しばらくしてから得られる大きな報酬ではなく目の前のすぐに得られる報酬を選んでしまう傾向と後頭頂葉（posterior parietal cortex、PPC）・背側前頭前野（dorsal prefrontal cortex、dPFC）・吻側海馬傍回（rostral parahippocampal gyrus）領域の活性化上昇が関連し、目の前の報酬よりも将来の大きな報酬を選ぶ傾向と外側眼窩前頭皮質（lateral orbitofrontal cortex）の活性化上昇が関連すると分かりました。
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http://jams.med.or.jp/symposium/full/129006.pdf
疲労の分子神経メカニズムと疲労克服
渡辺 恭良 大阪市立大学大学院医学研究科 システム神経科学
4. 慢性疲労の脳内メカニズム
我々は，被験者に，疲労評価方法として梶本らにより開発されたAdvancedTrail Making Test を試行してもらいながら，PET で疲労度と相関する部位を検定し，12 名の被験者の120 PET データの解析から，この健常人の疲労感に伴い，活性が上昇する部位は，眼窩前頭野（Brodmann11 野）の一部と下前頭葉の一部（Brodmann 10野）であることを発見した．
また，8 名の慢性疲労症候群患者と8 名の健常コントロールについて，PETを用いた脳局所血流量と脳局所アセチルカルニチン代謝の検討を行なったところ（6），局所血流量はCFS 患者群で前帯状回，眼窩前頭野，左側頭葉，海馬，中脳，橋など種々の部位において低下していたが，局所アセチルカルニチン代謝は局所血流異常とは異なり自律神経系の調節や情動などに深く関連しているBrodmann24 野，意欲やコミュニケーションにおいて重要なBrodmann 9/46d 野，および小脳核の一部において著減していた．
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http://meniel.seesaa.net/article/43543113.html
メニエール病と気圧変化
メニエール病の発作が気圧変化、特に低気圧や台風の接近により誘発されることは、よく知られていることです。 また季節の変わり目でも発作は起こりやすくなります。
このような天候と関連がある病気を「気象病」といいます。 気象病はメニエール病をはじめ、神経痛、喘息、頭痛、胆石、尿管結石、リュウマチなどです。
なぜ天候が病気に影響するのでしょうか、天候の変化が気圧の変化を起こし、それが体内のバランスを崩すためとというのが通説のようです。 気圧の低下がむくみやヒスタミンを過剰分泌させ、自律神経をのバランスを崩し、さまざまな症状や発作などの誘因となると考えられています。 メニエール病の場合、気圧の変化は直接、内リンパ水腫の状態の変化させることも考えられますし、自律神経のバランスの崩れが影響して発作を起こすことも考えられます。 体内で気圧の変化を最も敏感に感じるのは、耳の器官であり、メニエール病にとって気圧の変化は、発作の外的要因としては注意すべき要因のひとつです。
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/histamine/index.html
ヒスタミン神経系
（1）分布・投射・活動
（2）覚醒系としての役割
（3）エネルギー代謝調節への影響
（4）動揺病・嘔吐との関係
（1）分布・投射・活動
分布と投射
HA神経の細胞体が局在するのは、後部視床下部の結節乳頭核（TM：tuberomammillary nucleus）である（図中段）。その領域の大型細胞がHAを含有するが、HAだけではなくGABAやアデノシンも共有することで知られる。そこからの軸索は上行性および下行性に伸び、脳の広領域に投射する。なお、HAは脳内の肥満細胞によっても供給されるために、各脳領域でのHA分布を単純に描くだけでは、必ずしもHA神経の投射部位の同定には成り得ない。
(3)エネルギー代謝調節への影響
H1受容体ノックアウトマウス（H1KO）において、高脂肪飼料で肥満を誘導させると、脂肪蓄積が対照群よりはるかに上回ってくる3）。HA神経は、H1受容体を介して恒常的に脂肪蓄積に抑制性作用を及ぼしていると考えられる。
他方、HA神経を賦活化するのは、脂肪組織で産生されるレプチンである。レプチンを第三脳室内に注入すると、視床下部のHA濃度が上昇するので、HA神経はレプチンで賦活される3）。
レプチン受容体は結節乳頭核のHA神経には存在しないのであるが、視床下部の背内側核や室傍核に豊富にある。それらの核からHA神経は入力を受けるので、それを介して間接的に賦活されるものと考えられる（図参照）。
このレプチン受容体に異常があるZucker肥満ラットでは、レプチンを介したHA神経の賦活が阻害されるために、摂食異常、体温調節障害、脂肪蓄積と肥満が誘発されるものと考えられる。
このように、HA神経はエネルギー代謝の統合的調整役である、と定義することができる。
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http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/basic-5htn.html
痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief
■基礎の基礎 │解剖-脳内カテコラミン神経系2←→1│ ←→抑制系/薬 参考ーシステム神経生理学
■基礎の基礎 │解剖-ヒスタミン神経系│ ←→ヒスタミン/薬/炎症メディエーター/血管作動物質
後部視床下部の結節乳頭核：TM核のヒスタミン神経系は第三の覚醒系である。←→汎性投射系である。
←ヒスタミンの蛍光抗体法（ヒスタミン産生酵素であるL‐ヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）に対する抗体を用いた組織蛍光抗体法による）を用いた組織学的研究 参考
TM核ヒスタミン神経からは直接に大脳皮質（主に前頭葉や側頭葉）への投射が存在するし、ヒスタミン神経は状態依存性の活動変化（覚醒時に2?4Hzで持続的発射を示し、睡眠時に活動抑制になる）を示し、ヒスタミン神経が直接に皮質を賦活する。
TM核ヒスタミン神経は、背側経路である視床非特殊核、中脳橋被蓋ACh神経に、さらには腹側経路であるMeynert基底核ACh神経、青斑核NA神経にも投射しており、それらの上行性脳幹網様体賦活系を介しても、覚醒系を駆動する。
すなわち、覚醒に関わるあらゆる脳構造に直接、間接に影響を与えて、皮質の賦活に関わる。
TM核ヒスタミン神経は上行性脳幹網様体賦活系に直列に結合していないので、通常の覚醒誘発刺激（光、騒音、痛みなど）ではなく、脳内機構、例えば恐怖などの情動がこの第三の覚醒系を活性化するものと考えられる。
大脳皮質へ 上行路である内側前脳束を経由して、大脳皮質の前頭葉と頭頂葉へ密な投射がある。
組織学的には第4層にヒスタミン神経終末の密な分布がある。
側頭葉では特に聴覚野の領域にヒスタミン神経終末が多い。
視床へ 視床全体ではHA分布が少ないが、脳室周囲核（室傍核など）にヒスタミン神経の密な投射がある。
これは視床皮質ニューロンを介して皮質の賦活に働く。
大脳辺縁系へ 前脳基底部（対角帯や内側中隔核）にヒスタミン神経の密な投射がある。海馬体では歯状回に、扁桃体では主に内側核にヒスタミン神経の投射がある。
視床下部へ 最も濃密なヒスタミン神経の投射がある。
特に、視索上核、腹内側核、腹側前乳頭体核には高密度の投射があり、室傍核、乳頭体核、視索前野にも中等度の投射がある。
視索上核や室傍核はバゾプレッシン細胞を介して口渇や循環調節に、腹内側核は満腹中枢を介して摂食抑制に、視索前野は体温調節に、それぞれ関与する。
なお、正中隆起には高濃度のHA分布があるが、H1受容体の分布は少なく、同部位における肥満細胞に由来したHA分布と考えられる。
中脳へ HA投射は少ないが、下丘や中脳中心灰白質などに投射が認められる。
橋へ 橋核、顔面神経核、前庭神経内側核、大縫線核に高濃度にヒスタミン神経終末が分布する。三叉神経脊髄路核、青斑核、背側縫線核でも中程度認められる。前庭神経核の場合、抗ヒスタミン薬が乗り物酔いに効くことと関連する。
延髄へ 孤束核、迷走神経背側運動核には高濃度のHA分布が、舌下神経核、疑核、外側網様核には中程度のHA分布が認められる。
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テンプルさんの締付け機や息子がシーツをかぶることなどは、ヒスタミンが投射する「視索上核や室傍核はバゾプレッシン細胞を介して口渇や循環調節に」ということで、圧力に反応する抗利尿ホルモンのバゾプレッシンを抑制することで経路の影響を減ずるタイプと、ドナさんのようにアレルギーの強いタイプなど。
振動するSTAT3-SOCS3のバランスがどちらかに偏ることにより、亜鉛のインナーのトランスポートによる細胞外マトリックスの調節や幹細胞への分化の維持などに影響し、そこにSOCS3が負に制御するレプチンによるヒスタミン神経への刺激やアレルギーに関係する肥満細胞からのヒスタミンの影響を考えに加えることで、だいぶ説明できることが多くなるようにおもえます。
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http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/18_sousei/data/g_hyouka_kekka18/a/a21_yoshimura.pdf
サイトカインのシグナル制御機構とその破綻
研究代表者 吉村 昭彦 九州大学・生体防御医学研究所・教授
研究計画の総括及び収集データの解析
７．研究成果の概要
（１）CIS/SOCS ファミリー分子の免疫ホメオスターシスにおける機能の解明
これまでの詳細なSOCS ノックアウト(KO）マウスの研究から、SOCS、特にSOCS1 とSOCS3 の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。
我々は臓器特異的SOCS3 コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作製に成功し、SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。
(a)特にマクロファージにおいてSOCS3 はIL-6 が炎症性サイトカインとして機能するために必須であること、すなわちSOCS3 非存在下ではIL-6 は抗炎症性サイトカインIL-10 様の作用を示すことを見いだした(Nature Immunol.2003)（右図参照）。したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。
(b)逆にSOCS3 を滑膜細胞に強制発現することでIL-6 のシグナルを抑制し、関節炎モデルの発症を抑制できることを示した（J.Clin.Inv. 2001）。
(c)さらに神経特異的なSOCS3 欠損マウスはレプチン感受性が高まり肥満抵抗性になることを報告した(Nature Med.2004)。
(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。
すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。以上のようにSOCS3 は細胞特異的に様々なサイトカインシグナルを制御し生体のホメオスターシス維持に必須の役割を担っていることが明らかとなった。
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http://jdream2.jst.go.jp/jdream/action/JD71001Disp?APP=jdream&action=reflink&origin=JGLOBAL&versiono=1.0&lang-japanese&db=JMEDPlus&doc=03A0033779&fulllink=no&md5=12f1b50f65ad07eba8e241450460bd5f
和文標題：レプチン 肥満,食欲調節解明の鍵 4 レプチンの脳内作用 ヒスタミン神経系を中心に
著者名：正木孝幸, 吉松博信 (大分医大 第一内科)
抄録：近年レプチンの下流で働く中枢性因子が次々に報告された。
本稿では中枢性の摂食とエネルギー消費調節におけるレプチンおよびその下流で働く中枢性因子についてヒスタミン神経系を中心に概説した。
レプチンは視床下部領域を中心としたレプチン受容体を介して摂食,エネルギー消費調節を行い肥満症を是正する。
レプチンの作用部位としてのレプチン受容体は視床下部内では腹内側核(VMH),室傍核(PVN),弓状核(ARC),視床下部背内核(DMH)などに密に認められる。その視床下部内のレプチン下流のPVN,ARC,外側野(LHA)ではさまざまな中枢性因子が機能する。
最近レプチンと神経ヒスタミン系との関係も明らにされた。レプチン投与で神経ヒスタミン系は著明に活性化された。神経ヒスタミン乳頭核(TMN)に端を発する満腹中枢のVMH,PVN,ARCを介して関与する。以上のように神経ヒスタミンを始めとするさまざまな因子は,肥満･糖尿病のエネルギー過剰状態で部分的にレプチンによって制御され,またその下流で摂食,エネルギー代謝の恒常性維持に関与すると考えられる。
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http://ja-tec.com/F/F413/content74774.html
摂食障害におけるヒスタミン神経系の役割
研究代表者 遠藤 由香 (エンドウ ユカ) 東北大学・大学病院・助手
キーワード 摂食障害 / ヒスタミン / PET
研究概要 昨年度に引続き、中枢ヒスタミン神経系の動態を明らかにするため、H1受容体の放射性リガンドである「11C」ドキセピンを用いたPET検査を行った。
男女差の検討では、健常男性に比し健常女性において、前頭眼窩野で有意に結合能の亢進が認められた。疾患群と健常者との検討では、健常男性に比し患者群において、扁桃体で有意に結合能の亢進を認め、前頭眼窩野で亢進傾向を認めた。また健常女性に比し患者群において、扁桃体で亢進傾向を認めた。逆に女性群や疾患群で結合能の低下している領域は認めなかった。
今回結合能に差が認められた、扁桃体、前頭眼窩野は辺縁系回路の一部をなし、食物に対する情動評価を行っていると考えられ、非常に興味深い結果である。
中枢ヒスタミン神経系は単に満腹中枢の刺激による摂食の調整だけでなく、より高度な精神機構を介して摂食障害の病態に影響を及ぼしている可能性がある。しかも性差を認めることから、この疾患が女性に多いという発症因子としての重要性も示唆される。
今後全例の解析を行い、さらに先行研究であるうつ病との比較、各種心理テストで評価した心理傾向との関連、レプチンなど他の摂食調整因子との関連などを検討することで、中枢ヒスタミン神経系の役割がさらに明らかになると考えられる。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=24148
BioToday - 外側眼窩前頭皮質は衝動的な決定を防ぐブレーキの役割を担っている
2007-12-28 - 新たな研究の結果、しばらくしてから得られる大きな報酬ではなく目の前のすぐに得られる報酬を選んでしまう傾向と後頭頂葉（posterior parietal cortex、PPC）・背側前頭前野（dorsal prefrontal cortex、dPFC）・吻側海馬傍回（rostral parahippocampal gyrus）領域の活性化上昇が関連し、目の前の報酬よりも将来の大きな報酬を選ぶ傾向と外側眼窩前頭皮質（lateral orbitofrontal cortex）の活性化上昇が関連すると分かりました。
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http://jams.med.or.jp/symposium/full/129006.pdf
疲労の分子神経メカニズムと疲労克服
渡辺 恭良 大阪市立大学大学院医学研究科 システム神経科学
4. 慢性疲労の脳内メカニズム
我々は，被験者に，疲労評価方法として梶本らにより開発されたAdvancedTrail Making Test を試行してもらいながら，PET で疲労度と相関する部位を検定し，12 名の被験者の120 PET データの解析から，この健常人の疲労感に伴い，活性が上昇する部位は，眼窩前頭野（Brodmann11 野）の一部と下前頭葉の一部（Brodmann 10野）であることを発見した．
また，8 名の慢性疲労症候群患者と8 名の健常コントロールについて，PETを用いた脳局所血流量と脳局所アセチルカルニチン代謝の検討を行なったところ（6），局所血流量はCFS 患者群で前帯状回，眼窩前頭野，左側頭葉，海馬，中脳，橋など種々の部位において低下していたが，局所アセチルカルニチン代謝は局所血流異常とは異なり自律神経系の調節や情動などに深く関連しているBrodmann24 野，意欲やコミュニケーションにおいて重要なBrodmann 9/46d 野，および小脳核の一部において著減していた．
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http://meniel.seesaa.net/article/43543113.html
メニエール病と気圧変化
メニエール病の発作が気圧変化、特に低気圧や台風の接近により誘発されることは、よく知られていることです。 また季節の変わり目でも発作は起こりやすくなります。
このような天候と関連がある病気を「気象病」といいます。 気象病はメニエール病をはじめ、神経痛、喘息、頭痛、胆石、尿管結石、リュウマチなどです。
なぜ天候が病気に影響するのでしょうか、天候の変化が気圧の変化を起こし、それが体内のバランスを崩すためとというのが通説のようです。 気圧の低下がむくみやヒスタミンを過剰分泌させ、自律神経をのバランスを崩し、さまざまな症状や発作などの誘因となると考えられています。 メニエール病の場合、気圧の変化は直接、内リンパ水腫の状態の変化させることも考えられますし、自律神経のバランスの崩れが影響して発作を起こすことも考えられます。 体内で気圧の変化を最も敏感に感じるのは、耳の器官であり、メニエール病にとって気圧の変化は、発作の外的要因としては注意すべき要因のひとつです。
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/histamine/index.html
ヒスタミン神経系
（1）分布・投射・活動
（2）覚醒系としての役割
（3）エネルギー代謝調節への影響
（4）動揺病・嘔吐との関係
（1）分布・投射・活動
分布と投射
HA神経の細胞体が局在するのは、後部視床下部の結節乳頭核（TM：tuberomammillary nucleus）である（図中段）。その領域の大型細胞がHAを含有するが、HAだけではなくGABAやアデノシンも共有することで知られる。そこからの軸索は上行性および下行性に伸び、脳の広領域に投射する。なお、HAは脳内の肥満細胞によっても供給されるために、各脳領域でのHA分布を単純に描くだけでは、必ずしもHA神経の投射部位の同定には成り得ない。
(3)エネルギー代謝調節への影響
H1受容体ノックアウトマウス（H1KO）において、高脂肪飼料で肥満を誘導させると、脂肪蓄積が対照群よりはるかに上回ってくる3）。HA神経は、H1受容体を介して恒常的に脂肪蓄積に抑制性作用を及ぼしていると考えられる。
他方、HA神経を賦活化するのは、脂肪組織で産生されるレプチンである。レプチンを第三脳室内に注入すると、視床下部のHA濃度が上昇するので、HA神経はレプチンで賦活される3）。
レプチン受容体は結節乳頭核のHA神経には存在しないのであるが、視床下部の背内側核や室傍核に豊富にある。それらの核からHA神経は入力を受けるので、それを介して間接的に賦活されるものと考えられる（図参照）。
このレプチン受容体に異常があるZucker肥満ラットでは、レプチンを介したHA神経の賦活が阻害されるために、摂食異常、体温調節障害、脂肪蓄積と肥満が誘発されるものと考えられる。
このように、HA神経はエネルギー代謝の統合的調整役である、と定義することができる。
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http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/basic-5htn.html
痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief
■基礎の基礎 │解剖-脳内カテコラミン神経系2←→1│ ←→抑制系/薬 参考ーシステム神経生理学
■基礎の基礎 │解剖-ヒスタミン神経系│ ←→ヒスタミン/薬/炎症メディエーター/血管作動物質
後部視床下部の結節乳頭核：TM核のヒスタミン神経系は第三の覚醒系である。←→汎性投射系である。
←ヒスタミンの蛍光抗体法（ヒスタミン産生酵素であるL‐ヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）に対する抗体を用いた組織蛍光抗体法による）を用いた組織学的研究 参考
TM核ヒスタミン神経からは直接に大脳皮質（主に前頭葉や側頭葉）への投射が存在するし、ヒスタミン神経は状態依存性の活動変化（覚醒時に2?4Hzで持続的発射を示し、睡眠時に活動抑制になる）を示し、ヒスタミン神経が直接に皮質を賦活する。
TM核ヒスタミン神経は、背側経路である視床非特殊核、中脳橋被蓋ACh神経に、さらには腹側経路であるMeynert基底核ACh神経、青斑核NA神経にも投射しており、それらの上行性脳幹網様体賦活系を介しても、覚醒系を駆動する。
すなわち、覚醒に関わるあらゆる脳構造に直接、間接に影響を与えて、皮質の賦活に関わる。
TM核ヒスタミン神経は上行性脳幹網様体賦活系に直列に結合していないので、通常の覚醒誘発刺激（光、騒音、痛みなど）ではなく、脳内機構、例えば恐怖などの情動がこの第三の覚醒系を活性化するものと考えられる。
大脳皮質へ 上行路である内側前脳束を経由して、大脳皮質の前頭葉と頭頂葉へ密な投射がある。
組織学的には第4層にヒスタミン神経終末の密な分布がある。
側頭葉では特に聴覚野の領域にヒスタミン神経終末が多い。
視床へ 視床全体ではHA分布が少ないが、脳室周囲核（室傍核など）にヒスタミン神経の密な投射がある。
これは視床皮質ニューロンを介して皮質の賦活に働く。
大脳辺縁系へ 前脳基底部（対角帯や内側中隔核）にヒスタミン神経の密な投射がある。海馬体では歯状回に、扁桃体では主に内側核にヒスタミン神経の投射がある。
視床下部へ 最も濃密なヒスタミン神経の投射がある。
特に、視索上核、腹内側核、腹側前乳頭体核には高密度の投射があり、室傍核、乳頭体核、視索前野にも中等度の投射がある。
視索上核や室傍核はバゾプレッシン細胞を介して口渇や循環調節に、腹内側核は満腹中枢を介して摂食抑制に、視索前野は体温調節に、それぞれ関与する。
なお、正中隆起には高濃度のHA分布があるが、H1受容体の分布は少なく、同部位における肥満細胞に由来したHA分布と考えられる。
中脳へ HA投射は少ないが、下丘や中脳中心灰白質などに投射が認められる。
橋へ 橋核、顔面神経核、前庭神経内側核、大縫線核に高濃度にヒスタミン神経終末が分布する。三叉神経脊髄路核、青斑核、背側縫線核でも中程度認められる。前庭神経核の場合、抗ヒスタミン薬が乗り物酔いに効くことと関連する。
延髄へ 孤束核、迷走神経背側運動核には高濃度のHA分布が、舌下神経核、疑核、外側網様核には中程度のHA分布が認められる。
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2009年09月01日
（２）自閉症スペクトラム・発達障害と熱病の時期の葛根湯の太陽病、柴胡剤の少陽病、熱症の極期の陽明病と対応があるのでは？
証やその中の葛根湯証、なかなか分かりやすく書かれたものがなかったので探していましたが、下記引用のものが分かりやすいかと。
自閉症スペクトラムや発達障害もこの変化する証、生存・生殖とエネルギーのバランスにより変化する生体の（防衛）反応に影響され形成されていくものだとおもいますが、まずは証を参考にすることで漢方を参考にした対応も可能になる。
そして証はいくつかのパターンと流れがあるので、そこを参考に分けることで、今までより生きる知識・経験を蓄積することができ、得られるものが多いのではと。
下記の内山先生のブログの記事も、証が変化していく中での質の変化の問題かと。
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http://www.tsumura.co.jp/password/m_square/products/anzen/143.htm
医薬品副作用情報 No.143
２．[解説]医薬品の適正使用のために〜漢方製剤の適正使用について
この医薬品・医療用具等安全性情報は，厚生労働省において収集された副作用情報をもとに，医薬品・医療用具等のより安全な使用に役立てていただくために，医療関係者に対して情報提供されるものです。
1997年6月25日
厚生省薬務局
２．[解説] 医薬品の適正使用のために
漢方製剤の適正使用について
漢方製剤の副作用に関しては、使い方（いわゆる証）の誤りで生じるものと、そのものの薬理学的作用に基づくものに分けられる。したがって、漢方製剤の副作用を減じるためには「証」を理解し、「証」に従った処方をすることが大切である。今般、漢方製剤の使用上の注意に「患者の証を考慮し投与する」旨の記載を行った。
（１）証について
証の定義は、「患者が現時点で呈している病状を陰陽・虚実、気血水、五臓など漢方医学のカテゴリーで総合的にとらえた診断であり、治療の指示」である。
ここで「現時点で」という理由は、漢方医学においては疾病は流動的なものと理解しており時々刻々変化するものと認識しているからである。つまり、「証」は固定したものではない。
証を特徴づけるもう一つの事柄は、患者の呈する個々の症状を個別に理解するのではなく、陰陽や虚実いうような概括的なカテゴリーを当てはめることである。
このカテゴリーについて以下に概説する。
（２）陰陽・虚実の認識による証の決定
闘病反応の様式が総じて熱性で発揚性のものを陽の病態という。この病態では発熱や自覚的な熱感があり、顔面紅潮や口渇がある。これに対して、生体反応が寒性で沈降性のものを陰の病態という。悪寒がみられ、また、耐寒能が低下し、顔面の蒼白、四肢末梢の冷えなどを呈するものである。
流動・転変する病態を陰陽のカテゴリーで認識するものとして、六病位の概念がある（表１）。
表１ 六病位の概括
病位
主要症候
部位と性質
陽証
・太陽病期
悪寒・発熱、頭痛、項背部のこわばり、疼痛、関節痛、脈浮
表の熱証（真熱表仮寒 1) )
・少陽病期
悪心、嘔吐、食欲不振、胸内苦悶、胸脇苦満、弛張熱、脈弦
半表半裏の熱証
・陽明病期
腹満、便秘、口渇、身体深部の熱感、稽留熱、脈実
裏の熱証
陰証
・太陰病期
腹満、心下痞こう、腹痛、食欲不振、下痢、腹の冷え、脈弱
半表半裏および裏の寒証
・少陰病期
全身倦怠、手足の冷え、背部悪寒、胸内苦悶、下痢、脈沈細弱
裏の寒証に表、半表半裏の寒証が加わる
・厥陰病期
口内乾燥、胸内苦悶、下痢（不消化）、全身の冷え、ときに顔面などの熱感
裏の極度の寒証(ときに真寒表仮熱2))
注１）真熱表仮寒：本質的に熱証であるのに表の表層のみに偽寒証を呈するもの。
注２）真寒表仮熱：本質的に寒証であるのに表の表層のみに偽熱証を呈するもの。
陽の病態を三つのステージに分類すると、太陽病期、少陽病期、陽明病期になる。
太陽病期は急性感染症の初発の時期にあらわれるもので、橈骨動脈が浮き上がり、頻脈を呈し、悪寒と発熱、頭痛などを示す。これら一群の症候をまとめて、太陽病期と認識する。
太陽病期に相当し、自然発汗がなく、橈骨動脈が充実し、後頭部、後頚部にこわばりを認めた場合、これを一括して「葛根湯の証」という。
一方、同じく太陽病期に相当しても自然発汗の傾向があり橈骨動脈の緊張に乏しいものは「桂枝湯の証」と認識される。この二つの証の相違は虚実という用語で区別することもできる。
葛根湯の証は太陽病期の実証であり、他方、桂枝湯の証は太陽病期の虚証である。生体反応が充実しているか虚弱であるかによって症状を把握するわけであり、太陽病期においては、橈骨動脈の緊張度がこの虚実判定の有力な情報となる。
陽の病態の第２ステージを少陽病期という。急性感染症においては症状発現後の５〜６日を経過したものがこのステージに移行するものが多い。午前中は平熱で夕方になると微熱が出、食欲不振、口の苦みなどを呈する。また、多くの慢性疾患は、このステージにとどまる。
この際、微熱傾向、食欲不振、白〜黄色の舌苔を呈し、冷えや耐寒能の低下は伴わない。このステージにおける虚実の判定は腹壁トーヌスと橈骨動脈の緊張度によってなされる。
胸脇苦満は左右の肋骨弓下部に筋性防御が出現し、この部を圧迫すると不快感を自覚するという症候である。この胸脇苦満を呈し、少陽病期のステージにある 場合には柴胡を主剤とする一群の漢方薬の証としてよい。
胸脇苦満の程度と虚実によって証が確定する。すなわち胸脇苦満が中程度にみられ、腹壁のトーヌス、橈骨動脈の緊張も共に中程度であれば「小柴胡湯の証」である。これよりも腹壁のトーヌスが充実し、脈の緊張もよく、便秘傾向がある場合には「大柴胡湯の証」である。他方、腹壁のトーヌスが弱く、橈骨動脈の緊張に乏しく、更に胸脇苦満の程度もわずかである場合には「柴胡桂枝乾姜湯の証」と判定される。
更に詳細な点については成書に譲るが、第１ステップとして、太陽病期、気血水の異常など基本病態を認識する。第２ステップとして虚実の概念や特異的な症状をとらえて証を決定する。
（３）証に従った漢方治療
先に述べたように、証は固定したものではなく、変化する。その変化に応じて逐次修正をするのが証に従った漢方治療である。
「証」の診断が適切であったか否かは漢方製剤を投与してその応答によって判断する。
方剤の方格と証とは、“key and lock”の関係にあり、各々の漢方方剤の持つ作用スペクトルとその病態スペクトル（方格）を医師の側に集積しておく必要がある。図の原点が生体にゆがみのない状態であり、病態によってゆがんだ状態を原点に戻すのが、方剤に基づいた漢方の治療といえる。
例えば、図１で当帰芍薬散と桃核承気湯はいずれも更年期障害の適応を持つが、証が異なり、その方格は全く逆である。更年期障害の患者で当帰芍薬散の適応病態にある症例に誤って桃核承気湯を投与すると、生体は更に陰性で虚性の方向に向かって偏位してしまい、下痢、冷え、倦怠感などが引き起こされる。
逆に桃核承気湯が用いられるべき症例に当帰芍薬散を投与すると、身体の熱感、のぼせ感、倦怠感などがあらわれ、疾病は治癒しない。
図１ 駆お血剤の陰陽論的位置づけとその作用ベクトル
以上、漢方医学における証の基本概念について一つの考え方を述べた。今後、漢方製剤の適正使用のために役立てれば幸いである。
＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞
＜漢方製剤＞
一般的注意
本剤の使用にあたっては、患者の証（体質・症状）を考慮して投与すること。なお、経過を十分に観察し、症状・所見の改善が認められない場合には、継続投与を避けること。
＜参考文献＞
１）寺澤捷年：症例から学ぶ和漢診療学,医学書院,東京（1990）
２）中村謙介他：漢方方意ノート,丸善・出版事業部,東京（1993）
３）矢数道明編：質疑応答 漢方Q&A,日本醫事新報社,東京（1991）
（富山医科薬科大学医学部和漢診療学講座 教授 寺澤捷年）
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http://blog.m3.com/ASDInfo/20071118/ADHD_ASD_
ADHDとASDの不思議な関係
ADHDとASD（自閉症スペクトラム）の関係は複雑で不思議です。
--
でも、どうもそう物事は単純ではないなと思い始めたのが10年くらい前です。
何よりも幼児期にADHDと診断した子どもをフォローしていくと10歳くらいから、自閉症スペクトラムと診断変更（あるいは追加）が必要な子どもが少なくないことを実感してきました。その逆の変更が必要だと感じたことがほとんどないのも不思議です。
つまり、振り返ってみると、親を意識して多動だった子どももヒト刺激で不注意だった子どもも、自閉症圏の特性が目立ってくることがふえたのです。
この問題はなかなか難しいです。
----------------------------------------------------
自閉症スペクトラムや発達障害もこの変化する証、生存・生殖とエネルギーのバランスにより変化する生体の（防衛）反応に影響され形成されていくものだとおもいますが、まずは証を参考にすることで漢方を参考にした対応も可能になる。
そして証はいくつかのパターンと流れがあるので、そこを参考に分けることで、今までより生きる知識・経験を蓄積することができ、得られるものが多いのではと。
下記の内山先生のブログの記事も、証が変化していく中での質の変化の問題かと。
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http://www.tsumura.co.jp/password/m_square/products/anzen/143.htm
医薬品副作用情報 No.143
２．[解説]医薬品の適正使用のために〜漢方製剤の適正使用について
この医薬品・医療用具等安全性情報は，厚生労働省において収集された副作用情報をもとに，医薬品・医療用具等のより安全な使用に役立てていただくために，医療関係者に対して情報提供されるものです。
1997年6月25日
厚生省薬務局
２．[解説] 医薬品の適正使用のために
漢方製剤の適正使用について
漢方製剤の副作用に関しては、使い方（いわゆる証）の誤りで生じるものと、そのものの薬理学的作用に基づくものに分けられる。したがって、漢方製剤の副作用を減じるためには「証」を理解し、「証」に従った処方をすることが大切である。今般、漢方製剤の使用上の注意に「患者の証を考慮し投与する」旨の記載を行った。
（１）証について
証の定義は、「患者が現時点で呈している病状を陰陽・虚実、気血水、五臓など漢方医学のカテゴリーで総合的にとらえた診断であり、治療の指示」である。
ここで「現時点で」という理由は、漢方医学においては疾病は流動的なものと理解しており時々刻々変化するものと認識しているからである。つまり、「証」は固定したものではない。
証を特徴づけるもう一つの事柄は、患者の呈する個々の症状を個別に理解するのではなく、陰陽や虚実いうような概括的なカテゴリーを当てはめることである。
このカテゴリーについて以下に概説する。
（２）陰陽・虚実の認識による証の決定
闘病反応の様式が総じて熱性で発揚性のものを陽の病態という。この病態では発熱や自覚的な熱感があり、顔面紅潮や口渇がある。これに対して、生体反応が寒性で沈降性のものを陰の病態という。悪寒がみられ、また、耐寒能が低下し、顔面の蒼白、四肢末梢の冷えなどを呈するものである。
流動・転変する病態を陰陽のカテゴリーで認識するものとして、六病位の概念がある（表１）。
表１ 六病位の概括
病位
主要症候
部位と性質
陽証
・太陽病期
悪寒・発熱、頭痛、項背部のこわばり、疼痛、関節痛、脈浮
表の熱証（真熱表仮寒 1) )
・少陽病期
悪心、嘔吐、食欲不振、胸内苦悶、胸脇苦満、弛張熱、脈弦
半表半裏の熱証
・陽明病期
腹満、便秘、口渇、身体深部の熱感、稽留熱、脈実
裏の熱証
陰証
・太陰病期
腹満、心下痞こう、腹痛、食欲不振、下痢、腹の冷え、脈弱
半表半裏および裏の寒証
・少陰病期
全身倦怠、手足の冷え、背部悪寒、胸内苦悶、下痢、脈沈細弱
裏の寒証に表、半表半裏の寒証が加わる
・厥陰病期
口内乾燥、胸内苦悶、下痢（不消化）、全身の冷え、ときに顔面などの熱感
裏の極度の寒証(ときに真寒表仮熱2))
注１）真熱表仮寒：本質的に熱証であるのに表の表層のみに偽寒証を呈するもの。
注２）真寒表仮熱：本質的に寒証であるのに表の表層のみに偽熱証を呈するもの。
陽の病態を三つのステージに分類すると、太陽病期、少陽病期、陽明病期になる。
太陽病期は急性感染症の初発の時期にあらわれるもので、橈骨動脈が浮き上がり、頻脈を呈し、悪寒と発熱、頭痛などを示す。これら一群の症候をまとめて、太陽病期と認識する。
太陽病期に相当し、自然発汗がなく、橈骨動脈が充実し、後頭部、後頚部にこわばりを認めた場合、これを一括して「葛根湯の証」という。
一方、同じく太陽病期に相当しても自然発汗の傾向があり橈骨動脈の緊張に乏しいものは「桂枝湯の証」と認識される。この二つの証の相違は虚実という用語で区別することもできる。
葛根湯の証は太陽病期の実証であり、他方、桂枝湯の証は太陽病期の虚証である。生体反応が充実しているか虚弱であるかによって症状を把握するわけであり、太陽病期においては、橈骨動脈の緊張度がこの虚実判定の有力な情報となる。
陽の病態の第２ステージを少陽病期という。急性感染症においては症状発現後の５〜６日を経過したものがこのステージに移行するものが多い。午前中は平熱で夕方になると微熱が出、食欲不振、口の苦みなどを呈する。また、多くの慢性疾患は、このステージにとどまる。
この際、微熱傾向、食欲不振、白〜黄色の舌苔を呈し、冷えや耐寒能の低下は伴わない。このステージにおける虚実の判定は腹壁トーヌスと橈骨動脈の緊張度によってなされる。
胸脇苦満は左右の肋骨弓下部に筋性防御が出現し、この部を圧迫すると不快感を自覚するという症候である。この胸脇苦満を呈し、少陽病期のステージにある 場合には柴胡を主剤とする一群の漢方薬の証としてよい。
胸脇苦満の程度と虚実によって証が確定する。すなわち胸脇苦満が中程度にみられ、腹壁のトーヌス、橈骨動脈の緊張も共に中程度であれば「小柴胡湯の証」である。これよりも腹壁のトーヌスが充実し、脈の緊張もよく、便秘傾向がある場合には「大柴胡湯の証」である。他方、腹壁のトーヌスが弱く、橈骨動脈の緊張に乏しく、更に胸脇苦満の程度もわずかである場合には「柴胡桂枝乾姜湯の証」と判定される。
更に詳細な点については成書に譲るが、第１ステップとして、太陽病期、気血水の異常など基本病態を認識する。第２ステップとして虚実の概念や特異的な症状をとらえて証を決定する。
（３）証に従った漢方治療
先に述べたように、証は固定したものではなく、変化する。その変化に応じて逐次修正をするのが証に従った漢方治療である。
「証」の診断が適切であったか否かは漢方製剤を投与してその応答によって判断する。
方剤の方格と証とは、“key and lock”の関係にあり、各々の漢方方剤の持つ作用スペクトルとその病態スペクトル（方格）を医師の側に集積しておく必要がある。図の原点が生体にゆがみのない状態であり、病態によってゆがんだ状態を原点に戻すのが、方剤に基づいた漢方の治療といえる。
例えば、図１で当帰芍薬散と桃核承気湯はいずれも更年期障害の適応を持つが、証が異なり、その方格は全く逆である。更年期障害の患者で当帰芍薬散の適応病態にある症例に誤って桃核承気湯を投与すると、生体は更に陰性で虚性の方向に向かって偏位してしまい、下痢、冷え、倦怠感などが引き起こされる。
逆に桃核承気湯が用いられるべき症例に当帰芍薬散を投与すると、身体の熱感、のぼせ感、倦怠感などがあらわれ、疾病は治癒しない。
図１ 駆お血剤の陰陽論的位置づけとその作用ベクトル
以上、漢方医学における証の基本概念について一つの考え方を述べた。今後、漢方製剤の適正使用のために役立てれば幸いである。
＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞
＜漢方製剤＞
一般的注意
本剤の使用にあたっては、患者の証（体質・症状）を考慮して投与すること。なお、経過を十分に観察し、症状・所見の改善が認められない場合には、継続投与を避けること。
＜参考文献＞
１）寺澤捷年：症例から学ぶ和漢診療学,医学書院,東京（1990）
２）中村謙介他：漢方方意ノート,丸善・出版事業部,東京（1993）
３）矢数道明編：質疑応答 漢方Q&A,日本醫事新報社,東京（1991）
（富山医科薬科大学医学部和漢診療学講座 教授 寺澤捷年）
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http://blog.m3.com/ASDInfo/20071118/ADHD_ASD_
ADHDとASDの不思議な関係
ADHDとASD（自閉症スペクトラム）の関係は複雑で不思議です。
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でも、どうもそう物事は単純ではないなと思い始めたのが10年くらい前です。
何よりも幼児期にADHDと診断した子どもをフォローしていくと10歳くらいから、自閉症スペクトラムと診断変更（あるいは追加）が必要な子どもが少なくないことを実感してきました。その逆の変更が必要だと感じたことがほとんどないのも不思議です。
つまり、振り返ってみると、親を意識して多動だった子どももヒト刺激で不注意だった子どもも、自閉症圏の特性が目立ってくることがふえたのです。
この問題はなかなか難しいです。
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2009年08月30日
自閉症スペクトラム・発達障害と熱病の時期の葛根湯の太陽病、柴胡剤の少陽病、熱症の極期の陽明病と対応があるのでは？
振動するSTAT3-SOCS3シグナルで漢方の基本の人の状態を見分ける寒熱虚実の証がこのあたりの構造に対応しているのではとおもいこちらに注目しています。
そして下記の本の中の◎熱病（太陽病、少陽病、陽明病の経過と治療法）のところを読んで、自閉症スペクトラム、発達障害はここに書かれている『体に抵抗力という防御反応がある場合には、この三つの時期があるわけです。』ということと対応があるのではないかと。（下記の引用は少し省略しています。）
風邪でいう発汗のあるまでの時期の太陽病期には、注目している麻黄が入った葛根湯や麻黄湯、少陽病には今の消炎剤・解熱鎮痛剤に相当する柴胡剤が。この柴胡剤は下記の飯田先生が効果があったと書かれているもの。
葛根湯は肩こりにも使われ、その筋肉をゆるめる範囲は背側の首、肩、背、腰、ふくろはぎと上から下まで、たぶん性反射のロードシスに対応するもの。
イチローのふくろはぎの張りも、自閉症児のつま先歩きも、この背側の緊張で葛根湯で緩和するのではと。
息子は現在でも暑がりで汗ブルブルですが、幼児期、なかなか服を着ない裸族であった息子の当時を考えると、陽明病の範囲にはいっていたのかも。
----------------------------------------------------
漢方治療44の鉄則―山本巌先生に学ぶ病態と薬物の対応 (単行本)
坂東 正造 (編集)
出版社/著者からの内容紹介
卓越した漢方の臨床医として異彩を放ち続けた故・山本巌氏。その奥義を継承する著者が、師の語録を随所に織り交ぜ、漢方治療の効果を高めるために知っておかなければならない病態と薬物・薬能の対応44則を解説します。
著者からのコメント
山本巌先生は、日々の診療の中で、全ての患者に対し、それぞれ適合すると考えられる単味の生薬や漢方エキス製剤５ｇ位をその場で試飲してもらい、５分、１５分でその自覚症状の改善度を判定するという方法をとられていました。また、ある病気や病態に対してどのような薬物や方剤が有効であるのかということについては、過去の漢方医の原南陽であるとか浅田宗伯の治験や、処方集の『衆方規矩』であるとか、『万病回春』のような処方をまねてやってみて、そのうちのどれが最も有効であるのかを比較検討したり、異なる疾患であってもその病態が類似する場合に、共通の薬物を用いて有効かどうかを判定したりと、各疾患に対して最も有効だと考えられる方剤と、その加減方を決めていかれました。さらになぜ有効であるのかということを、病態とそれに使用されている薬物との対応関係から説明できるような理論を作り出していこうとされました。山本巌先生のつくられた漢方治療におけるルールは、先生の経験に基づく臨床仮説ですが、この仮説の通りに漢方薬を使えばよく効くのもまた事実です。
P29
山本巌先生語録
◎熱病（太陽病、少陽病、陽明病の経過と治療法）
熱病の初めに使うのが発汗法で、そのときは発熱、悪寒があって脈が浮なんです。この時期を「太陽病」というんですが、しばらく経つと次の段階に入っていくわけです。
熱い寒いの繰り返しをいうんです。熱型も上下してだいたい弛張熱を示します。口が苦く、のどが渇いて、立っているとフラフラする。「口苦、咽乾、目眩」という症状ですね。ムカムカして食欲がなくなったり、胸脇部の張ったような苦しい感じがする。脈は弦になる。この時期を「小陽病」というわけです。
太陽病から小陽病にいくかというと陽明病の方へ行く場合もある。
「あつい、あつい」といって、布団を除いたり、手足を外に出したりします。これを「悪熱」といいますが、炎症が非常に強くなった状態ですね。持続的な高熱、稽留熱の熱型になります。これが陽明病です。陽明病から少陽病へといくこともある。
体に抵抗力という防御反応がある場合には、この三つの時期があるわけです。図で示すと、次の三角形のような関係になります。
----------------------------------------------------
http://www.iida-neurological-clinic.biz/dissertation/index.html
飯田医院
論文
自閉症に対する漢方（日本の伝統的薬草）治療の長期観察症例報告
筆者は自閉症の情緒障害の改善のための漢方（日本の伝統的薬草）を探してきた、そして、1993年に大柴胡湯と幾つかの漢方がそれらの改善に効果的であることを発見した。この報告は自閉症の家族によるこの治療に対する2001年12月の評価である。
調査はNRSの方法が応用された。治療の開始年齢は2才4か月から32才3か月であり、期間は2か月から9年6か月である。対象数は女性6名、男性68名である。50パーセント以上の改善率は男性においては睡眠障害100％、多動92．5％、癇癪88．3％，パニック95．6％、自傷82．1％、突然の暴力89．5％、同じ状態に対する固執74．4％、強迫的行動65．2％、儀式的行動95．5％、理解力86．2％、コミュニケーション85．3％、会話能力32．4％、グループ活動の参加76．2％であった。
６．結語
この報告は自閉症の研究者に情報を提供するのが目的である。
この治療において睡眠障害が最初に改善され、多動、パニック、自傷、そして、突然の暴力、コミュニケーションのむつかしさが続く。此れらの現象は自閉症の緊張が緩んだことを示唆している。そして、他の問題は徐々に改善する、何故ならば、彼らは彼らの緊張が緩んだ後にそれらを学習するからである。
特筆すべきことはコミュニケーションの改善である、私が知っている限りでは、これは自閉症にとって最も困難な問題の一つである。漢方の効果のメカニズムは明確に理解されていない、しかし、漢方は現在の他の精神安定剤よりも自閉症の情緒障害の改善に最も貢献する薬剤であることを強調したい。
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そして下記の本の中の◎熱病（太陽病、少陽病、陽明病の経過と治療法）のところを読んで、自閉症スペクトラム、発達障害はここに書かれている『体に抵抗力という防御反応がある場合には、この三つの時期があるわけです。』ということと対応があるのではないかと。（下記の引用は少し省略しています。）
風邪でいう発汗のあるまでの時期の太陽病期には、注目している麻黄が入った葛根湯や麻黄湯、少陽病には今の消炎剤・解熱鎮痛剤に相当する柴胡剤が。この柴胡剤は下記の飯田先生が効果があったと書かれているもの。
葛根湯は肩こりにも使われ、その筋肉をゆるめる範囲は背側の首、肩、背、腰、ふくろはぎと上から下まで、たぶん性反射のロードシスに対応するもの。
イチローのふくろはぎの張りも、自閉症児のつま先歩きも、この背側の緊張で葛根湯で緩和するのではと。
息子は現在でも暑がりで汗ブルブルですが、幼児期、なかなか服を着ない裸族であった息子の当時を考えると、陽明病の範囲にはいっていたのかも。
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漢方治療44の鉄則―山本巌先生に学ぶ病態と薬物の対応 (単行本)
坂東 正造 (編集)
出版社/著者からの内容紹介
卓越した漢方の臨床医として異彩を放ち続けた故・山本巌氏。その奥義を継承する著者が、師の語録を随所に織り交ぜ、漢方治療の効果を高めるために知っておかなければならない病態と薬物・薬能の対応44則を解説します。
著者からのコメント
山本巌先生は、日々の診療の中で、全ての患者に対し、それぞれ適合すると考えられる単味の生薬や漢方エキス製剤５ｇ位をその場で試飲してもらい、５分、１５分でその自覚症状の改善度を判定するという方法をとられていました。また、ある病気や病態に対してどのような薬物や方剤が有効であるのかということについては、過去の漢方医の原南陽であるとか浅田宗伯の治験や、処方集の『衆方規矩』であるとか、『万病回春』のような処方をまねてやってみて、そのうちのどれが最も有効であるのかを比較検討したり、異なる疾患であってもその病態が類似する場合に、共通の薬物を用いて有効かどうかを判定したりと、各疾患に対して最も有効だと考えられる方剤と、その加減方を決めていかれました。さらになぜ有効であるのかということを、病態とそれに使用されている薬物との対応関係から説明できるような理論を作り出していこうとされました。山本巌先生のつくられた漢方治療におけるルールは、先生の経験に基づく臨床仮説ですが、この仮説の通りに漢方薬を使えばよく効くのもまた事実です。
P29
山本巌先生語録
◎熱病（太陽病、少陽病、陽明病の経過と治療法）
熱病の初めに使うのが発汗法で、そのときは発熱、悪寒があって脈が浮なんです。この時期を「太陽病」というんですが、しばらく経つと次の段階に入っていくわけです。
熱い寒いの繰り返しをいうんです。熱型も上下してだいたい弛張熱を示します。口が苦く、のどが渇いて、立っているとフラフラする。「口苦、咽乾、目眩」という症状ですね。ムカムカして食欲がなくなったり、胸脇部の張ったような苦しい感じがする。脈は弦になる。この時期を「小陽病」というわけです。
太陽病から小陽病にいくかというと陽明病の方へ行く場合もある。
「あつい、あつい」といって、布団を除いたり、手足を外に出したりします。これを「悪熱」といいますが、炎症が非常に強くなった状態ですね。持続的な高熱、稽留熱の熱型になります。これが陽明病です。陽明病から少陽病へといくこともある。
体に抵抗力という防御反応がある場合には、この三つの時期があるわけです。図で示すと、次の三角形のような関係になります。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/dissertation/index.html
飯田医院
論文
自閉症に対する漢方（日本の伝統的薬草）治療の長期観察症例報告
筆者は自閉症の情緒障害の改善のための漢方（日本の伝統的薬草）を探してきた、そして、1993年に大柴胡湯と幾つかの漢方がそれらの改善に効果的であることを発見した。この報告は自閉症の家族によるこの治療に対する2001年12月の評価である。
調査はNRSの方法が応用された。治療の開始年齢は2才4か月から32才3か月であり、期間は2か月から9年6か月である。対象数は女性6名、男性68名である。50パーセント以上の改善率は男性においては睡眠障害100％、多動92．5％、癇癪88．3％，パニック95．6％、自傷82．1％、突然の暴力89．5％、同じ状態に対する固執74．4％、強迫的行動65．2％、儀式的行動95．5％、理解力86．2％、コミュニケーション85．3％、会話能力32．4％、グループ活動の参加76．2％であった。
６．結語
この報告は自閉症の研究者に情報を提供するのが目的である。
この治療において睡眠障害が最初に改善され、多動、パニック、自傷、そして、突然の暴力、コミュニケーションのむつかしさが続く。此れらの現象は自閉症の緊張が緩んだことを示唆している。そして、他の問題は徐々に改善する、何故ならば、彼らは彼らの緊張が緩んだ後にそれらを学習するからである。
特筆すべきことはコミュニケーションの改善である、私が知っている限りでは、これは自閉症にとって最も困難な問題の一つである。漢方の効果のメカニズムは明確に理解されていない、しかし、漢方は現在の他の精神安定剤よりも自閉症の情緒障害の改善に最も貢献する薬剤であることを強調したい。
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2009年08月26日
自閉症のつま先歩き、イチローと同じふくろはぎの張りの問題か、平衡感覚の加速度センサーなどの問題か？
大記録達成を前にイチローがふくろはぎの張りで欠場だそうです。ほっておくと痩せ肉食でそれを補うイチローは春秋やほっとするときに体に変調がでやすく、一方のほっておくと太る松井秀喜は夏に左膝の炎症などがでやすい、体質により変調が出やすい時期があるのじゃないかと。
一方、昨日のTVで原因不明のめまいのメニエール病は、はがれた耳石が詰まることでリンパ液をあふれさせるために起こるのではとやっていましたが、関係するのが炭酸カルシウムの耳石、細胞外マトリクスのコラーゲンに近いゼラチン、幹細胞に関係しそうな有毛細胞、注目しているTGF-β、振動するSTAT3-SOCS3の亜鉛のインナーのトランスポートによる細胞外マトリクスの調節や振動や亜鉛シグナリングを通じた幹細胞への影響などが関係しそうなところ。
そしてメニエール病をはじめ気象病に名を連ねる喘息、頭痛、リウマチなどもこの辺りの偏りに関係するだろうと注目しているところ、シーツを頭からかぶって圧力をかけることで落ち着くようにしている息子を見ていると、自閉症もそこにつながるものなのだと。
よく検索され息子にもあったつま先歩き、イチローと同じふくろはぎの張りの問題か、あるいは平衡感覚の加速度センサーが鋭敏であるためか、そのどちらかで踵が浮いて歩くことになるのだろうとおもいますが、さてどちら？
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http://meniel.seesaa.net/article/43543113.html
メニエール病と気圧変化
メニエール病の発作が気圧変化、特に低気圧や台風の接近により誘発されることは、よく知られていることです。 また季節の変わり目でも発作は起こりやすくなります。
このような天候と関連がある病気を「気象病」といいます。 気象病はメニエール病をはじめ、神経痛、喘息、頭痛、胆石、尿管結石、リュウマチなどです。
なぜ天候が病気に影響するのでしょうか、天候の変化が気圧の変化を起こし、それが体内のバランスを崩すためとというのが通説のようです。 気圧の低下がむくみやヒスタミンを過剰分泌させ、自律神経をのバランスを崩し、さまざまな症状や発作などの誘因となると考えられています。 メニエール病の場合、気圧の変化は直接、内リンパ水腫の状態の変化させることも考えられますし、自律神経のバランスの崩れが影響して発作を起こすことも考えられます。 体内で気圧の変化を最も敏感に感じるのは、耳の器官であり、メニエール病にとって気圧の変化は、発作の外的要因としては注意すべき要因のひとつです。
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http://home.hiroshima-u.ac.jp/jibika/memai.html
めまい
関連項目のリッファレンス
・耳石、半規管、クプラ
耳の働きには音を聞く働きのほかに、もう一つの働きとして、体のバランスをとる「平衡感覚」の役割があります。
耳の平衡感覚を感知する器官としては、耳石器（じせきき）と半規管（はんきかん）があります。耳石器は２つあって、卵形嚢（らんけいのう）は水平に、球形嚢（きゅうけいのう）は垂直に位置していて、この２つの嚢の中にはリンパ液と炭酸カルシウムでできている耳石（じせき）という小さい石が入っています。
耳石器の内部は薄い膜で覆われていて、その奥には有毛細胞という細かい毛の生えた感覚細胞があります。耳石がリンパ液の中を動くとこの有毛細胞の毛が刺激されて、位置を感知する事ができます。卵形嚢は水平方向の動きを、球形嚢は垂直方向の動きを感知します。
半規管は、前半規管・後半規管・外側半規管の３つあり、まとめて三半規管と言われています。半規管は3つの中空のリングから構成されていて､内部は内リンパ液で満たされています｡前庭の近くに膨大部と呼ばれるふくらみがあり､そこには感覚毛を持った受容細胞があります｡
感覚毛の上にはクプラと呼ばれるゼラチン状のものがのっています｡内リンパが動くことによって､クプラが押され､感覚毛が曲がり､受容細胞が興奮します｡頭部が回転すると､内リンパはしばらく静止したままなので､感覚毛が逆に曲がります｡この情報と視覚の情報から体が回転したと認識します｡3つの半規管はそれぞれ別の面にあるので､あらゆる回転方向を認識することができます｡これらの半規管はそれぞれ直角に交わっていてｘ、ｙ、ｚ軸の様に３次元空間の回転運動の位置感覚を感知します。
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一方、昨日のTVで原因不明のめまいのメニエール病は、はがれた耳石が詰まることでリンパ液をあふれさせるために起こるのではとやっていましたが、関係するのが炭酸カルシウムの耳石、細胞外マトリクスのコラーゲンに近いゼラチン、幹細胞に関係しそうな有毛細胞、注目しているTGF-β、振動するSTAT3-SOCS3の亜鉛のインナーのトランスポートによる細胞外マトリクスの調節や振動や亜鉛シグナリングを通じた幹細胞への影響などが関係しそうなところ。
そしてメニエール病をはじめ気象病に名を連ねる喘息、頭痛、リウマチなどもこの辺りの偏りに関係するだろうと注目しているところ、シーツを頭からかぶって圧力をかけることで落ち着くようにしている息子を見ていると、自閉症もそこにつながるものなのだと。
よく検索され息子にもあったつま先歩き、イチローと同じふくろはぎの張りの問題か、あるいは平衡感覚の加速度センサーが鋭敏であるためか、そのどちらかで踵が浮いて歩くことになるのだろうとおもいますが、さてどちら？
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http://meniel.seesaa.net/article/43543113.html
メニエール病と気圧変化
メニエール病の発作が気圧変化、特に低気圧や台風の接近により誘発されることは、よく知られていることです。 また季節の変わり目でも発作は起こりやすくなります。
このような天候と関連がある病気を「気象病」といいます。 気象病はメニエール病をはじめ、神経痛、喘息、頭痛、胆石、尿管結石、リュウマチなどです。
なぜ天候が病気に影響するのでしょうか、天候の変化が気圧の変化を起こし、それが体内のバランスを崩すためとというのが通説のようです。 気圧の低下がむくみやヒスタミンを過剰分泌させ、自律神経をのバランスを崩し、さまざまな症状や発作などの誘因となると考えられています。 メニエール病の場合、気圧の変化は直接、内リンパ水腫の状態の変化させることも考えられますし、自律神経のバランスの崩れが影響して発作を起こすことも考えられます。 体内で気圧の変化を最も敏感に感じるのは、耳の器官であり、メニエール病にとって気圧の変化は、発作の外的要因としては注意すべき要因のひとつです。
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http://home.hiroshima-u.ac.jp/jibika/memai.html
めまい
関連項目のリッファレンス
・耳石、半規管、クプラ
耳の働きには音を聞く働きのほかに、もう一つの働きとして、体のバランスをとる「平衡感覚」の役割があります。
耳の平衡感覚を感知する器官としては、耳石器（じせきき）と半規管（はんきかん）があります。耳石器は２つあって、卵形嚢（らんけいのう）は水平に、球形嚢（きゅうけいのう）は垂直に位置していて、この２つの嚢の中にはリンパ液と炭酸カルシウムでできている耳石（じせき）という小さい石が入っています。
耳石器の内部は薄い膜で覆われていて、その奥には有毛細胞という細かい毛の生えた感覚細胞があります。耳石がリンパ液の中を動くとこの有毛細胞の毛が刺激されて、位置を感知する事ができます。卵形嚢は水平方向の動きを、球形嚢は垂直方向の動きを感知します。
半規管は、前半規管・後半規管・外側半規管の３つあり、まとめて三半規管と言われています。半規管は3つの中空のリングから構成されていて､内部は内リンパ液で満たされています｡前庭の近くに膨大部と呼ばれるふくらみがあり､そこには感覚毛を持った受容細胞があります｡
感覚毛の上にはクプラと呼ばれるゼラチン状のものがのっています｡内リンパが動くことによって､クプラが押され､感覚毛が曲がり､受容細胞が興奮します｡頭部が回転すると､内リンパはしばらく静止したままなので､感覚毛が逆に曲がります｡この情報と視覚の情報から体が回転したと認識します｡3つの半規管はそれぞれ別の面にあるので､あらゆる回転方向を認識することができます｡これらの半規管はそれぞれ直角に交わっていてｘ、ｙ、ｚ軸の様に３次元空間の回転運動の位置感覚を感知します。
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2009年08月22日
エゾウコギ、『寒実タイプは痛み型』の一山越えるボトルネックはあるかもしれませんが、楽になる人が多いサプリメントかと
「新型インフルエンザ8月急増」と新聞の1面に載るようになってきましたが、夏は体が寒証側に偏るので元来は風邪に弱い時期なのかも。
私が強い冷えを感じたのが昨年の夏、今年も冷房に弱い状態で、飲むと風邪をひきにくくなるエゾウコギをこの月曜から飲んでいます、飲んだいるのは評価はあまり良くないとおもうDHCの安いもので、他に高麗ニンジンやビタミンBなどが配合されているもの。エゾウコギが起立性調節障害の人などに効果がありそうなサプリメントで、それを試す意味も兼ねて。
飲んで次の火曜の朝に、汗をかけるようになったとともに弱い頭痛と足の甲の横側に少し痛みを感じる腫れ、そこをピークに頭痛は朝のうちになくなり、土曜朝現在ではほぼ足の甲の痛みもなくなる。初夏に日差しがきつくなる時に頭痛がで、またそれ以後に出やすくなる痛風を軽く逆に通り過ぎた感じ。
寒証の実証の『寒実タイプは痛み型』と言われ、間のこの一山を越えるところがボトルネックで、そこを越えることで状態が落ち着くのかなと。
発汗のほか疼痛やかゆみにも関係するNGF（神経成長因子）、活性が低い状態で緊張性頭痛が、活性が高い状態で片頭痛が起こりやすくなるのかともおもいますが、不登校の原因になる起立性調節障害や頭痛、腹痛などはここらの状態はかなり混ざって現れるのではないかと。
エゾウコギ、自閉症スペクトラムの方にも合えば状態をかなり楽にするサプリメントではないかとおもいます、キューピーコーワゴールドαにも配合されていますので、そちらも他の働きと合わせてどうかなと。
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http://ameblo.jp/kyupin/entry-10184418511.html
kyupinの日記 気が向けば更新 （精神科医のブログ）
エゾウコギによる風邪の治り方
テーマ：精神科サプリメント
一般にエゾウコギを飲み始めると、風邪を引かないようになる。僕の患者さんでは概ね3年以内に風邪を引いた人などいないような感じだ。（実際に患者さんに聞いてみると、「なぜか風邪を引いてないですね」という答えがほとんどである。最長記録は8年くらい）
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http://ameblo.jp/kyupin/entry-10183734222.html
kyupinの日記 気が向けば更新 （精神科医のブログ）
朝起きられなくて学校に行けない
テーマ：精神科サプリメント
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http://www.ekouhou.net/%E6%8A%97%E7%96%B2%E5%8A%B4%E7%B5%84%E6%88%90%E7%89%A9/disp-A,2006-16359.html
抗疲労組成物
【課題】 新規な組成物、より詳しくは、医薬組成物、食品組成物、抗疲労組成物を提供する。
【解決手段】 （ｉ）パンテチン類、および（ｉｉ）エゾウコギまたはその抽出物を含有する組成物。
パンテチン類とエゾウコギまたはその
抽出物を併用すると、運動負荷後の血中乳酸濃度を著しく低下させた。したがって、パンテチン類およびエゾウコギまたはその抽出物を含有する組成物は、疲労・倦怠感、筋力低下、けがの予防、持久力低下、筋肉痛、肩こり・腰痛、眼精疲労などを効能・効果、適応症とする組成物として有用であり、本発明の組成物は、医薬組成物、食品組成物、さらには抗疲労組成物として有用である。
エゾウコギは、ロシア、中国（黒龍江流域）、日本（北海道東部）を原産地とするウコギ科に属する落葉潅木であり、その学名はＡｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ Ｈａｒｍｓである。エゾウコギには、抗疲労作用、抗ストレス作用などが知られている（非特許文献２参照）。
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社
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http://www.j-tokkyo.com/2002/A61K/JP2002-003391.shtml
【発明の名称】 エゾウコギを用いた薬剤並びに組成物及びその抽出方法
【発明者】 藤川 隆彦 征矢 英昭
【特許請求の範囲】
【請求項１】 エゾウコギ（学名Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ ｈａｒｍｓ）の抽出物を有効成分として含有して、生体内プロラクチンの上昇効果を介してストレス性胃潰瘍の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項２】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレス性急性腸炎の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項３】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレスによる不眠症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項４】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレスによるイライラの治療または予防に有効な薬剤。
【請求項５】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレスによる円形脱毛症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項６】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、小人症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項７】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、Ｗｅｌｌ ｂｅｉｎｇ（情動、意欲）または短期記憶能力を高めまた活動量のバランスをとる組成物。
【請求項８】 エゾウコギの熱水による抽出物を有効成分として含有して、パーキンソン病の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項９】 エゾウコギの熱水による抽出物を有効成分として含有して、注意力不足活動過多症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項１０】 エゾウコギを熱水によって抽出する方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ストレス性の胃潰瘍、急性腸炎、円形脱毛症、不眠症、イライラを予防と治療に効果があり、Ｗｅｌｌ ｂｅｉｎｇ（情動、意欲）や短期記憶能力を高めたり活動量のバランスをとる効果があり、小人症、パーキンソン病や注意力不足行動過多症（ＡＤＨＤ）の予防と治療に効果があり、特にストレス性の胃潰瘍に関しては生体内プロラクチンの上昇効果を介したものであるエゾウコギを用いた組成物及び抽出法に関する。
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http://merckmanual.jp/mmpej/sec16/ch216/ch216d.html
片頭痛
片頭痛は慢性で発作性の一次性頭痛である。症状は典型例では4〜72時間持続し，重症例もある。痛みは常にではないものの，しばしば一側性，拍動性で，労作により増悪し，自律神経症状（例，悪心，光・音・匂いに対する過敏）を伴う。少数の患者で，通常は頭痛の直前に，閃輝暗点など一過性の局所神経障害が起こる。診断は臨床的に行う。
疫学と病態生理
片頭痛は反復性の中〜重度の頭痛の原因として最も一般的で，米国における生涯有病率は女性で18％，男性で6％である。思春期または若年成人期における発症が最も一般的で，その後何年にもわたり一進一退を繰り返し，通常50歳以降で消失する。研究によると片頭痛には家族集積性が認められる。
エストロゲンレベルの変動は片頭痛の強力な誘因である。多くの女性が初潮時に片頭痛を発症し，月経時に重度の発作を経験し（月経時片頭痛），閉経後増悪する。ほとんどの女性は，妊娠期に片頭痛が寛解する（しかしときに，妊娠の第1トライメスターまたは第2トライメスターで増悪がみられる）。経口避妊薬およびその他のホルモン療法は片頭痛を誘発または増悪させることがあり，前兆のある片頭痛を抱える女性の脳卒中との関連が示されている。
症状と徴候
片頭痛の症状は頭痛に限らない。悪心（ときに嘔吐を伴う），羞明，音過敏，匂い過敏などの自律神経症状が顕著にみられる。患者は発作中，集中力の欠如を訴える。片頭痛は通常，日常的な身体活動により増悪し，羞明および音過敏を伴うため，患者の大多数は発作中，暗く静かな部屋に横になりたがる。重度の発作は家庭生活や仕事を妨げるほど耐え難いものでありうる。
発作の頻度および重症度は著しく異なる。多くの患者には，悪心や羞明を伴わない軽度の発作を含め数種類の頭痛がみられ，緊張性頭痛に似た発作がみられることもある。
片頭痛の中でも脳底動脈片頭痛はまれで，めまい，運動失調，視野欠損，感覚障害，局所の筋力低下，意識水準の変化といった症状の組み合わせを伴う。腹性片頭痛（周期性症候群）は片頭痛の家族歴のある小児に発症し，2時間持続する腹痛発作，潮紅または蒼白，悪心，嘔吐が特徴である。小児期の周期性症候群は典型的には，後年になりしばしば片頭痛に移行する。
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私が強い冷えを感じたのが昨年の夏、今年も冷房に弱い状態で、飲むと風邪をひきにくくなるエゾウコギをこの月曜から飲んでいます、飲んだいるのは評価はあまり良くないとおもうDHCの安いもので、他に高麗ニンジンやビタミンBなどが配合されているもの。エゾウコギが起立性調節障害の人などに効果がありそうなサプリメントで、それを試す意味も兼ねて。
飲んで次の火曜の朝に、汗をかけるようになったとともに弱い頭痛と足の甲の横側に少し痛みを感じる腫れ、そこをピークに頭痛は朝のうちになくなり、土曜朝現在ではほぼ足の甲の痛みもなくなる。初夏に日差しがきつくなる時に頭痛がで、またそれ以後に出やすくなる痛風を軽く逆に通り過ぎた感じ。
寒証の実証の『寒実タイプは痛み型』と言われ、間のこの一山を越えるところがボトルネックで、そこを越えることで状態が落ち着くのかなと。
発汗のほか疼痛やかゆみにも関係するNGF（神経成長因子）、活性が低い状態で緊張性頭痛が、活性が高い状態で片頭痛が起こりやすくなるのかともおもいますが、不登校の原因になる起立性調節障害や頭痛、腹痛などはここらの状態はかなり混ざって現れるのではないかと。
エゾウコギ、自閉症スペクトラムの方にも合えば状態をかなり楽にするサプリメントではないかとおもいます、キューピーコーワゴールドαにも配合されていますので、そちらも他の働きと合わせてどうかなと。
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http://ameblo.jp/kyupin/entry-10184418511.html
kyupinの日記 気が向けば更新 （精神科医のブログ）
エゾウコギによる風邪の治り方
テーマ：精神科サプリメント
一般にエゾウコギを飲み始めると、風邪を引かないようになる。僕の患者さんでは概ね3年以内に風邪を引いた人などいないような感じだ。（実際に患者さんに聞いてみると、「なぜか風邪を引いてないですね」という答えがほとんどである。最長記録は8年くらい）
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http://ameblo.jp/kyupin/entry-10183734222.html
kyupinの日記 気が向けば更新 （精神科医のブログ）
朝起きられなくて学校に行けない
テーマ：精神科サプリメント
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http://www.ekouhou.net/%E6%8A%97%E7%96%B2%E5%8A%B4%E7%B5%84%E6%88%90%E7%89%A9/disp-A,2006-16359.html
抗疲労組成物
【課題】 新規な組成物、より詳しくは、医薬組成物、食品組成物、抗疲労組成物を提供する。
【解決手段】 （ｉ）パンテチン類、および（ｉｉ）エゾウコギまたはその抽出物を含有する組成物。
パンテチン類とエゾウコギまたはその
抽出物を併用すると、運動負荷後の血中乳酸濃度を著しく低下させた。したがって、パンテチン類およびエゾウコギまたはその抽出物を含有する組成物は、疲労・倦怠感、筋力低下、けがの予防、持久力低下、筋肉痛、肩こり・腰痛、眼精疲労などを効能・効果、適応症とする組成物として有用であり、本発明の組成物は、医薬組成物、食品組成物、さらには抗疲労組成物として有用である。
エゾウコギは、ロシア、中国（黒龍江流域）、日本（北海道東部）を原産地とするウコギ科に属する落葉潅木であり、その学名はＡｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ Ｈａｒｍｓである。エゾウコギには、抗疲労作用、抗ストレス作用などが知られている（非特許文献２参照）。
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社
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http://www.j-tokkyo.com/2002/A61K/JP2002-003391.shtml
【発明の名称】 エゾウコギを用いた薬剤並びに組成物及びその抽出方法
【発明者】 藤川 隆彦 征矢 英昭
【特許請求の範囲】
【請求項１】 エゾウコギ（学名Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ ｈａｒｍｓ）の抽出物を有効成分として含有して、生体内プロラクチンの上昇効果を介してストレス性胃潰瘍の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項２】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレス性急性腸炎の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項３】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレスによる不眠症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項４】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレスによるイライラの治療または予防に有効な薬剤。
【請求項５】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、ストレスによる円形脱毛症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項６】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、小人症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項７】 エゾウコギの抽出物を有効成分として含有して、Ｗｅｌｌ ｂｅｉｎｇ（情動、意欲）または短期記憶能力を高めまた活動量のバランスをとる組成物。
【請求項８】 エゾウコギの熱水による抽出物を有効成分として含有して、パーキンソン病の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項９】 エゾウコギの熱水による抽出物を有効成分として含有して、注意力不足活動過多症の治療または予防に有効な薬剤。
【請求項１０】 エゾウコギを熱水によって抽出する方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ストレス性の胃潰瘍、急性腸炎、円形脱毛症、不眠症、イライラを予防と治療に効果があり、Ｗｅｌｌ ｂｅｉｎｇ（情動、意欲）や短期記憶能力を高めたり活動量のバランスをとる効果があり、小人症、パーキンソン病や注意力不足行動過多症（ＡＤＨＤ）の予防と治療に効果があり、特にストレス性の胃潰瘍に関しては生体内プロラクチンの上昇効果を介したものであるエゾウコギを用いた組成物及び抽出法に関する。
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http://merckmanual.jp/mmpej/sec16/ch216/ch216d.html
片頭痛
片頭痛は慢性で発作性の一次性頭痛である。症状は典型例では4〜72時間持続し，重症例もある。痛みは常にではないものの，しばしば一側性，拍動性で，労作により増悪し，自律神経症状（例，悪心，光・音・匂いに対する過敏）を伴う。少数の患者で，通常は頭痛の直前に，閃輝暗点など一過性の局所神経障害が起こる。診断は臨床的に行う。
疫学と病態生理
片頭痛は反復性の中〜重度の頭痛の原因として最も一般的で，米国における生涯有病率は女性で18％，男性で6％である。思春期または若年成人期における発症が最も一般的で，その後何年にもわたり一進一退を繰り返し，通常50歳以降で消失する。研究によると片頭痛には家族集積性が認められる。
エストロゲンレベルの変動は片頭痛の強力な誘因である。多くの女性が初潮時に片頭痛を発症し，月経時に重度の発作を経験し（月経時片頭痛），閉経後増悪する。ほとんどの女性は，妊娠期に片頭痛が寛解する（しかしときに，妊娠の第1トライメスターまたは第2トライメスターで増悪がみられる）。経口避妊薬およびその他のホルモン療法は片頭痛を誘発または増悪させることがあり，前兆のある片頭痛を抱える女性の脳卒中との関連が示されている。
症状と徴候
片頭痛の症状は頭痛に限らない。悪心（ときに嘔吐を伴う），羞明，音過敏，匂い過敏などの自律神経症状が顕著にみられる。患者は発作中，集中力の欠如を訴える。片頭痛は通常，日常的な身体活動により増悪し，羞明および音過敏を伴うため，患者の大多数は発作中，暗く静かな部屋に横になりたがる。重度の発作は家庭生活や仕事を妨げるほど耐え難いものでありうる。
発作の頻度および重症度は著しく異なる。多くの患者には，悪心や羞明を伴わない軽度の発作を含め数種類の頭痛がみられ，緊張性頭痛に似た発作がみられることもある。
片頭痛の中でも脳底動脈片頭痛はまれで，めまい，運動失調，視野欠損，感覚障害，局所の筋力低下，意識水準の変化といった症状の組み合わせを伴う。腹性片頭痛（周期性症候群）は片頭痛の家族歴のある小児に発症し，2時間持続する腹痛発作，潮紅または蒼白，悪心，嘔吐が特徴である。小児期の周期性症候群は典型的には，後年になりしばしば片頭痛に移行する。
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2009年08月17日
楽になるには適度の汗を目安に、アスタキサンチンやグルタチオンなどのプラスを合わせ、マイナスを打ち消し合うことで
休みの間の携帯端末でのニュースのチェックでHes1のことが。
注目している『振動するSTAT3-SOCS3は炎症やエネルギー関係のレプチンや亜鉛シグナリングに、またGSK3βやNotchのシグナルを通じてHes1タンパクの増減の振動に、そのHes1が神経細胞への分化に影響する。』ところに何か進展が起きてこないかと。
自閉症スペクトラムでは、そのHes1の関係する神経分化の偏りが平常心を保つ働きが弱くなったり、またこの偏りの関係するところが言語脳の左脳の発達などに影響するのだろうと。
完全に治るのではなく自閉症スペクトラムの中での変化だとおもいますが、ある時期には自閉症の要件を満たすのに時間の経過とともにその要件を満たさなくなる人がおられると聞いたり、またADHDのタイプから自閉症スペクトラムの入ってこられることもあり、決して状態が固定しているのではなさそうにおもえます。
ここをコントロールできれば楽になることが多くなる。
まだ手探り状態ですが、今のところ、下記の時計遺伝子と関係してきそうな睡眠を安定させビタミンＡに変化するアスタキサンチン、あとそこに一酸化窒素の産生を改善する働きのグルタチオン、冷えに効くイチョウ葉、エゾウコギなど、汗が適度に出ることなどを目安に、平常のモードに関係しそうなプラスを合わせ、マイナスをバランスさせ打ち消すあたりで、平常のモードとバランスしたSTAT3-SOCS3の振動を得られないかと。
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http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20090815-00000030-kyt-l26
ＥＳ細胞 時計遺伝子が分化の鍵 京大教授ら解明、種類均一化に道
8月15日15時19分配信 京都新聞
周期的なリズムを刻んで細胞の増殖や分化を制御する「時計遺伝子」が、ＥＳ（胚性幹）細胞が分化する細胞の種類を決める鍵になっていることが、京都大ウイルス研究所の影山龍一郎教授（分子生物学）、小林妙子助教らの研究で分かった。ＥＳ細胞やｉＰＳ（人工多能性幹）細胞を均一な種類の細胞にする技術につながる発見という。米科学誌「ジーンズ・アンド・デベロップメント」誌で１５日に発表した。
人やマウスの神経幹細胞や血液幹細胞では、Ｈｅｓ１遺伝子が作るＨｅｓ１タンパク質が２時間周期で増減することで、増殖や神経細胞や血液細胞への分化が調節されている。
影山教授らは、マウスのＥＳ細胞でＨｅｓ１の働きを調べた。３〜５時間周期でＨｅｓ１タンパク質が増減しており、多いときにはＥＳ細胞は筋肉や骨などの細胞に、少ないときには神経系の細胞になりやすかった。
ＥＳ細胞は、インスリンなどでできた培地で培養するなど環境を整えても、約３割の細胞は神経系の細胞に分化しない。Ｈｅｓ１の働きを完全に抑えると、ほぼ完全に神経系の細胞に分化した。
ＥＳ細胞やｉＰＳ細胞の実用化には、がん細胞になりやすい未分化の細胞をなくし狙った細胞に完全に分化させる技術が不可欠とされている。影山教授は「Ｈｅｓ１は、人のＥＳ細胞やｉＰＳ細胞でも分化を調節している可能性が高い。Ｈｅｓ１の働きのリズムをすべての細胞で同期させたりしてコントロールできれば、作りたい種類の細胞に誘導できるのではないか」と話している。
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http://www.asahi.com/kansai/sumai/news/OSK200908150020.html
ＥＳ細胞をすべて神経系細胞にする方法発見 京都大など2009年8月15日
マウスの胚（はい）性幹（ＥＳ）細胞から神経細胞を作る際、すべて神経系の細胞に分化させる方法を京都大学ウイルス研究所の小林妙子助教、影山龍一郎教授らが見つけた。ＥＳ細胞から作った神経細胞を移植する場合、ＥＳ細胞が残っているとがんになるおそれがあり、今回の成果はその解決策になる可能性がある。１５日付米専門誌に発表する。
影山教授らは、Ｈｅｓ１という遺伝子が神経系の細胞に分化させる遺伝子群の働きを抑えていることを突き止めた。ＥＳ細胞でＨｅｓ１の働きが強くなったり弱くなったりするなど３〜５時間周期で振動しており、Ｈｅｓ１の働きが弱い時に神経系の細胞ができやすいことも明らかにした。
そこで、Ｈｅｓ１の働きを止めたＥＳ細胞に神経系の細胞に分化させる物質を加えたところ、６日目までにほぼ１００％神経系の細胞に分化した。通常のＥＳ細胞は３０％だった。「ヒトのＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）でも試してみたい」と影山教授は話す。（瀬川茂子）
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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注目している『振動するSTAT3-SOCS3は炎症やエネルギー関係のレプチンや亜鉛シグナリングに、またGSK3βやNotchのシグナルを通じてHes1タンパクの増減の振動に、そのHes1が神経細胞への分化に影響する。』ところに何か進展が起きてこないかと。
自閉症スペクトラムでは、そのHes1の関係する神経分化の偏りが平常心を保つ働きが弱くなったり、またこの偏りの関係するところが言語脳の左脳の発達などに影響するのだろうと。
完全に治るのではなく自閉症スペクトラムの中での変化だとおもいますが、ある時期には自閉症の要件を満たすのに時間の経過とともにその要件を満たさなくなる人がおられると聞いたり、またADHDのタイプから自閉症スペクトラムの入ってこられることもあり、決して状態が固定しているのではなさそうにおもえます。
ここをコントロールできれば楽になることが多くなる。
まだ手探り状態ですが、今のところ、下記の時計遺伝子と関係してきそうな睡眠を安定させビタミンＡに変化するアスタキサンチン、あとそこに一酸化窒素の産生を改善する働きのグルタチオン、冷えに効くイチョウ葉、エゾウコギなど、汗が適度に出ることなどを目安に、平常のモードに関係しそうなプラスを合わせ、マイナスをバランスさせ打ち消すあたりで、平常のモードとバランスしたSTAT3-SOCS3の振動を得られないかと。
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http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20090815-00000030-kyt-l26
ＥＳ細胞 時計遺伝子が分化の鍵 京大教授ら解明、種類均一化に道
8月15日15時19分配信 京都新聞
周期的なリズムを刻んで細胞の増殖や分化を制御する「時計遺伝子」が、ＥＳ（胚性幹）細胞が分化する細胞の種類を決める鍵になっていることが、京都大ウイルス研究所の影山龍一郎教授（分子生物学）、小林妙子助教らの研究で分かった。ＥＳ細胞やｉＰＳ（人工多能性幹）細胞を均一な種類の細胞にする技術につながる発見という。米科学誌「ジーンズ・アンド・デベロップメント」誌で１５日に発表した。
人やマウスの神経幹細胞や血液幹細胞では、Ｈｅｓ１遺伝子が作るＨｅｓ１タンパク質が２時間周期で増減することで、増殖や神経細胞や血液細胞への分化が調節されている。
影山教授らは、マウスのＥＳ細胞でＨｅｓ１の働きを調べた。３〜５時間周期でＨｅｓ１タンパク質が増減しており、多いときにはＥＳ細胞は筋肉や骨などの細胞に、少ないときには神経系の細胞になりやすかった。
ＥＳ細胞は、インスリンなどでできた培地で培養するなど環境を整えても、約３割の細胞は神経系の細胞に分化しない。Ｈｅｓ１の働きを完全に抑えると、ほぼ完全に神経系の細胞に分化した。
ＥＳ細胞やｉＰＳ細胞の実用化には、がん細胞になりやすい未分化の細胞をなくし狙った細胞に完全に分化させる技術が不可欠とされている。影山教授は「Ｈｅｓ１は、人のＥＳ細胞やｉＰＳ細胞でも分化を調節している可能性が高い。Ｈｅｓ１の働きのリズムをすべての細胞で同期させたりしてコントロールできれば、作りたい種類の細胞に誘導できるのではないか」と話している。
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http://www.asahi.com/kansai/sumai/news/OSK200908150020.html
ＥＳ細胞をすべて神経系細胞にする方法発見 京都大など2009年8月15日
マウスの胚（はい）性幹（ＥＳ）細胞から神経細胞を作る際、すべて神経系の細胞に分化させる方法を京都大学ウイルス研究所の小林妙子助教、影山龍一郎教授らが見つけた。ＥＳ細胞から作った神経細胞を移植する場合、ＥＳ細胞が残っているとがんになるおそれがあり、今回の成果はその解決策になる可能性がある。１５日付米専門誌に発表する。
影山教授らは、Ｈｅｓ１という遺伝子が神経系の細胞に分化させる遺伝子群の働きを抑えていることを突き止めた。ＥＳ細胞でＨｅｓ１の働きが強くなったり弱くなったりするなど３〜５時間周期で振動しており、Ｈｅｓ１の働きが弱い時に神経系の細胞ができやすいことも明らかにした。
そこで、Ｈｅｓ１の働きを止めたＥＳ細胞に神経系の細胞に分化させる物質を加えたところ、６日目までにほぼ１００％神経系の細胞に分化した。通常のＥＳ細胞は３０％だった。「ヒトのＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）でも試してみたい」と影山教授は話す。（瀬川茂子）
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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2009年08月12日
（２）漢方の知識、処方を生かすことで自閉症スペクトラムの人がもっと楽になるのでは？
昨日、新型インフルエンザへの注目している漢方の生薬の入った麻黄湯の記事に、「インフルエンザウイルスが感染すると、インターフェロン（IFN）やインターロイキン-1α（IL-1α）が産生され、視床下部のシクロオキシゲナーゼが活性化して、プロスタグランジンE2が産生されることで発熱する。葛根湯に含まれるマオウやケイヒなどの成分は、インフルエンザウイルスが細胞に吸着するのを阻害したり、IL-1αの過剰産生を抑えることで発熱を抑制する（図4）。」。
副腎皮質ホルモンやアスピリンが作用することでその働きをするアラキドン酸カスケードですが、抽出物がエフェドリンという喘息の薬の麻黄や桂皮もそこに影響を与えるものだと。
この麻黄湯もそうですが、漢方でその人の状態を分ける証、その証の参考にする柱の一つが汗、交感神経とつながっているので発汗を重視するのだとおもいます。
自閉症スペクトラムも、このアラキドン酸カスケードが深く関係してくるものだとおもいますが、そのバランスを戻し楽になろうとするときには証のようなその人に会った働きかけをしなければならない。
混ぜることで生かせていないとおもうそれぞれの自閉症スペクトラムの方の経験・データー、証を参考に発汗などのポイントを分けて情報の収集をすることで見えてくるものがあるのでは？
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http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t055/200908/511832.html
ガイドラインに載っていない日常診療の裏ワザ（日経メディカル8月号転載）Vol.2
インフルエンザに漢方薬−ウイルスへの作用機序が明らかに 冨田文＝日経メディカル
10歳代未成年のインフルエンザ治療で、漢方薬が見直されている。西洋薬と同等の解熱効果があるとの臨床結果や、サイトカインの産生を抑えるとの実験結果も出てきた。
かわむらこどもクリニック（静岡県富士市）院長の河村研一氏は、オセルタミビルに伴う異常行動が問題になった07年ごろから、インフルエンザ患児に対して、親が希望する場合に麻黄湯エキス製剤を使用している。麻黄湯は、インフルエンザの発症初期で、悪寒や頭痛、関節痛などの感冒症状があり、高熱を発するが、汗はあまり出ないという症状（証）に効くとされている漢方薬だ。
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ウイルス学が専門で、漢方薬にも詳しい、富山大医学薬学研究部教授の白木公康氏は、「10歳代未成年の患者に対して、オセルタミビルやザナミビル、アマンタジンが使いにくい状況下では、インフルエンザを適応症に持つ麻黄湯は選択肢の一つと考えられる」と話す。
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富山大医学薬学研究部の白木公康氏は「今後は、漢方薬のウイルス減少効果や肺炎の抑制効果についても調べていく必要がある」と話す。
サイトカインの産生を調節
さらに近年、麻黄湯だけでなく、かぜ症候群に広く使われている葛根湯や小青竜湯などもインフルエンザに効果を示す可能性があることが分かってきた。
白木氏によると、インフルエンザウイルスが感染すると、インターフェロン（IFN）やインターロイキン-1α（IL-1α）が産生され、視床下部のシクロオキシゲナーゼが活性化して、プロスタグランジンE2が産生されることで発熱する。
葛根湯に含まれるマオウやケイヒなどの成分は、インフルエンザウイルスが細胞に吸着するのを阻害したり、IL-1αの過剰産生を抑えることで発熱を抑制する（図4）。同時に、これらは、気道上皮のIL-12やIFN-γの産生を促進することで感染局所でのウイルスの増殖を抑制し、肺炎を軽症化する。
マオウやケイヒは、麻黄湯や葛根湯、小青竜湯のいずれにも含まれることから、これらもインフルエンザに対して一定の効果を持つと考えられる。さらに、3つの漢方薬に共通して含まれるカンゾウには、ウイルス蛋白の合成を阻害する作用があるという報告もある。
「今後、麻黄湯をはじめとする漢方薬のインフルエンザに対する効果に関しては、解熱作用で見るだけでなく、ウイルス減少効果や肺炎の抑制効果についても検討し、タミフルとの有効性の比較なども行っていく必要がある」と白木氏は話している。
●麻黄湯
組成：キョウニン、マオウ、ケイヒ、カンゾウ
効能：感冒、関節リウマチ、喘息、インフルエンザ（初期）
●葛根湯
組成：カッコン、タイソウ、マオウ、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ショウキョウ
効能：感冒、鼻かぜ、熱性疾患の初期、炎症性疾患、肩こり、神経痛など
●小青竜湯
組成：ハンゲ、カンゾウ、ケイヒ、ゴミン、サイシン、シャクヤク、マオウ、カンキョウ
効能：気管支喘息、鼻炎、感冒における水様の痰、水様鼻水、鼻閉、くしゃみ、喘鳴など
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http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/200902215119776226
インターフェロンによるうつ病に対する麻黄湯の効果について
貝沼茂三郎 野崎和也 林克美 嶋田豊
富山医薬大 和漢診療学
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http://hobab.fc2web.com/sub2-arakidonnsannkasuke-do.htm
アラキドン酸カスケード
PGE2は、細胞膜のリン脂質に結合しているアラキドン酸から、生成される。
PGE2は、発熱作用や、ブラジキニンによる発痛増強作用（疼痛）や、弱い血管透過性亢進作用（腫脹）や、強い血管拡張作用（発赤、熱感）があり、炎症促進作用を示す。
他方で、PGE2は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、炎症抑制作用（抗炎症作用、免疫抑制作用）を示す。
アラキドン酸（肉食など、食事に由来する）は、細胞膜のリン脂質（PC）のC2位に、エステル結合している。アラキドン酸は、ホスホリパーゼA2（ホスフォリパーゼA2：PLA2）により、細胞内に遊離される（注１）。
遊離アラキドン酸は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路でシクロオキシゲナーゼ（COX、cyclooxygenase）により代謝され、PGG2を経て、発痛物質であるPGE2などが合成される。
NSAIDsは、COXの活性を阻害し、アラキドン酸からPGH2が合成されるのを阻害し、プロスタグランジン合成とトロンボキサン合成を抑制する。 副腎皮質ステロイドホルモン（ステロイド剤）は、COXの合成を阻害して、抗炎症作用、鎮痛作用などを現す
１）．PGE2
PGE2には、炎症を促進する側面（炎症作用）と、炎症を抑制する側面（抗炎症作用）とが、ある。
ａ．炎症を促進する側面：発痛させる（疼痛を起す）。血管透過性を亢進させ、腫脹・浮腫などを来たす。発熱させる。
ｂ．炎症を抑制する側面：Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、TNF-α及びIL‐１の産生や、ロイコトリエン（LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用（免疫抑制作用）を来す。細胞膜を安定化させる。
PGE2は、精のう腺、腎髄質、肺、胃、肝臓などでアラキドン酸より生成される。
主な作用には、血管平滑筋弛緩（血管拡張血圧降下、血流増加）、血管透過性亢進、気管支平滑筋弛緩（気管支拡張）、胃酸分泌抑制や胃粘膜血流増加や胃粘液分泌促進（胃粘膜保護）、血小板凝集抑制、子宮収縮、体温調節（発熱）、細胞膜安定化、覚醒などがある。
消炎鎮痛剤（NSAIDsなど）は、PGE2合成を阻害し、痛み（疼痛）と腫脹を抑制する。
PGE2は、血管透過性を亢進させ、腫脹を起こす：
炎症時に放出されるPGE2は、局所の血流を増加させ、ブラジキニンとともに血管透過性を亢進させ、浮腫形成（腫脹）と炎症細胞の浸潤を増強させる。
PGE2の血管透過性亢進作用は弱いが、ブラジキニンやヒスタミンの血管透過性亢進作用を、増強する。
PGE2は、疼痛を起こす（発痛を増強する）：
PGE2は、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の感受性を亢進させ、C線維に流れるインパルスを誘発させ、発痛させる。
PGE2の、発痛作用（知覚神経刺激作用）、血管透過性亢進作用、細動脈拡張作用は、弱い。PGE2は、ブラジキニンによる発痛（疼痛）を増強する（発痛増強物質）。
ブラジキニンは、神経線維終末付近（ポリモーダル受容器）で、PGE2を産生させ、PGE2は、EP3受容体を介して、痛みを増強させる。
PGE2、PGD2は、ラットの脳幹部において、高用量投与により痛覚鈍麻作用を、低用量投与により痛覚過敏作用を示す。PGE2、PGD2は、ラットの脊髄において、痛覚過敏作用のみを示し、痛覚鈍麻作用は示さないという。
PGE2は、熱感や発赤を起こす：
PGE2には、PGE1、PGI2と同様に、極めて強い血管拡張作用があり、炎症時に、血管を拡張させ、皮膚の熱感や発赤を起こす。
PGE2は、発熱を起こす：
PGE2は、視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させ、熱産生が増加するので、発熱が起こる（注３）。
気管支喘息の発作は、発熱時に弱まる傾向があるのは、PGE2により、ロイコトリエン産生が抑制される為と考えられる。
PGE2は、抗炎症作用（免疫抑制作用）を有する：
PGE2は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、抗炎症作用を示す。
PGE2は、Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、ロイコトリエン（LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用を有する。
炎症時にマクロファージ（単球）から産生される、IL-1やTNF-αは、PGE2の産生を誘導する。
PGE2は、マクロファージからのTNF-αやIL-6の遊離を抑制する（負のフィードバックをかける）。なお、PGE2は、マクロファージからのIL-1の遊離をは、促進する（正のフィードバックをかける）。
（PGE2や、 PGI2は、EP2、EP4受容体を介して、細胞内cAMPを上昇させ、情報伝達系の制御によって、炎症性サイトカインのTNF-α及びIL‐１の産生をは抑制し、また、IL-6やIL-10の産生をは促進する。）
このように、炎症時にマクロファージ（単球）から産生されるPGE2は、抗炎症的に作用する面がある。
マスト細胞（肥満細胞）で産生されたPGE2は、マスト細胞からのヒスタミン遊離（放出）を抑制する。好酸球で産生されるPGE2やPGE1は、ヒスタミンの放出を抑制する。
PGE2は、視床下部に働いて、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を増加させ、副腎からのステロイドホルモンの産生を増加させる。
PGE2は、NK細胞活性を抑制する。
このように、PGE2は、炎症の初期に分泌されて、発熱を促す一方で、炎症を解決（the resolution of inflammation）するようにも指令する。
以上をまとめると、PGE2の抗炎症作用は、IL-2、IFN-γ、LT、TNF-α、ヒスタミンの産生や放出を抑制し、ステロイドホルモンの産生を増加させ、NK細胞活性を抑制し、IL-10の産生を促進することによって、生じる。
PGE2には、睡眠阻害作用（覚醒作用）がある。
PGE2は、赤血球変形能を、弱いながら低下させる。
PGE2は、疼痛を起す：PGE2は、PGE1、PGI2と同様に、発痛増強物質（疼痛増強物質）であり、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の痛覚閾値を低下させ、痛覚過敏にさせる。ブラジキニンの発痛作用を増強する。
PGI2の発痛増強作用は、15〜30分でピークに達し、1時間以内に消失する。それに対して、PGE2の発痛作用は、遅れて出現して、3時間以上続くとされる。
ブラジキニンは、ホスホリパーゼA2を活性化させ、PGE2の産生を刺激する。
COX-2の主要産物は、PGE2。
PGE2は、細胞内のcAMPレベルを上昇させる。cAMPは、ポジティブフィードバックで、COX-2を誘導する
：COX-2誘導→PGE2産生→cAMPの上昇→COX-2誘導
PGE2で上昇したcAMPは、VEGF（vascular endothelial growth factor）やアンジオポエチン2（Ang2）の生成を誘導し、血管新生を増強する。
PGE2は、adenylate cyclaseを賦活させ、cAMPの生成を盛んにする。
cAMPは、血小板内のCa2+濃度を低下させ、actomyosinの収縮を抑制し、血小板凝集を抑制する。
PGE2は、破骨細胞による骨吸収を刺激する。
IL-1は、滑膜細胞に働いて、滑膜細胞の増殖と、PGE2の産生を、増加させる。IL-1やPGE2は、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる。
関節リウマチなどの疾患で、炎症関節局所の骨萎縮が起こるのは、炎症により、単球・マクロファージが、免疫複合体、補体成分、T細胞から分泌されるIFN-γに刺激され、IL-1やPGE2を産生し、これらのIL-1やPGE2が、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる為と言われる。
PGE2は、粘膜上皮細胞内のcAMP濃度を上昇させ、水や電解質（Na+、K+、Cl-）の分泌を亢進させ、下痢を起こす。
PGE2、PGD2、PGF2α、LTC4、LTD4は、腸管平滑筋を強く収縮させるので、下痢を起こす。
PGE2は、腎では、腎血管（輸入細動脈）を拡張させ、腎血流を増大させ、また、近位尿細管でのNa+再吸収を減少させ、利尿させる：PGE2は、Na+と水を排泄させる。
腎臓では、PGE2は、Na+-K+-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa再吸収を抑制する：PGE2は、尿細管では、Ｇαi（抑制性Ｇ蛋白（Gαi蛋白）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKA（Aキナーゼ：注４）によりNa+-K+-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。（腎臓の糸球体では、高濃度のPGE2は、輸入細動脈を拡張させ、レニン分泌を増加させる（Na再吸収を促進させる）。PGE2は、腎不全では、産生が増加し、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体血流量を維持している。）
NSAIDsにより、PGE2の産生が低下すると、腎臓のNa排泄能が低下する（Na再吸収が、抑制されない。その為、浮腫が生じる。NSAIDsにより、腎糸球体血流量が、低下する。）
NSAIDsのインドメタシン（IND）は、糸球体の輸入細動脈では、低濃度のアンジオテンシンII（AII） による動脈収縮作用を増強し、輸出細動脈では、高濃度のAT II による動脈収縮作用を増強したという。これは、NSAIDsが、PGE2の産生を抑制し、PGE2による、輸入細動脈や輸出細動脈の拡張作用を、抑制するためと解釈される。
PGE2は、腎では、以下のような作用を有している。
１．腎の微小血管、特に、輸入細動脈を拡張させて、腎血流や腎糸球体濾過率（GFR)を上昇させる。また、腎髄質の血流を調節する。
２．緻密斑（マクラデンサ）で産生され、レニン分泌を増加させ、血管を収縮させたり、血圧を上昇させる（アルドステロンを介して、Na+と水の再吸収を促進する）。
３．遠位尿細管で、Na+と水の再吸収を抑制する。
４．集合管で、抗利尿ホルモン（バゾプレシン）の作用に拮抗し、水の透過性を抑制し、水の再吸収を抑制する。
PGE2は、マクロファージが抗原をT細胞に提示する際に分泌されて、ナイーブヘルパーT細胞を、Th2細胞（T helper 2 cell）細胞に分化させる。マクロファージから分泌されるIL-12は、ナイーブヘルパーT細胞を、Th1細胞に分化させる。Th１細胞からは、IFN-γ、IL-2が、Th2細胞からは、IL-4、IL-5が、分泌される。さらに、IFN-γは、Th1細胞の分化を誘導し、IL-4は、Th2細胞の分化や、B細胞のIgEなどの抗体産生を誘導する。
PGE2やPGF2αは、重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸を中和するという。
PGE2の受容体には４種類のEP受容体（EPレセプター：EP1、EP2、EP3、EP4）があり、生体内で異なる臓器や組織に存在して、異なるシグナルを細胞内に流すため、標的組織により異なる作用が発現する。
PGE2は、EP2受容体を介して、cAMP濃度を上昇させ、気管支拡張、血管拡張を来たす。
PGE2は、EP3受容体（EP3受容体）を介して、cAMP濃度を低下させ、平滑筋収縮、発熱、末梢での発痛を来たす。
PGE2は、EP4受容体を介して、cAMPを増加させ、肥満細胞からのヒスタミン遊離の抑制、血小板凝集の抑制が、起こる。PGE2は、EP3受容体を介しては、cAMPを減少させる。
腎臓では、EP1受容体は、集合管に、EP3受容体は、遠位尿細管に、EP4受容体は、腎糸球体と腎動脈に分布している。
PGE2は、腎臓では、EP3受容体（EP3AとEP3B）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKAによるNa+/K+-ATPaseの発現を抑制して、尿細管でのNa+再吸収を抑制する。EP3A受容体（EP3Aレセプター）は、遠位尿細管細胞に存在し、バソプレシンのV2受容体（V2レセプター）と拮抗して、cAMPを低下させる。EP3B受容体（EP3Bレセプター）胞は、カルシウムのシグナルトランスダクションを介して、細胞内カルシウムを増加させて、利尿やナトリウム利尿（Na+の排泄）を生じさせるという。
NSAIDsは、PGE2の産生を抑制するので、Na+再吸収が増加し、Naと水分が、貯留して、浮腫などの、副作用を示すことがある。
IL−１βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2と、EP3受容体のmRNAの発現を、増加させる。
EP3受容体は、肝臓、腎臓、脂肪（epididymal fat）、膵臓のランゲルハンス島では、最も、多く存在するEP受容体。膵臓のランゲルハンス島では、EP1受容体が、EP3受容体に次いで、多く存在する。
骨格筋には、EP3受容体は、少なく、EP2受容体が、多く存在する。
マウスの実験結果では、EP1受容体が欠損すると、ストレス環境で、異常行動を起こすと言う：高所から飛び降りてしまう。
PGE2やIL-1βは、グルコース（ブドウ糖）によるインスリン分泌を、抑制する。
COX-2により産生されたPGE2は、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制するので、cAMPが減少し、インスリン分泌が、抑制される。
IL-1βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2を発現させたり（PGE2の産生が増加する）、EP3受容体のmRNAを発現させるので、インスリン分泌が、抑制される。
サリチル酸は、IL-1βによる、NF-ｋBの発現を抑制し、COX-2や、EP3受容体（EP3受容体）のmRNAの発現を妨げて、PGE2によるインスリン分泌抑制作用を抑制するので、インスリン分泌が、増加し、低血糖になることがある。
なお、アスピリンは、IL-1βによる、NF-ｋBの発現を抑制しないので、インスリン分泌に影響するのは、アスピリンでなく、サリチル酸と考えられる。
PGE2は、肝臓で、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解（glycogenolysis）を、抑制する。.
PGE2には、動脈管拡張作用がある。NSAIDs（Indomethacin）は、未熟児に投与すると、PGE2を抑制して、動脈管を閉鎖させる。
卵胞のCOX-2で合成されるPGE2は、排卵を促進させるので、NSAIDsの長期間服用は、不妊の原因になる。
PGE2は、妊娠子宮を収縮させるが、非妊娠子宮を弛緩させると言う。
ビタミンEは、PGE2の合成を抑制する。
アスピリン喘息と言って、喘息患者がアスピリンを内服すると、喘息発作が誘発されることがある。この機序として、 気管支に分布するPGE2（気管支を拡張し、細胞膜安定化作用がある）の産生が、アスピリンにより抑制され、気管支が収縮したり、肥満細胞からヒスタミンなどが遊離されることが、考えられる。また、アスピリンは、PG合成系を阻害するが、リボオキシゲナーゼ経路には影響しないので、強力な気管支収縮作用のあるロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）の産生が増加して、アスピリン喘息が起こることも、考えられる。
PGE2は、脂肪組織では、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMPの産生を抑制し、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）による、中性脂肪の分解を、抑制する（肥満になる）。
サリチル酸は、COX-2によるPGE2の産生や、EP3受容体発現を抑制して、PGE2によるインスリン分泌抑制作用を抑制するので、インスリン分泌が、増加し、低血糖や肥満を招くおそれがある（サリチル酸は、PGE2産生抑制によるHSL抑制解除作用より、インスリン分泌促進によるHSL抑制作用を示す）。
なお、アスピリン系の薬（サリチル酸を含む）は、プロスタグランジン（PGE2など）の産生を阻害し、交感神経緊張にして、代謝を亢進させ、運動をしなくても、エネルギーが消費されるので、痩せるとする人もいる。
女性ホルモン（エストロゲン）のエストラジオール（E2：活性化エストロゲン））は、子宮内膜症組織で、COX-2の発現を誘導し、PGE2の産生を、増強させる。PGE2は、アロマターゼの発現を増強させ、アンドロステンジオン（A）を、エストロン（E1）への変換を促進させる。エストロン（E1）は、17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1により、エストラジオール（E2）に変換される。
このように、子宮内膜症組織では、女性ホルモン（エストロゲン）により産生が促進されたPGE2は、アロマターゼの発現を増強させ、女性ホルモン（エストロゲン）の産生を増加させる（positive feedback loop）。
NSAIDsのCOX-2阻害薬は、子宮内膜症病巣を縮小させたり、VEGF産生を低下させる作用がある（NSAIDsは、子宮内膜症の疼痛治療に有用）。
子宮内膜症病巣部には、肥満細胞が浸潤し、脱顆粒により、ロイコトリエン（LT）が放出され、線維芽細胞が産生され、癒着が起こる。抗ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）は、疼痛の原因となっている器質性病変（腹腔内癒着など）を予防するのに、有用と言われる（抗ロイコトリエン受容体拮抗薬は、子宮内膜症の疼痛予防に有用）。
プロスタグランジン（PGE2）は、気管支や血管の平滑筋の弛緩作用、脂肪組織でのHSLによる中性脂肪分解抑制作用などがある。
プロスタグランジン（PGE2）は、交感神経を抑制し、カテコールアミン（アドレナリンなど）の産生を抑制する。
プロスタグランジン（PGE2）は、無水エタノール、強塩酸、強アルカリ、高浸透圧溶液、熱傷などによる壊死を起こす物質や要因から、胃粘膜傷害を阻止する（Robert等の提唱したサイトプロテクションの概念）。
胃粘膜病変を起こす作用は、病変の広がりで判断すると、水浸拘束ストレス＜酸性アスピリン＜無水エタノールの順に強い。また、胃粘膜病変を起こす作用は、病変の数で判断すると、水浸拘束ストレス≧酸性アスピリン＞＞の順に弱い：酸性アスピリンは、胃粘膜病変を数多く起こすが、病変の広がり（大きさ）は、無水エタノールで起こる胃粘膜病変より、狭い。水浸拘束ストレスは、胃粘膜病変を数多く起こすが、病変の広がり（面積）は、狭い。無水エタノールは、広い胃粘膜病変を起こすが、数は少ない。
PGE2は、脂肪組織では、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMP濃度を低下させ、HSLによる中性脂肪分解を抑制する（インスリンと同様の作用）。
PGE2は、肝臓では、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解を、抑制する（インスリンと同様の作用）。
PGE2は、膵臓では、EP3受容体を介して、グルコースによるインスリン分泌を、抑制する。
PGE2は、腎臓（集合管）では、cAMP濃度を減少させ、バゾプレシン（vasopressin）による水の再吸収を抑制する。
PGE2は、骨格筋では、多量に、EP1受容体や、EP2受容体が存在し、筋線維の収縮と弛緩の両方に、関与する。
PGE2は（アデニル酸シクラーゼを抑制し、細胞内cAMP濃度を低下させる）は、低濃度で、気管支平滑筋を弛緩させる。
PGE2は、迷走神経末端からのアセチルコリン（グアニル酸シクラーゼを活性化させ、細胞内cGMP濃度を上昇させる）の遊離を抑制し、気道反応性を減弱させる（アセチルコリンによる気管支平滑筋の収縮を抑制する）。
肥満細胞では、エピネフリン（交感神経）によってアデニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内cAMP濃度が上昇すると、ヒスタミン遊離が抑制され、アセチルコリン（副交感神経）によって、グアニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内cGMP濃度が上昇すると、ヒスタミン遊離が促進される。
・・・・・・・・・・・以下略
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http://hobab.fc2web.com/sub2-aspirin.htm
アスピリン
アスピリンは、プロスタグランジン（PGE2、PGI2）の産生を阻害し、解熱鎮痛消炎作用を示し、また、トロンボキサン（TXA2）の産生を阻害し、血小板凝集抑制作用を示す。しかし、アスピリンは、ロイコトリエン（LT）の産生をは、阻害しない。
アスピリンは、COX-1と、COX-2の両者の活性を阻害し、PGE2の産生を抑制して、解熱鎮痛消炎作用を示し（解熱させ、疼痛と腫脹を抑制する）や、TXA2の産生を抑制して、血小板凝集を抑制する。
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副腎皮質ホルモンやアスピリンが作用することでその働きをするアラキドン酸カスケードですが、抽出物がエフェドリンという喘息の薬の麻黄や桂皮もそこに影響を与えるものだと。
この麻黄湯もそうですが、漢方でその人の状態を分ける証、その証の参考にする柱の一つが汗、交感神経とつながっているので発汗を重視するのだとおもいます。
自閉症スペクトラムも、このアラキドン酸カスケードが深く関係してくるものだとおもいますが、そのバランスを戻し楽になろうとするときには証のようなその人に会った働きかけをしなければならない。
混ぜることで生かせていないとおもうそれぞれの自閉症スペクトラムの方の経験・データー、証を参考に発汗などのポイントを分けて情報の収集をすることで見えてくるものがあるのでは？
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http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t055/200908/511832.html
ガイドラインに載っていない日常診療の裏ワザ（日経メディカル8月号転載）Vol.2
インフルエンザに漢方薬−ウイルスへの作用機序が明らかに 冨田文＝日経メディカル
10歳代未成年のインフルエンザ治療で、漢方薬が見直されている。西洋薬と同等の解熱効果があるとの臨床結果や、サイトカインの産生を抑えるとの実験結果も出てきた。
かわむらこどもクリニック（静岡県富士市）院長の河村研一氏は、オセルタミビルに伴う異常行動が問題になった07年ごろから、インフルエンザ患児に対して、親が希望する場合に麻黄湯エキス製剤を使用している。麻黄湯は、インフルエンザの発症初期で、悪寒や頭痛、関節痛などの感冒症状があり、高熱を発するが、汗はあまり出ないという症状（証）に効くとされている漢方薬だ。
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ウイルス学が専門で、漢方薬にも詳しい、富山大医学薬学研究部教授の白木公康氏は、「10歳代未成年の患者に対して、オセルタミビルやザナミビル、アマンタジンが使いにくい状況下では、インフルエンザを適応症に持つ麻黄湯は選択肢の一つと考えられる」と話す。
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富山大医学薬学研究部の白木公康氏は「今後は、漢方薬のウイルス減少効果や肺炎の抑制効果についても調べていく必要がある」と話す。
サイトカインの産生を調節
さらに近年、麻黄湯だけでなく、かぜ症候群に広く使われている葛根湯や小青竜湯などもインフルエンザに効果を示す可能性があることが分かってきた。
白木氏によると、インフルエンザウイルスが感染すると、インターフェロン（IFN）やインターロイキン-1α（IL-1α）が産生され、視床下部のシクロオキシゲナーゼが活性化して、プロスタグランジンE2が産生されることで発熱する。
葛根湯に含まれるマオウやケイヒなどの成分は、インフルエンザウイルスが細胞に吸着するのを阻害したり、IL-1αの過剰産生を抑えることで発熱を抑制する（図4）。同時に、これらは、気道上皮のIL-12やIFN-γの産生を促進することで感染局所でのウイルスの増殖を抑制し、肺炎を軽症化する。
マオウやケイヒは、麻黄湯や葛根湯、小青竜湯のいずれにも含まれることから、これらもインフルエンザに対して一定の効果を持つと考えられる。さらに、3つの漢方薬に共通して含まれるカンゾウには、ウイルス蛋白の合成を阻害する作用があるという報告もある。
「今後、麻黄湯をはじめとする漢方薬のインフルエンザに対する効果に関しては、解熱作用で見るだけでなく、ウイルス減少効果や肺炎の抑制効果についても検討し、タミフルとの有効性の比較なども行っていく必要がある」と白木氏は話している。
●麻黄湯
組成：キョウニン、マオウ、ケイヒ、カンゾウ
効能：感冒、関節リウマチ、喘息、インフルエンザ（初期）
●葛根湯
組成：カッコン、タイソウ、マオウ、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ショウキョウ
効能：感冒、鼻かぜ、熱性疾患の初期、炎症性疾患、肩こり、神経痛など
●小青竜湯
組成：ハンゲ、カンゾウ、ケイヒ、ゴミン、サイシン、シャクヤク、マオウ、カンキョウ
効能：気管支喘息、鼻炎、感冒における水様の痰、水様鼻水、鼻閉、くしゃみ、喘鳴など
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http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/200902215119776226
インターフェロンによるうつ病に対する麻黄湯の効果について
貝沼茂三郎 野崎和也 林克美 嶋田豊
富山医薬大 和漢診療学
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http://hobab.fc2web.com/sub2-arakidonnsannkasuke-do.htm
アラキドン酸カスケード
PGE2は、細胞膜のリン脂質に結合しているアラキドン酸から、生成される。
PGE2は、発熱作用や、ブラジキニンによる発痛増強作用（疼痛）や、弱い血管透過性亢進作用（腫脹）や、強い血管拡張作用（発赤、熱感）があり、炎症促進作用を示す。
他方で、PGE2は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、炎症抑制作用（抗炎症作用、免疫抑制作用）を示す。
アラキドン酸（肉食など、食事に由来する）は、細胞膜のリン脂質（PC）のC2位に、エステル結合している。アラキドン酸は、ホスホリパーゼA2（ホスフォリパーゼA2：PLA2）により、細胞内に遊離される（注１）。
遊離アラキドン酸は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路でシクロオキシゲナーゼ（COX、cyclooxygenase）により代謝され、PGG2を経て、発痛物質であるPGE2などが合成される。
NSAIDsは、COXの活性を阻害し、アラキドン酸からPGH2が合成されるのを阻害し、プロスタグランジン合成とトロンボキサン合成を抑制する。 副腎皮質ステロイドホルモン（ステロイド剤）は、COXの合成を阻害して、抗炎症作用、鎮痛作用などを現す
１）．PGE2
PGE2には、炎症を促進する側面（炎症作用）と、炎症を抑制する側面（抗炎症作用）とが、ある。
ａ．炎症を促進する側面：発痛させる（疼痛を起す）。血管透過性を亢進させ、腫脹・浮腫などを来たす。発熱させる。
ｂ．炎症を抑制する側面：Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、TNF-α及びIL‐１の産生や、ロイコトリエン（LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用（免疫抑制作用）を来す。細胞膜を安定化させる。
PGE2は、精のう腺、腎髄質、肺、胃、肝臓などでアラキドン酸より生成される。
主な作用には、血管平滑筋弛緩（血管拡張血圧降下、血流増加）、血管透過性亢進、気管支平滑筋弛緩（気管支拡張）、胃酸分泌抑制や胃粘膜血流増加や胃粘液分泌促進（胃粘膜保護）、血小板凝集抑制、子宮収縮、体温調節（発熱）、細胞膜安定化、覚醒などがある。
消炎鎮痛剤（NSAIDsなど）は、PGE2合成を阻害し、痛み（疼痛）と腫脹を抑制する。
PGE2は、血管透過性を亢進させ、腫脹を起こす：
炎症時に放出されるPGE2は、局所の血流を増加させ、ブラジキニンとともに血管透過性を亢進させ、浮腫形成（腫脹）と炎症細胞の浸潤を増強させる。
PGE2の血管透過性亢進作用は弱いが、ブラジキニンやヒスタミンの血管透過性亢進作用を、増強する。
PGE2は、疼痛を起こす（発痛を増強する）：
PGE2は、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の感受性を亢進させ、C線維に流れるインパルスを誘発させ、発痛させる。
PGE2の、発痛作用（知覚神経刺激作用）、血管透過性亢進作用、細動脈拡張作用は、弱い。PGE2は、ブラジキニンによる発痛（疼痛）を増強する（発痛増強物質）。
ブラジキニンは、神経線維終末付近（ポリモーダル受容器）で、PGE2を産生させ、PGE2は、EP3受容体を介して、痛みを増強させる。
PGE2、PGD2は、ラットの脳幹部において、高用量投与により痛覚鈍麻作用を、低用量投与により痛覚過敏作用を示す。PGE2、PGD2は、ラットの脊髄において、痛覚過敏作用のみを示し、痛覚鈍麻作用は示さないという。
PGE2は、熱感や発赤を起こす：
PGE2には、PGE1、PGI2と同様に、極めて強い血管拡張作用があり、炎症時に、血管を拡張させ、皮膚の熱感や発赤を起こす。
PGE2は、発熱を起こす：
PGE2は、視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させ、熱産生が増加するので、発熱が起こる（注３）。
気管支喘息の発作は、発熱時に弱まる傾向があるのは、PGE2により、ロイコトリエン産生が抑制される為と考えられる。
PGE2は、抗炎症作用（免疫抑制作用）を有する：
PGE2は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、抗炎症作用を示す。
PGE2は、Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、ロイコトリエン（LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用を有する。
炎症時にマクロファージ（単球）から産生される、IL-1やTNF-αは、PGE2の産生を誘導する。
PGE2は、マクロファージからのTNF-αやIL-6の遊離を抑制する（負のフィードバックをかける）。なお、PGE2は、マクロファージからのIL-1の遊離をは、促進する（正のフィードバックをかける）。
（PGE2や、 PGI2は、EP2、EP4受容体を介して、細胞内cAMPを上昇させ、情報伝達系の制御によって、炎症性サイトカインのTNF-α及びIL‐１の産生をは抑制し、また、IL-6やIL-10の産生をは促進する。）
このように、炎症時にマクロファージ（単球）から産生されるPGE2は、抗炎症的に作用する面がある。
マスト細胞（肥満細胞）で産生されたPGE2は、マスト細胞からのヒスタミン遊離（放出）を抑制する。好酸球で産生されるPGE2やPGE1は、ヒスタミンの放出を抑制する。
PGE2は、視床下部に働いて、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を増加させ、副腎からのステロイドホルモンの産生を増加させる。
PGE2は、NK細胞活性を抑制する。
このように、PGE2は、炎症の初期に分泌されて、発熱を促す一方で、炎症を解決（the resolution of inflammation）するようにも指令する。
以上をまとめると、PGE2の抗炎症作用は、IL-2、IFN-γ、LT、TNF-α、ヒスタミンの産生や放出を抑制し、ステロイドホルモンの産生を増加させ、NK細胞活性を抑制し、IL-10の産生を促進することによって、生じる。
PGE2には、睡眠阻害作用（覚醒作用）がある。
PGE2は、赤血球変形能を、弱いながら低下させる。
PGE2は、疼痛を起す：PGE2は、PGE1、PGI2と同様に、発痛増強物質（疼痛増強物質）であり、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の痛覚閾値を低下させ、痛覚過敏にさせる。ブラジキニンの発痛作用を増強する。
PGI2の発痛増強作用は、15〜30分でピークに達し、1時間以内に消失する。それに対して、PGE2の発痛作用は、遅れて出現して、3時間以上続くとされる。
ブラジキニンは、ホスホリパーゼA2を活性化させ、PGE2の産生を刺激する。
COX-2の主要産物は、PGE2。
PGE2は、細胞内のcAMPレベルを上昇させる。cAMPは、ポジティブフィードバックで、COX-2を誘導する
：COX-2誘導→PGE2産生→cAMPの上昇→COX-2誘導
PGE2で上昇したcAMPは、VEGF（vascular endothelial growth factor）やアンジオポエチン2（Ang2）の生成を誘導し、血管新生を増強する。
PGE2は、adenylate cyclaseを賦活させ、cAMPの生成を盛んにする。
cAMPは、血小板内のCa2+濃度を低下させ、actomyosinの収縮を抑制し、血小板凝集を抑制する。
PGE2は、破骨細胞による骨吸収を刺激する。
IL-1は、滑膜細胞に働いて、滑膜細胞の増殖と、PGE2の産生を、増加させる。IL-1やPGE2は、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる。
関節リウマチなどの疾患で、炎症関節局所の骨萎縮が起こるのは、炎症により、単球・マクロファージが、免疫複合体、補体成分、T細胞から分泌されるIFN-γに刺激され、IL-1やPGE2を産生し、これらのIL-1やPGE2が、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる為と言われる。
PGE2は、粘膜上皮細胞内のcAMP濃度を上昇させ、水や電解質（Na+、K+、Cl-）の分泌を亢進させ、下痢を起こす。
PGE2、PGD2、PGF2α、LTC4、LTD4は、腸管平滑筋を強く収縮させるので、下痢を起こす。
PGE2は、腎では、腎血管（輸入細動脈）を拡張させ、腎血流を増大させ、また、近位尿細管でのNa+再吸収を減少させ、利尿させる：PGE2は、Na+と水を排泄させる。
腎臓では、PGE2は、Na+-K+-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa再吸収を抑制する：PGE2は、尿細管では、Ｇαi（抑制性Ｇ蛋白（Gαi蛋白）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKA（Aキナーゼ：注４）によりNa+-K+-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。（腎臓の糸球体では、高濃度のPGE2は、輸入細動脈を拡張させ、レニン分泌を増加させる（Na再吸収を促進させる）。PGE2は、腎不全では、産生が増加し、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体血流量を維持している。）
NSAIDsにより、PGE2の産生が低下すると、腎臓のNa排泄能が低下する（Na再吸収が、抑制されない。その為、浮腫が生じる。NSAIDsにより、腎糸球体血流量が、低下する。）
NSAIDsのインドメタシン（IND）は、糸球体の輸入細動脈では、低濃度のアンジオテンシンII（AII） による動脈収縮作用を増強し、輸出細動脈では、高濃度のAT II による動脈収縮作用を増強したという。これは、NSAIDsが、PGE2の産生を抑制し、PGE2による、輸入細動脈や輸出細動脈の拡張作用を、抑制するためと解釈される。
PGE2は、腎では、以下のような作用を有している。
１．腎の微小血管、特に、輸入細動脈を拡張させて、腎血流や腎糸球体濾過率（GFR)を上昇させる。また、腎髄質の血流を調節する。
２．緻密斑（マクラデンサ）で産生され、レニン分泌を増加させ、血管を収縮させたり、血圧を上昇させる（アルドステロンを介して、Na+と水の再吸収を促進する）。
３．遠位尿細管で、Na+と水の再吸収を抑制する。
４．集合管で、抗利尿ホルモン（バゾプレシン）の作用に拮抗し、水の透過性を抑制し、水の再吸収を抑制する。
PGE2は、マクロファージが抗原をT細胞に提示する際に分泌されて、ナイーブヘルパーT細胞を、Th2細胞（T helper 2 cell）細胞に分化させる。マクロファージから分泌されるIL-12は、ナイーブヘルパーT細胞を、Th1細胞に分化させる。Th１細胞からは、IFN-γ、IL-2が、Th2細胞からは、IL-4、IL-5が、分泌される。さらに、IFN-γは、Th1細胞の分化を誘導し、IL-4は、Th2細胞の分化や、B細胞のIgEなどの抗体産生を誘導する。
PGE2やPGF2αは、重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸を中和するという。
PGE2の受容体には４種類のEP受容体（EPレセプター：EP1、EP2、EP3、EP4）があり、生体内で異なる臓器や組織に存在して、異なるシグナルを細胞内に流すため、標的組織により異なる作用が発現する。
PGE2は、EP2受容体を介して、cAMP濃度を上昇させ、気管支拡張、血管拡張を来たす。
PGE2は、EP3受容体（EP3受容体）を介して、cAMP濃度を低下させ、平滑筋収縮、発熱、末梢での発痛を来たす。
PGE2は、EP4受容体を介して、cAMPを増加させ、肥満細胞からのヒスタミン遊離の抑制、血小板凝集の抑制が、起こる。PGE2は、EP3受容体を介しては、cAMPを減少させる。
腎臓では、EP1受容体は、集合管に、EP3受容体は、遠位尿細管に、EP4受容体は、腎糸球体と腎動脈に分布している。
PGE2は、腎臓では、EP3受容体（EP3AとEP3B）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKAによるNa+/K+-ATPaseの発現を抑制して、尿細管でのNa+再吸収を抑制する。EP3A受容体（EP3Aレセプター）は、遠位尿細管細胞に存在し、バソプレシンのV2受容体（V2レセプター）と拮抗して、cAMPを低下させる。EP3B受容体（EP3Bレセプター）胞は、カルシウムのシグナルトランスダクションを介して、細胞内カルシウムを増加させて、利尿やナトリウム利尿（Na+の排泄）を生じさせるという。
NSAIDsは、PGE2の産生を抑制するので、Na+再吸収が増加し、Naと水分が、貯留して、浮腫などの、副作用を示すことがある。
IL−１βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2と、EP3受容体のmRNAの発現を、増加させる。
EP3受容体は、肝臓、腎臓、脂肪（epididymal fat）、膵臓のランゲルハンス島では、最も、多く存在するEP受容体。膵臓のランゲルハンス島では、EP1受容体が、EP3受容体に次いで、多く存在する。
骨格筋には、EP3受容体は、少なく、EP2受容体が、多く存在する。
マウスの実験結果では、EP1受容体が欠損すると、ストレス環境で、異常行動を起こすと言う：高所から飛び降りてしまう。
PGE2やIL-1βは、グルコース（ブドウ糖）によるインスリン分泌を、抑制する。
COX-2により産生されたPGE2は、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制するので、cAMPが減少し、インスリン分泌が、抑制される。
IL-1βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2を発現させたり（PGE2の産生が増加する）、EP3受容体のmRNAを発現させるので、インスリン分泌が、抑制される。
サリチル酸は、IL-1βによる、NF-ｋBの発現を抑制し、COX-2や、EP3受容体（EP3受容体）のmRNAの発現を妨げて、PGE2によるインスリン分泌抑制作用を抑制するので、インスリン分泌が、増加し、低血糖になることがある。
なお、アスピリンは、IL-1βによる、NF-ｋBの発現を抑制しないので、インスリン分泌に影響するのは、アスピリンでなく、サリチル酸と考えられる。
PGE2は、肝臓で、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解（glycogenolysis）を、抑制する。.
PGE2には、動脈管拡張作用がある。NSAIDs（Indomethacin）は、未熟児に投与すると、PGE2を抑制して、動脈管を閉鎖させる。
卵胞のCOX-2で合成されるPGE2は、排卵を促進させるので、NSAIDsの長期間服用は、不妊の原因になる。
PGE2は、妊娠子宮を収縮させるが、非妊娠子宮を弛緩させると言う。
ビタミンEは、PGE2の合成を抑制する。
アスピリン喘息と言って、喘息患者がアスピリンを内服すると、喘息発作が誘発されることがある。この機序として、 気管支に分布するPGE2（気管支を拡張し、細胞膜安定化作用がある）の産生が、アスピリンにより抑制され、気管支が収縮したり、肥満細胞からヒスタミンなどが遊離されることが、考えられる。また、アスピリンは、PG合成系を阻害するが、リボオキシゲナーゼ経路には影響しないので、強力な気管支収縮作用のあるロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）の産生が増加して、アスピリン喘息が起こることも、考えられる。
PGE2は、脂肪組織では、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMPの産生を抑制し、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）による、中性脂肪の分解を、抑制する（肥満になる）。
サリチル酸は、COX-2によるPGE2の産生や、EP3受容体発現を抑制して、PGE2によるインスリン分泌抑制作用を抑制するので、インスリン分泌が、増加し、低血糖や肥満を招くおそれがある（サリチル酸は、PGE2産生抑制によるHSL抑制解除作用より、インスリン分泌促進によるHSL抑制作用を示す）。
なお、アスピリン系の薬（サリチル酸を含む）は、プロスタグランジン（PGE2など）の産生を阻害し、交感神経緊張にして、代謝を亢進させ、運動をしなくても、エネルギーが消費されるので、痩せるとする人もいる。
女性ホルモン（エストロゲン）のエストラジオール（E2：活性化エストロゲン））は、子宮内膜症組織で、COX-2の発現を誘導し、PGE2の産生を、増強させる。PGE2は、アロマターゼの発現を増強させ、アンドロステンジオン（A）を、エストロン（E1）への変換を促進させる。エストロン（E1）は、17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1により、エストラジオール（E2）に変換される。
このように、子宮内膜症組織では、女性ホルモン（エストロゲン）により産生が促進されたPGE2は、アロマターゼの発現を増強させ、女性ホルモン（エストロゲン）の産生を増加させる（positive feedback loop）。
NSAIDsのCOX-2阻害薬は、子宮内膜症病巣を縮小させたり、VEGF産生を低下させる作用がある（NSAIDsは、子宮内膜症の疼痛治療に有用）。
子宮内膜症病巣部には、肥満細胞が浸潤し、脱顆粒により、ロイコトリエン（LT）が放出され、線維芽細胞が産生され、癒着が起こる。抗ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）は、疼痛の原因となっている器質性病変（腹腔内癒着など）を予防するのに、有用と言われる（抗ロイコトリエン受容体拮抗薬は、子宮内膜症の疼痛予防に有用）。
プロスタグランジン（PGE2）は、気管支や血管の平滑筋の弛緩作用、脂肪組織でのHSLによる中性脂肪分解抑制作用などがある。
プロスタグランジン（PGE2）は、交感神経を抑制し、カテコールアミン（アドレナリンなど）の産生を抑制する。
プロスタグランジン（PGE2）は、無水エタノール、強塩酸、強アルカリ、高浸透圧溶液、熱傷などによる壊死を起こす物質や要因から、胃粘膜傷害を阻止する（Robert等の提唱したサイトプロテクションの概念）。
胃粘膜病変を起こす作用は、病変の広がりで判断すると、水浸拘束ストレス＜酸性アスピリン＜無水エタノールの順に強い。また、胃粘膜病変を起こす作用は、病変の数で判断すると、水浸拘束ストレス≧酸性アスピリン＞＞の順に弱い：酸性アスピリンは、胃粘膜病変を数多く起こすが、病変の広がり（大きさ）は、無水エタノールで起こる胃粘膜病変より、狭い。水浸拘束ストレスは、胃粘膜病変を数多く起こすが、病変の広がり（面積）は、狭い。無水エタノールは、広い胃粘膜病変を起こすが、数は少ない。
PGE2は、脂肪組織では、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMP濃度を低下させ、HSLによる中性脂肪分解を抑制する（インスリンと同様の作用）。
PGE2は、肝臓では、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解を、抑制する（インスリンと同様の作用）。
PGE2は、膵臓では、EP3受容体を介して、グルコースによるインスリン分泌を、抑制する。
PGE2は、腎臓（集合管）では、cAMP濃度を減少させ、バゾプレシン（vasopressin）による水の再吸収を抑制する。
PGE2は、骨格筋では、多量に、EP1受容体や、EP2受容体が存在し、筋線維の収縮と弛緩の両方に、関与する。
PGE2は（アデニル酸シクラーゼを抑制し、細胞内cAMP濃度を低下させる）は、低濃度で、気管支平滑筋を弛緩させる。
PGE2は、迷走神経末端からのアセチルコリン（グアニル酸シクラーゼを活性化させ、細胞内cGMP濃度を上昇させる）の遊離を抑制し、気道反応性を減弱させる（アセチルコリンによる気管支平滑筋の収縮を抑制する）。
肥満細胞では、エピネフリン（交感神経）によってアデニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内cAMP濃度が上昇すると、ヒスタミン遊離が抑制され、アセチルコリン（副交感神経）によって、グアニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内cGMP濃度が上昇すると、ヒスタミン遊離が促進される。
・・・・・・・・・・・以下略
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http://hobab.fc2web.com/sub2-aspirin.htm
アスピリン
アスピリンは、プロスタグランジン（PGE2、PGI2）の産生を阻害し、解熱鎮痛消炎作用を示し、また、トロンボキサン（TXA2）の産生を阻害し、血小板凝集抑制作用を示す。しかし、アスピリンは、ロイコトリエン（LT）の産生をは、阻害しない。
アスピリンは、COX-1と、COX-2の両者の活性を阻害し、PGE2の産生を抑制して、解熱鎮痛消炎作用を示し（解熱させ、疼痛と腫脹を抑制する）や、TXA2の産生を抑制して、血小板凝集を抑制する。
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2009年08月08日
漢方の知識、処方を生かすことで自閉症スペクトラムの人がもっと楽になるのでは？
中脳中心灰白質は、体内外の環境からの情報、警戒ホルモンのノルアドレナリンや炎症性などのサイトカインなどに反応し、生存や生殖などの場面で、積極策の闘争逃走反応、消極策のフリーズや、生殖や社会順位に関係するマウンティングやロードシスの反射、そして痛みや排尿や熱の産生・脂肪の分解なども変化させる。
その危機対応に影響を受けるのが、振動する転写因子のSTAT3と抑制するために増えるSOCS3、ここのバランスが積極型のSTAT3側、消極型のSOCS3側どちらかに偏り、その振動が止まることもあるのでは。
その振動に影響を受けまた振動することで幹細胞の分化を抑制しているNOTCHシグナル、そしてSTAT3が発現を増やし、SOCS3が発現を抑制する亜鉛のインナーのトランスポートによる細胞内の亜鉛シグナルの調節、細胞内の亜鉛が多くなると細胞外の細胞接着分子が抑制され細胞の移動が可能になり肌の傷の治癒もよくなり、逆に亜鉛が少なくなるとアレルギーの反応などが強くなる。
前置きが長くなりましたが。
ここらの危機対応が漢方の実証に、エネルギー全開型とエネルギー温存型とが熱証・寒証に対応し、ここに偏りがある自閉種スペクトラムでは、その分け方と対応に漢方の知恵を生かせすことで、より楽になる場面が多くなるのではとおもっています。
自閉症スペクトラムでADHDを合併しているような人は、たぶんイチョウ葉などの冷えに効くサプリなどが向いているのではとおもっていますが、もっと気になっているのが、抽出したエフェドリンが喘息の薬で交感神経を刺激するアドレナリンと似た働きをする漢方の生薬の麻黄。
痩身のサプリメントでの乱用などでだとおもいますが、米国では禁止になっている麻黄、しかし漢方では「数ある生薬の中でも使用頻度が高く，甘草についで重要な生薬である．」、何かADHDを合併しているような人の弱いところと麻黄の入っている漢方薬がカバーするところが重なっているような気がしています。
そんなところに、読ませていただいているブログの記事の関連から知った自閉症の人に漢方治療をされている飯田医院院長の飯田誠先生のHP、その中には別のところで読ませていただき気になっているものの名も、まだよく分かっていませんが、先生のページを参考にちょっと勉強してみたいなと。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E9%BA%BB%E9%BB%84%E6%B9%AF
麻黄湯 （Wikipedia）
麻黄湯（まおうとう）とは、漢方方剤の一つで、『傷寒論』に記載されている薬方の1つ。
効能
風邪の初期で、頭痛・悪寒・発熱・腰痛・関節痛・咳・喘息などの症状の改善に用いられる。
臨床では、初期のインフルエンザや各種感染症・気管支炎・気管支喘息の発作期・アレルギー性鼻炎の発作期・夜尿症などに応用する。
体力のある実証の人向けで、体力の無い虚証の人には用いない。
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http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakusoen/wakansyouyaku/wakanyaku/s-maoh.html
生薬名 （局）マオウ（麻黄）
地上部→「麻黄」（発汗作用）
薬効 「中風，傷寒，頭痛，温瘧には表を発し汗を出すを主る．邪気を去り，咳逆上気を止め，寒熱を除き，ちょうけん，積聚を破る．」（傷寒），「−傷寒を療し，肌を解すること第一なり．」（古方薬議），「喘咳，水気を主治する也．傍ら悪風，悪寒，無汗，身疼，骨節痛，一身黄腫を治す．」（薬徴）とあり，発汗，関節痛の除去，鎮咳，下気の効果があると解釈される．
数ある生薬の中でも使用頻度が高く，甘草についで重要な生薬である．
漢方処方例
麻黄湯：体表病位の表実証で「頭痛，発熱し，身疼腰痛し，骨節疼痛し，悪風し，汗無くして喘す．」（傷寒）もので，体力が充実し条文にあるように自ずから汗のでないものの「感冒」，「初期のインフルエンザ」，「気管支喘息」，「肺炎」などに適用される他，「関節リウマチ」にも応用される．
処方内容：杏仁，麻黄，桂枝，甘草
麻黄附子細辛湯：少陰病期，表寒型で虚実間症で，五臓の陽気が衰えがたものの感冒に効果があり，全身倦怠，頭痛，咳喇，手足の厥冷を目標に老人の感冒に適用すると効果があるとされる（条文は略）．本方剤は臨床において使用頻度が高い．
処方内容：麻黄，細辛，附子
麻杏甘石湯（麻黄杏仁甘草石膏湯）：少陽病，胸内型の実証で「発汗の後，汗出でて喘し，大熱なし．」（傷寒）ものの「感冒（感冒後に咳だけが残るなどの症状）」，「気管支炎」，「肺炎」などに適用．
処方内容：麻黄，石膏，甘草，杏仁
成分 主アルカロイドで交感神経興奮作用がある(-)-ephedrine（１），抗炎症効果がある(+)-pseudoephedrine（２）を含有する．（１）および（２）のアルカロイド総含有量として0.7%以上の含有量が規定されている．
*エフェドリンは市販の漢方薬が処方された風邪薬で，葛根湯，麻黄湯，五虎湯などを服用した際にも検出されるという．
----------------------------------------------------
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/200703/502873.html
タミフル代わりに使える漢方薬か
麻黄湯に注目集まる、解熱効果でタミフル上回る報告も
野村 和博＝日経メディカル
関連ジャンル： インフルエンザ 漢方薬
異常行動の副作用問題の影響で、タミフルの処方を控える医師が増えている（関連記事）。タミフルの代替として真っ先に思い付くのは、リレンザかアマンタジンだろう。しかしリレンザは吸入薬であるため服薬指導の手間がかかり、アマンタジンは耐性ウイルスや中枢神経系の副作用の懸念があるとして、敬遠されることも少なくない。
この状況の中、にわかに注目を集めている薬剤がある。漢方薬の麻黄湯（まおうとう）だ。麻黄湯にはインフルエンザに適応があることが添付文書に明記されており、しかもタミフル以上に解熱期間の短縮効果が得られたとするデータも報告されていることは、意外と知られていない。そして、一部の医師の間では、麻黄湯をタミフルの代替として使用するケースが増え始めている。
---
なお薬剤の主な副作用として、偽アルドステロン症やミオパシーなどがある。
タミフルの服用を避けたいという患者のニーズに応えるには、リレンザやアマンタジンだけでなく、麻黄湯も選択肢に入れてもいいかもしれない。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/dissertation/index.html
飯田医院
論文
自閉症に対する漢方（日本の伝統的薬草）治療の長期観察症例報告
筆者は自閉症の情緒障害の改善のための漢方（日本の伝統的薬草）を探してきた、そして、1993年に大柴胡湯と幾つかの漢方がそれらの改善に効果的であることを発見した。この報告は自閉症の家族によるこの治療に対する2001年12月の評価である。
調査はNRSの方法が応用された。治療の開始年齢は2才4か月から32才3か月であり、期間は2か月から9年6か月である。対象数は女性6名、男性68名である。50パーセント以上の改善率は男性においては睡眠障害100％、多動92．5％、癇癪88．3％，パニック95．6％、自傷82．1％、突然の暴力89．5％、同じ状態に対する固執74．4％、強迫的行動65．2％、儀式的行動95．5％、理解力86．2％、コミュニケーション85．3％、会話能力32．4％、グループ活動の参加76．2％であった。
６．結語
この報告は自閉症の研究者に情報を提供するのが目的である。
この治療において睡眠障害が最初に改善され、多動、パニック、自傷、そして、突然の暴力、コミュニケーションのむつかしさが続く。此れらの現象は自閉症の緊張が緩んだことを示唆している。そして、他の問題は徐々に改善する、何故ならば、彼らは彼らの緊張が緩んだ後にそれらを学習するからである。
特筆すべきことはコミュニケーションの改善である、私が知っている限りでは、これは自閉症にとって最も困難な問題の一つである。漢方の効果のメカニズムは明確に理解されていない、しかし、漢方は現在の他の精神安定剤よりも自閉症の情緒障害の改善に最も貢献する薬剤であることを強調したい。
---
http://www.iida-neurological-clinic.biz/publicity/index.html
飯田医院
医療誌掲載記事
特集 軽度発達障害Q&A
Q37．軽度発達障害に漢方薬は有効ですか？どのように使えばよいですか？
紙数の関係で症例を簡単に紹介するに止めたが、睡眠障害やパニックなど困る症状があると効果がわかりやすい。また、単語でも少し言語があるほうが伸びが艮いが、重度でも指示理解が良くなり、コミュニケーションが良くなるものが多い。服薬開始32歳でもかんしゃくがなくなり、コミュニケーションが良くなっている。
処方の組み方 証によって大柴胡湯、四逆散、抑肝散を中心に（子どもの大部分は実証である）症状によって増量。さらに、抑肝散、柴胡加龍骨牡蛎湯などの柴胡剤あるいは黄連解毒湯、三黄瀉心湯などを加える。薬量をグラムで示さなかったのは、製薬会社によって1日量が異なるが、1日3包になっているからである。
漢方で重要なのは「証」である。これを間違えると効かない。また、治療中に証が変わり効かなくなることがある。その場合は証に合わせて処方を変える必要がある。
睡眠障害やかんしゃくは精神緊張の証拠といえる。これらが改善したことは精神緊張が緩和したことになる。そこで冷静に周囲を見たり、聴いたりできるようになり、関心をもつようになり、模倣が始まり、学習が始まると考えている。ADHDやLDは経験も少ないが、漢方で好ましい効果は得ていない。
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その危機対応に影響を受けるのが、振動する転写因子のSTAT3と抑制するために増えるSOCS3、ここのバランスが積極型のSTAT3側、消極型のSOCS3側どちらかに偏り、その振動が止まることもあるのでは。
その振動に影響を受けまた振動することで幹細胞の分化を抑制しているNOTCHシグナル、そしてSTAT3が発現を増やし、SOCS3が発現を抑制する亜鉛のインナーのトランスポートによる細胞内の亜鉛シグナルの調節、細胞内の亜鉛が多くなると細胞外の細胞接着分子が抑制され細胞の移動が可能になり肌の傷の治癒もよくなり、逆に亜鉛が少なくなるとアレルギーの反応などが強くなる。
前置きが長くなりましたが。
ここらの危機対応が漢方の実証に、エネルギー全開型とエネルギー温存型とが熱証・寒証に対応し、ここに偏りがある自閉種スペクトラムでは、その分け方と対応に漢方の知恵を生かせすことで、より楽になる場面が多くなるのではとおもっています。
自閉症スペクトラムでADHDを合併しているような人は、たぶんイチョウ葉などの冷えに効くサプリなどが向いているのではとおもっていますが、もっと気になっているのが、抽出したエフェドリンが喘息の薬で交感神経を刺激するアドレナリンと似た働きをする漢方の生薬の麻黄。
痩身のサプリメントでの乱用などでだとおもいますが、米国では禁止になっている麻黄、しかし漢方では「数ある生薬の中でも使用頻度が高く，甘草についで重要な生薬である．」、何かADHDを合併しているような人の弱いところと麻黄の入っている漢方薬がカバーするところが重なっているような気がしています。
そんなところに、読ませていただいているブログの記事の関連から知った自閉症の人に漢方治療をされている飯田医院院長の飯田誠先生のHP、その中には別のところで読ませていただき気になっているものの名も、まだよく分かっていませんが、先生のページを参考にちょっと勉強してみたいなと。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E9%BA%BB%E9%BB%84%E6%B9%AF
麻黄湯 （Wikipedia）
麻黄湯（まおうとう）とは、漢方方剤の一つで、『傷寒論』に記載されている薬方の1つ。
効能
風邪の初期で、頭痛・悪寒・発熱・腰痛・関節痛・咳・喘息などの症状の改善に用いられる。
臨床では、初期のインフルエンザや各種感染症・気管支炎・気管支喘息の発作期・アレルギー性鼻炎の発作期・夜尿症などに応用する。
体力のある実証の人向けで、体力の無い虚証の人には用いない。
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http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakusoen/wakansyouyaku/wakanyaku/s-maoh.html
生薬名 （局）マオウ（麻黄）
地上部→「麻黄」（発汗作用）
薬効 「中風，傷寒，頭痛，温瘧には表を発し汗を出すを主る．邪気を去り，咳逆上気を止め，寒熱を除き，ちょうけん，積聚を破る．」（傷寒），「−傷寒を療し，肌を解すること第一なり．」（古方薬議），「喘咳，水気を主治する也．傍ら悪風，悪寒，無汗，身疼，骨節痛，一身黄腫を治す．」（薬徴）とあり，発汗，関節痛の除去，鎮咳，下気の効果があると解釈される．
数ある生薬の中でも使用頻度が高く，甘草についで重要な生薬である．
漢方処方例
麻黄湯：体表病位の表実証で「頭痛，発熱し，身疼腰痛し，骨節疼痛し，悪風し，汗無くして喘す．」（傷寒）もので，体力が充実し条文にあるように自ずから汗のでないものの「感冒」，「初期のインフルエンザ」，「気管支喘息」，「肺炎」などに適用される他，「関節リウマチ」にも応用される．
処方内容：杏仁，麻黄，桂枝，甘草
麻黄附子細辛湯：少陰病期，表寒型で虚実間症で，五臓の陽気が衰えがたものの感冒に効果があり，全身倦怠，頭痛，咳喇，手足の厥冷を目標に老人の感冒に適用すると効果があるとされる（条文は略）．本方剤は臨床において使用頻度が高い．
処方内容：麻黄，細辛，附子
麻杏甘石湯（麻黄杏仁甘草石膏湯）：少陽病，胸内型の実証で「発汗の後，汗出でて喘し，大熱なし．」（傷寒）ものの「感冒（感冒後に咳だけが残るなどの症状）」，「気管支炎」，「肺炎」などに適用．
処方内容：麻黄，石膏，甘草，杏仁
成分 主アルカロイドで交感神経興奮作用がある(-)-ephedrine（１），抗炎症効果がある(+)-pseudoephedrine（２）を含有する．（１）および（２）のアルカロイド総含有量として0.7%以上の含有量が規定されている．
*エフェドリンは市販の漢方薬が処方された風邪薬で，葛根湯，麻黄湯，五虎湯などを服用した際にも検出されるという．
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http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/200703/502873.html
タミフル代わりに使える漢方薬か
麻黄湯に注目集まる、解熱効果でタミフル上回る報告も
野村 和博＝日経メディカル
関連ジャンル： インフルエンザ 漢方薬
異常行動の副作用問題の影響で、タミフルの処方を控える医師が増えている（関連記事）。タミフルの代替として真っ先に思い付くのは、リレンザかアマンタジンだろう。しかしリレンザは吸入薬であるため服薬指導の手間がかかり、アマンタジンは耐性ウイルスや中枢神経系の副作用の懸念があるとして、敬遠されることも少なくない。
この状況の中、にわかに注目を集めている薬剤がある。漢方薬の麻黄湯（まおうとう）だ。麻黄湯にはインフルエンザに適応があることが添付文書に明記されており、しかもタミフル以上に解熱期間の短縮効果が得られたとするデータも報告されていることは、意外と知られていない。そして、一部の医師の間では、麻黄湯をタミフルの代替として使用するケースが増え始めている。
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なお薬剤の主な副作用として、偽アルドステロン症やミオパシーなどがある。
タミフルの服用を避けたいという患者のニーズに応えるには、リレンザやアマンタジンだけでなく、麻黄湯も選択肢に入れてもいいかもしれない。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/dissertation/index.html
飯田医院
論文
自閉症に対する漢方（日本の伝統的薬草）治療の長期観察症例報告
筆者は自閉症の情緒障害の改善のための漢方（日本の伝統的薬草）を探してきた、そして、1993年に大柴胡湯と幾つかの漢方がそれらの改善に効果的であることを発見した。この報告は自閉症の家族によるこの治療に対する2001年12月の評価である。
調査はNRSの方法が応用された。治療の開始年齢は2才4か月から32才3か月であり、期間は2か月から9年6か月である。対象数は女性6名、男性68名である。50パーセント以上の改善率は男性においては睡眠障害100％、多動92．5％、癇癪88．3％，パニック95．6％、自傷82．1％、突然の暴力89．5％、同じ状態に対する固執74．4％、強迫的行動65．2％、儀式的行動95．5％、理解力86．2％、コミュニケーション85．3％、会話能力32．4％、グループ活動の参加76．2％であった。
６．結語
この報告は自閉症の研究者に情報を提供するのが目的である。
この治療において睡眠障害が最初に改善され、多動、パニック、自傷、そして、突然の暴力、コミュニケーションのむつかしさが続く。此れらの現象は自閉症の緊張が緩んだことを示唆している。そして、他の問題は徐々に改善する、何故ならば、彼らは彼らの緊張が緩んだ後にそれらを学習するからである。
特筆すべきことはコミュニケーションの改善である、私が知っている限りでは、これは自閉症にとって最も困難な問題の一つである。漢方の効果のメカニズムは明確に理解されていない、しかし、漢方は現在の他の精神安定剤よりも自閉症の情緒障害の改善に最も貢献する薬剤であることを強調したい。
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http://www.iida-neurological-clinic.biz/publicity/index.html
飯田医院
医療誌掲載記事
特集 軽度発達障害Q&A
Q37．軽度発達障害に漢方薬は有効ですか？どのように使えばよいですか？
紙数の関係で症例を簡単に紹介するに止めたが、睡眠障害やパニックなど困る症状があると効果がわかりやすい。また、単語でも少し言語があるほうが伸びが艮いが、重度でも指示理解が良くなり、コミュニケーションが良くなるものが多い。服薬開始32歳でもかんしゃくがなくなり、コミュニケーションが良くなっている。
処方の組み方 証によって大柴胡湯、四逆散、抑肝散を中心に（子どもの大部分は実証である）症状によって増量。さらに、抑肝散、柴胡加龍骨牡蛎湯などの柴胡剤あるいは黄連解毒湯、三黄瀉心湯などを加える。薬量をグラムで示さなかったのは、製薬会社によって1日量が異なるが、1日3包になっているからである。
漢方で重要なのは「証」である。これを間違えると効かない。また、治療中に証が変わり効かなくなることがある。その場合は証に合わせて処方を変える必要がある。
睡眠障害やかんしゃくは精神緊張の証拠といえる。これらが改善したことは精神緊張が緩和したことになる。そこで冷静に周囲を見たり、聴いたりできるようになり、関心をもつようになり、模倣が始まり、学習が始まると考えている。ADHDやLDは経験も少ないが、漢方で好ましい効果は得ていない。
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2009年08月05日
自閉症スペクトラムでも、汗をかきにくいタイプには、身体を温める系の食事を考えるなど寒証に対する対応が有効なのでは？
熱証や寒証と関係しそうな、汗をかきやすい、かきにくい、これが自閉症スペクトラムや発達障害での目安にならないかと考えています。
前に書いたのが『自閉症スペクトラムは、だいたいが実証で熱証と寒証に分かれるとおもっています。
熱証寒証はたぶん亜鉛シグナリングでは活性・抑制の反対に分かれますが、その状態は固定したものではなく移行することも、そして注意欠陥を合併するタイプはSOCS3の強い寒証のタイプに多いのではと。
脂肪細胞からでるホルモンに活性化されるのがSTAT3、そのレプチンの感受性を落とすのがSOCS3と考えると、STAT3が活性化しすぎるタイプでは脂肪分の少ないものを、またSOCS3の活性化しすぎるタイプは逆に脂肪分を欲するのかも。
その証の見分けがつけば、実証の熱証・寒証の人に向いた食材などもネットで得られるので、それによりしんどさの軽減も見込めるのではとおもいますし、大雑把には下記の蚊の研究のように熱証・寒証を見るのに汗をかく・汗をかかないなどが使えないかと。
繰り返しになりますが、熱証・寒証は固定したものではなく、今は名が変わっているようですが、ファンケルの旧 記憶サポート（いちょう葉エキス、ギャバ、ホスファチジルセリン、ＤＨＡ）を飲まれて今まで出なかった汗がどっと出るようになり気持が悪いと言われた高機能の方もおられますし、息子のことを考えても、この間を振れていたかもしれないなと。』
汗をかくことは、温度を感じることや汗腺と関係深いNGFやその受容体であるTrkAの活性とつながり、その辺りが活性化しているかしていないかが漢方の基本の証の熱証・寒証につなががってい、自閉症スペクトラムでもここの違いによりタイプが分かれてくることになるのでは。
『CREBによって転写がコントロールされている蛋白には、神経栄養因子であるBDNF(brain-derived neurotrophic factor)、NGF(nerve growth factor)や抗アポトーシス因子のbcl-2など』でBDNFはその活性の度合いにより自閉症のサブタイプが別れるのではと言われていたとおもいます。
汗の関係と注目している、同じく転写のコントロールを受けるNGFは痛みの関係や5HT2Aなどとの関係、またPACAPの関係などからサイトカインのIL-6に関係し、そのIL-6は漢方の基本の熱証・寒証の土台だとおもうSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリングに影響する。
最近は、汗をかきにくい子供が多いと書いてあるものもありますが、その背景に漢方の基本の寒証に通じる身体の変化を表しているのではとおもいますが、自閉症スペクトラムでも、汗をかきにくいタイプには、身体を温める系の食事を考えるなど寒証に対する対応が有効なのでは？
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http://utomir.lib.u-toyama.ac.jp/dspace/bitstream/10110/1954/1/20000403.pdf
ヒトスジシマカの吸血誘引性に及ぽす証の影響
白井 良和 押上村 清早）関 太輔9）諸橋 正昭b）
a）富山医科薬科大学医学部感染予防医学教室，b）富山医科薬科大学医学部皮膚科学教室
緒言
今回，著者らは東洋医学的見地から，実証型，虚証型や熱証型，寒証型などの証により蚊の吸血誘引性を評価することが可能かどうか，また，吸血誘引性に影響を及ぼす要因について検討を行ったので報告する。
（4）虚証・実証型：虚とは，病原菌などに抵抗する力が弱り，病気に対する反応が十分でなく，容易に身体の内部まで病気が達する状態であり，予備体力が小さく，胃腸が虚弱であり，実とは，抵抗力が旺盛で，体内の病気に同じくらいの力で張り合っている状態であり，予備体力が大きく，胃腸が丈夫である。 また，生気の不足状態，やせ型，下痢症は虚証，活動的で声に活気があり，筋肉質で便秘がちは実証である。例えば，寒がる，四肢が冷たい（手足の指先が冷たい，夏でも暑がらない），疲れやすいといった症状は，陽虚に必須の症状である。
（5）寒証・熱証型：一方，全身や手足の冷え，温かい飲み物を好む人は寒証，冷たい飲み物を好む人は熱はの証とされることなどから，アンケート項目のうち，「汗をかきやすい」「手のひらに汗をかく」「飲み物について」「水分を（よくとるか）」「暑がりですかP」「手の指先が冷たい」「足の指先が冷たい」「冬期，靴下をはいて寝る」「冬期，あんか（足ごたつ）を使う」「体温が低い方だと思う」の10項目を寒証・熱証型の判定項目に選び，これらの項目のみについて合計点数を求め，点数が低いものから，寒証型，寒熱中間型，熱証型の3つの型に分類した。
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http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/pain-hypo.html
痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief
[先天性無痛無汗症 CIPAの病態]
---常染色体劣性の遺伝病で、TrkAが関与する交感神経節ニューロン、温痛覚を伝える感覚神経、脳のアセチルコリンニューロンの消失。
---幼小児期からの反復する高熱、反復する外傷、骨折、自傷行為、それに時として精神発育遅滞がみられる。
汗腺を支配する交感神経節後線維の欠損ないし減少するために、エクリン腺があるにもかかわらず、汗をかかない。
DRGの小型ニューロン、温痛覚を伝えるAδ線維/C線維、後根の小径線維、脊髄のLissauer路が欠如するために、痛みを感じない。
痒みを伝えるC線維も欠如する。
アルツハイマー病で消失するマイトネルト基底核のアセチルコリンニューロンも、TrkAを持つ。CIPAの精神発育遅滞は、これらの核の機能の消失の可能性が示唆される。
熊本大学小児科の犬童康弘先生が、1996年に世界に先駆けて、CIPAの責任遺伝子がTrkAの遺伝子の変異であることを同定した。[PubMed1/2] ---常染色体劣勢遺伝性疾患
CIPA患者のTrkA遺伝子の変異の有無を検討したところ，3 家系それぞれTrkAのチロキシナーゼドメインをコードする遺伝子領域に欠失・スプライス異常・ミスセンス変異が認められた。
ヒトのTrkA遺伝子は1番染色体の長腕（1q21-q22）にあって、23kbの塩基配列、17個のエキソンをもっている。
CIPA患者の末梢神経は痛覚線維を欠いている。
この発見はNGFとTrkAが痛覚線維の発生に必要不可欠であることを示す決定的な証拠になった。
---
http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/subs-algo.html
■物質 │発痛物質 Algogenic substance, Pain Producing Substance: PPS│ ←→ 受容体
┏内因性発痛物質ーK+ │ブラジキニン/カリジン │H+ │5HT │ヒスタミン │アセチルコリン │ATP
┣発痛増強物質ーPG
┗外因性発痛物質ーカプサイシン（→起炎物質）
ブラジキニンとは、「モルモット腸管の収縮（kinein）がゆっくり（brady）と経過する。」ということから、命名された。
ギリシャ語 brady-(緩徐)＋kinein-(to move) ←→tachy-(速い) →tachykinin-サブスタンスP
炎症が起きると、血管内皮細胞が活性化されたり、障害を受けたりして、血液は凝固しやくなる。
ブラジキニンは、血液凝固に伴って、産生される。
ブラジキニンは、血管内皮細胞の破壊に伴ない、血液凝固の第XII因子が活性化され、カリクレイン・キニン系で、産生される。
ブラジキニンは、血管透過性を亢進させるとともに、疼痛を引き起こす。
血管内皮細胞では、血漿カリクレインが高分子キニノーゲン(HMW-Kg 分子量８万）を亜鉛イオン依存性に作用し、ブラジキニンが生じる。
セロトニン serotoin＝5-Hydroxytryptamine：5HT
[痛覚過敏]
組織での炎症とセロトニンの放出に伴う痛覚過敏には5-HT2A受容体が関与している。
5-HT2A受容体アゴニストを注射すると、脊髄 後角にc-Fosタンパクが発現する。
5-HT2A受容体アンタゴニストのケタンセリンを前投与すると、c-Fosタンパクの発現が抑えられる。
5-HT2A受容体mRNAを発現するDRGニューロンは、小型から中型で、DRGニューロン全体の約9%。
5-HT2A受容体mRNAを発現するDRGニューロンの96%がCGRP mRNAを同時に発現する。
DRGの5-HT2A受容体陽性細胞のほとんどがCGRP陽性で、IB4陰性細胞
NGF感受性の小型DRGニューロンの一部が5-HT2A受容体を発現し、末梢においてセロトニンに感受性を示す。
炎症時には末梢組織においてNGFなどの産生が増加することから、5-HT2A受容体の発現も増加し、さらに感受性を増す。
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http://www.ncnp.go.jp/nimh/pdf/kenkyu50.pdf
発達障害のモデル動物研究の現状と展望
成 田 正 明1) 成 田 奈緒子1)
最近私たちは米国のNelsonらの報告24)を参考に、自閉症患者で血清BDNF(brain-derived neurotrophic factor 脳由来神経栄養因子)値が高値を示すことを報告18)し、血清BDNF値測定が自閉症診断に有用であることを明らかにした。
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http://www.ils.u-toyama.ac.jp/text/tanaka.htm
転写因子cyclic AMP response element binding protein (CREB)を介するシグナル伝達活性化による脳保護
神経内科学 田中耕太郎
研究の背景と目的
Cyclic AMP response element binding protein (CREB)は恒常的に種々の細胞核内に発現している転写因子の一つであり、そのセリン残基（Ser133）がリン酸化されると、その転写活性は活性化され、CREモチーフを有する各種蛋白DNAからmRNAへの転写が進み、蛋白が産生される。
CREBによって転写がコントロールされている蛋白には、神経栄養因子であるBDNF(brain-derived neurotrophic factor)、NGF(nerve growth factor)や抗アポトーシス因子のbcl-2など、神経組織の保護、再生に重要なものが多く含まれている。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_200929_j.html
１．タイトル：「ガラクタ」RNAの遺伝子活性化における新しい役割
２．発表概要：
ゲノム情報の「暗黒物質（ダークマター）」といわれる非翻訳型RNA（ノンコーディングRNA）の出現とともに、段階的にクロマチン構造が緩み、遺伝子の発現が活性化される機構が、国立大学法人東京大学（小宮山宏総長）と独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）の共同研究により、世界で初めて明らかにされた。
上記の結果は、長鎖非翻訳型RNAがRNAポリメラーゼII※４によって合成される過程で、順次fbp１プロモーター領域のクロマチン構造が弛緩していき、これがカスケード的に生じることで、転写が段階的に活性化される可能性を示唆している。そこで、この考えを検証するため、fbp１プロモーター領域の複数の箇所に転写終結配列※５を挿入した酵母株を作製し、fbp１の発現やクロマチン構造を解析した。
その結果、長鎖非翻訳型RNAの合成を途中で終結させると、大規模なfbp１の転写活性化が起こらなくなること、また長鎖非翻訳型RNAの終結点以降でのクロマチン再編成が起こらなくなることを確認した（図3）。
分子レベルの解析で、長鎖非翻訳型RNAの転写には、RNAポリメラーゼII、fbp１プロモーター領域に結合するCREB/ATF型転写因子、C2H2Znフィンガータンパク質※６、Groucho型の転写共抑制因子※７が協調的に関わることが示された（図4）。さらに、分裂酵母の全ゲノムをカバーするゲノムタイリングDNAチップ※８を用いて、グルコース飢餓で転写が誘導されるほかのいくつかの遺伝子でも、同様な長鎖非翻訳型RNAが誘導初期に転写されることを明らかにした。
以上の結果から、非翻訳型RNAの転写を伴う段階的なクロマチン再編成が、遺伝子の活性化にも重要な役割を果たすことが示された。
意義と波及効果
CREB/ATF型の転写因子や、Groucho型転写共抑制因子は、糖代謝のほか、高等真核生物では発生や分化にも関わることが知られている。
また、記憶に必要な神経細胞の長期増強の際にも、CREB/ATF型の転写因子が関わるクロマチン再編成が起こることが報告されている。
これらのことから、今回発見したタイプの非翻訳型RNAは、おそらく発生や分化、長期記憶などの過程に関わる遺伝子群においても活躍しているものと考えられる。近年のクロマチンをベースにした研究で、真核生物の転写制御機構の概念は、大腸菌をモデルとしたジャコブとモノーのオペロン説※９から大きな発展を見せつつある。
今回発見された機構も、真核生物の遺伝子制御に関する研究に、新しい展開をもたらすものと期待される。また、ヒトなどで同様な機構を調べることで、糖尿病などの代謝異常疾患や、人間の記憶の仕組みが解き明かされる可能性がある。
※６C2H2Znフィンガータンパク質：亜鉛を配位することでDNA結合活性を示すドメインを持つタンパク質のうち、亜鉛の配位が2つのシステインと2つのヒスチジンによるもの。遺伝子発現に重要な役割を果たす。
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前に書いたのが『自閉症スペクトラムは、だいたいが実証で熱証と寒証に分かれるとおもっています。
熱証寒証はたぶん亜鉛シグナリングでは活性・抑制の反対に分かれますが、その状態は固定したものではなく移行することも、そして注意欠陥を合併するタイプはSOCS3の強い寒証のタイプに多いのではと。
脂肪細胞からでるホルモンに活性化されるのがSTAT3、そのレプチンの感受性を落とすのがSOCS3と考えると、STAT3が活性化しすぎるタイプでは脂肪分の少ないものを、またSOCS3の活性化しすぎるタイプは逆に脂肪分を欲するのかも。
その証の見分けがつけば、実証の熱証・寒証の人に向いた食材などもネットで得られるので、それによりしんどさの軽減も見込めるのではとおもいますし、大雑把には下記の蚊の研究のように熱証・寒証を見るのに汗をかく・汗をかかないなどが使えないかと。
繰り返しになりますが、熱証・寒証は固定したものではなく、今は名が変わっているようですが、ファンケルの旧 記憶サポート（いちょう葉エキス、ギャバ、ホスファチジルセリン、ＤＨＡ）を飲まれて今まで出なかった汗がどっと出るようになり気持が悪いと言われた高機能の方もおられますし、息子のことを考えても、この間を振れていたかもしれないなと。』
汗をかくことは、温度を感じることや汗腺と関係深いNGFやその受容体であるTrkAの活性とつながり、その辺りが活性化しているかしていないかが漢方の基本の証の熱証・寒証につなががってい、自閉症スペクトラムでもここの違いによりタイプが分かれてくることになるのでは。
『CREBによって転写がコントロールされている蛋白には、神経栄養因子であるBDNF(brain-derived neurotrophic factor)、NGF(nerve growth factor)や抗アポトーシス因子のbcl-2など』でBDNFはその活性の度合いにより自閉症のサブタイプが別れるのではと言われていたとおもいます。
汗の関係と注目している、同じく転写のコントロールを受けるNGFは痛みの関係や5HT2Aなどとの関係、またPACAPの関係などからサイトカインのIL-6に関係し、そのIL-6は漢方の基本の熱証・寒証の土台だとおもうSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリングに影響する。
最近は、汗をかきにくい子供が多いと書いてあるものもありますが、その背景に漢方の基本の寒証に通じる身体の変化を表しているのではとおもいますが、自閉症スペクトラムでも、汗をかきにくいタイプには、身体を温める系の食事を考えるなど寒証に対する対応が有効なのでは？
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http://utomir.lib.u-toyama.ac.jp/dspace/bitstream/10110/1954/1/20000403.pdf
ヒトスジシマカの吸血誘引性に及ぽす証の影響
白井 良和 押上村 清早）関 太輔9）諸橋 正昭b）
a）富山医科薬科大学医学部感染予防医学教室，b）富山医科薬科大学医学部皮膚科学教室
緒言
今回，著者らは東洋医学的見地から，実証型，虚証型や熱証型，寒証型などの証により蚊の吸血誘引性を評価することが可能かどうか，また，吸血誘引性に影響を及ぼす要因について検討を行ったので報告する。
（4）虚証・実証型：虚とは，病原菌などに抵抗する力が弱り，病気に対する反応が十分でなく，容易に身体の内部まで病気が達する状態であり，予備体力が小さく，胃腸が虚弱であり，実とは，抵抗力が旺盛で，体内の病気に同じくらいの力で張り合っている状態であり，予備体力が大きく，胃腸が丈夫である。 また，生気の不足状態，やせ型，下痢症は虚証，活動的で声に活気があり，筋肉質で便秘がちは実証である。例えば，寒がる，四肢が冷たい（手足の指先が冷たい，夏でも暑がらない），疲れやすいといった症状は，陽虚に必須の症状である。
（5）寒証・熱証型：一方，全身や手足の冷え，温かい飲み物を好む人は寒証，冷たい飲み物を好む人は熱はの証とされることなどから，アンケート項目のうち，「汗をかきやすい」「手のひらに汗をかく」「飲み物について」「水分を（よくとるか）」「暑がりですかP」「手の指先が冷たい」「足の指先が冷たい」「冬期，靴下をはいて寝る」「冬期，あんか（足ごたつ）を使う」「体温が低い方だと思う」の10項目を寒証・熱証型の判定項目に選び，これらの項目のみについて合計点数を求め，点数が低いものから，寒証型，寒熱中間型，熱証型の3つの型に分類した。
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http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/pain-hypo.html
痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief
[先天性無痛無汗症 CIPAの病態]
---常染色体劣性の遺伝病で、TrkAが関与する交感神経節ニューロン、温痛覚を伝える感覚神経、脳のアセチルコリンニューロンの消失。
---幼小児期からの反復する高熱、反復する外傷、骨折、自傷行為、それに時として精神発育遅滞がみられる。
汗腺を支配する交感神経節後線維の欠損ないし減少するために、エクリン腺があるにもかかわらず、汗をかかない。
DRGの小型ニューロン、温痛覚を伝えるAδ線維/C線維、後根の小径線維、脊髄のLissauer路が欠如するために、痛みを感じない。
痒みを伝えるC線維も欠如する。
アルツハイマー病で消失するマイトネルト基底核のアセチルコリンニューロンも、TrkAを持つ。CIPAの精神発育遅滞は、これらの核の機能の消失の可能性が示唆される。
熊本大学小児科の犬童康弘先生が、1996年に世界に先駆けて、CIPAの責任遺伝子がTrkAの遺伝子の変異であることを同定した。[PubMed1/2] ---常染色体劣勢遺伝性疾患
CIPA患者のTrkA遺伝子の変異の有無を検討したところ，3 家系それぞれTrkAのチロキシナーゼドメインをコードする遺伝子領域に欠失・スプライス異常・ミスセンス変異が認められた。
ヒトのTrkA遺伝子は1番染色体の長腕（1q21-q22）にあって、23kbの塩基配列、17個のエキソンをもっている。
CIPA患者の末梢神経は痛覚線維を欠いている。
この発見はNGFとTrkAが痛覚線維の発生に必要不可欠であることを示す決定的な証拠になった。
---
http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/subs-algo.html
■物質 │発痛物質 Algogenic substance, Pain Producing Substance: PPS│ ←→ 受容体
┏内因性発痛物質ーK+ │ブラジキニン/カリジン │H+ │5HT │ヒスタミン │アセチルコリン │ATP
┣発痛増強物質ーPG
┗外因性発痛物質ーカプサイシン（→起炎物質）
ブラジキニンとは、「モルモット腸管の収縮（kinein）がゆっくり（brady）と経過する。」ということから、命名された。
ギリシャ語 brady-(緩徐)＋kinein-(to move) ←→tachy-(速い) →tachykinin-サブスタンスP
炎症が起きると、血管内皮細胞が活性化されたり、障害を受けたりして、血液は凝固しやくなる。
ブラジキニンは、血液凝固に伴って、産生される。
ブラジキニンは、血管内皮細胞の破壊に伴ない、血液凝固の第XII因子が活性化され、カリクレイン・キニン系で、産生される。
ブラジキニンは、血管透過性を亢進させるとともに、疼痛を引き起こす。
血管内皮細胞では、血漿カリクレインが高分子キニノーゲン(HMW-Kg 分子量８万）を亜鉛イオン依存性に作用し、ブラジキニンが生じる。
セロトニン serotoin＝5-Hydroxytryptamine：5HT
[痛覚過敏]
組織での炎症とセロトニンの放出に伴う痛覚過敏には5-HT2A受容体が関与している。
5-HT2A受容体アゴニストを注射すると、脊髄 後角にc-Fosタンパクが発現する。
5-HT2A受容体アンタゴニストのケタンセリンを前投与すると、c-Fosタンパクの発現が抑えられる。
5-HT2A受容体mRNAを発現するDRGニューロンは、小型から中型で、DRGニューロン全体の約9%。
5-HT2A受容体mRNAを発現するDRGニューロンの96%がCGRP mRNAを同時に発現する。
DRGの5-HT2A受容体陽性細胞のほとんどがCGRP陽性で、IB4陰性細胞
NGF感受性の小型DRGニューロンの一部が5-HT2A受容体を発現し、末梢においてセロトニンに感受性を示す。
炎症時には末梢組織においてNGFなどの産生が増加することから、5-HT2A受容体の発現も増加し、さらに感受性を増す。
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http://www.ncnp.go.jp/nimh/pdf/kenkyu50.pdf
発達障害のモデル動物研究の現状と展望
成 田 正 明1) 成 田 奈緒子1)
最近私たちは米国のNelsonらの報告24)を参考に、自閉症患者で血清BDNF(brain-derived neurotrophic factor 脳由来神経栄養因子)値が高値を示すことを報告18)し、血清BDNF値測定が自閉症診断に有用であることを明らかにした。
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http://www.ils.u-toyama.ac.jp/text/tanaka.htm
転写因子cyclic AMP response element binding protein (CREB)を介するシグナル伝達活性化による脳保護
神経内科学 田中耕太郎
研究の背景と目的
Cyclic AMP response element binding protein (CREB)は恒常的に種々の細胞核内に発現している転写因子の一つであり、そのセリン残基（Ser133）がリン酸化されると、その転写活性は活性化され、CREモチーフを有する各種蛋白DNAからmRNAへの転写が進み、蛋白が産生される。
CREBによって転写がコントロールされている蛋白には、神経栄養因子であるBDNF(brain-derived neurotrophic factor)、NGF(nerve growth factor)や抗アポトーシス因子のbcl-2など、神経組織の保護、再生に重要なものが多く含まれている。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_200929_j.html
１．タイトル：「ガラクタ」RNAの遺伝子活性化における新しい役割
２．発表概要：
ゲノム情報の「暗黒物質（ダークマター）」といわれる非翻訳型RNA（ノンコーディングRNA）の出現とともに、段階的にクロマチン構造が緩み、遺伝子の発現が活性化される機構が、国立大学法人東京大学（小宮山宏総長）と独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）の共同研究により、世界で初めて明らかにされた。
上記の結果は、長鎖非翻訳型RNAがRNAポリメラーゼII※４によって合成される過程で、順次fbp１プロモーター領域のクロマチン構造が弛緩していき、これがカスケード的に生じることで、転写が段階的に活性化される可能性を示唆している。そこで、この考えを検証するため、fbp１プロモーター領域の複数の箇所に転写終結配列※５を挿入した酵母株を作製し、fbp１の発現やクロマチン構造を解析した。
その結果、長鎖非翻訳型RNAの合成を途中で終結させると、大規模なfbp１の転写活性化が起こらなくなること、また長鎖非翻訳型RNAの終結点以降でのクロマチン再編成が起こらなくなることを確認した（図3）。
分子レベルの解析で、長鎖非翻訳型RNAの転写には、RNAポリメラーゼII、fbp１プロモーター領域に結合するCREB/ATF型転写因子、C2H2Znフィンガータンパク質※６、Groucho型の転写共抑制因子※７が協調的に関わることが示された（図4）。さらに、分裂酵母の全ゲノムをカバーするゲノムタイリングDNAチップ※８を用いて、グルコース飢餓で転写が誘導されるほかのいくつかの遺伝子でも、同様な長鎖非翻訳型RNAが誘導初期に転写されることを明らかにした。
以上の結果から、非翻訳型RNAの転写を伴う段階的なクロマチン再編成が、遺伝子の活性化にも重要な役割を果たすことが示された。
意義と波及効果
CREB/ATF型の転写因子や、Groucho型転写共抑制因子は、糖代謝のほか、高等真核生物では発生や分化にも関わることが知られている。
また、記憶に必要な神経細胞の長期増強の際にも、CREB/ATF型の転写因子が関わるクロマチン再編成が起こることが報告されている。
これらのことから、今回発見したタイプの非翻訳型RNAは、おそらく発生や分化、長期記憶などの過程に関わる遺伝子群においても活躍しているものと考えられる。近年のクロマチンをベースにした研究で、真核生物の転写制御機構の概念は、大腸菌をモデルとしたジャコブとモノーのオペロン説※９から大きな発展を見せつつある。
今回発見された機構も、真核生物の遺伝子制御に関する研究に、新しい展開をもたらすものと期待される。また、ヒトなどで同様な機構を調べることで、糖尿病などの代謝異常疾患や、人間の記憶の仕組みが解き明かされる可能性がある。
※６C2H2Znフィンガータンパク質：亜鉛を配位することでDNA結合活性を示すドメインを持つタンパク質のうち、亜鉛の配位が2つのシステインと2つのヒスチジンによるもの。遺伝子発現に重要な役割を果たす。
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2009年07月31日
社会順位にも関係する「マウンティング」と「ロードシス」の反射が躁やうつと関係しているのでは？
雄の性反射の「マウンティング」と雌の性反射の「ロードシス」、その構造的なもとは強いストレスに積極的な闘争逃走と消極的なフリーズの反応を生む痛みの下行性抑制の起点でもある中脳中心灰白質、ここに関係するとおもうのが漢方の基本の熱証・寒証の土台だとおもうSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリング。
「マウンティング」と「ロードシス」は単に性反射というだけでなく霊長類などでは社会的順位にも関係し、優位な雄が劣位の雄の後ろから跨ることも。
うつ病、腰痛で検索すると、「気分障害による腰痛や頚部痛 - 岡山大学病院 整形外科 脊椎・脊髄グループ 」などかなりヒットし、うつ病とロードシス様の反射が関係していることが多く、そのたぶん症である実証で寒証は「実感は痛み型」、たぶん細胞外の亜鉛イオンが発痛物質のブラジキニンを活性化し、中脳中心灰白質によるフリーズが起こるのではと。
また、STAT3に影響される下流にRNA編集酵素のADARがあり、それによりPSD-95の効率が変わり、一酸化窒素産生の効率が変わるのではとおもうのですが、その一酸化窒素の産生酵素のnNOSの濃い分布があるのが中脳中心灰白質であり、一酸化窒素の産生とかかわり深そうな雄の性反射でもある「マウンティング」。
結局、躁とうつの背景には社会的順位を誇示することにも関係する性反射の「マウンティング」と「ロードシス」があり、それはSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリング、またRNA編集が関係するものかと。
前の記事の『平常心のセロトニンの活性化は１秒２回のリズムで目・意識を左右に動かすことで』、周りに試してもらっている印象としてはセロトニンの分泌に影響をあたえそうで、セロトニンには平常心を保つ働きのほか、細胞へのカルシウムの流入を増やす働きもある。
その細胞へのカルシウム流入は躁うつ病に効果のある薬剤の抑制する共通点であり、たぶんそれはL-6に相互作用のあるPACAPを増やし、それによりIL-6→STAT3−SOCS3と影響してくるのではと。
で、『平常心のセロトニンの活性化は１秒２回のリズムで目・意識を左右に動かすことで』は、最初は回数少なくからがいいのかも。
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http://www.md.tsukuba.ac.jp/tbsa/abstract/abstract090428.pdf
脳機能の性分化：性行動と母性行動
山内兄人 早稲田大学人間科学学術院神経内分泌研究室
１．はじめに
本能行動は生きること、子どもを残すことを最終目的とした、生理的、感覚的な情報をもとにした自動的に生じる行動である。雌の生殖に関わる性行動や母性行動は卵巣ホルモン、特にエストロゲンと神経系における制御機構相互の神経内分泌調節が行われている。生殖行動は性差が大きく、脳内のそれらの関わる部位に構造的な性差も見られる。本セミナーでは、性行動と母性行動制御の神経回路とその性差、さらに、性差形成のメカニズムについて、今まで我々の研究室で行われてきたラットの実験結果をもとにお話ししたい。
２．雌ラットの性行動（ロードーシス）
雌ラットは4 日周期で排卵し、排卵前日の夕刻より10 時間ほど発情状態になる。排卵前日午前中の成熟卵胞から分泌された多量のエストロゲンは視索前野に作用し排卵を促し、脳内の雌性行動発現神経回路に作用して発情状態を誘起する。発情状態にある雌ラットは雄に背部よりマウント（交尾行動）されると首と腰部を上げ、脊柱を湾曲させるロードーシスをする。
エストロゲンは視床下部腹内側核の促進センターを働かせ、外側中隔の抑制力を解除することで発情状態にする。マウントによる皮膚刺激が中脳中心灰白質のロードーシス統御センターを働かせ、腰と首の筋を緊張させることによりロードーシスが反射的に生じると考えられている。
ロードーシスは雌特有の行動で、精巣除去をした雄に多量のエストロゲンを投与しても生じない。
雄がロードシスをしないのは中隔の抑制力が強く、エストロゲンにより解除できないためである。
外側中隔中間部の抑制力を形成する神経細胞は中脳中心灰白質に神経投射をしており、その量には雌雄差がある。出生直後の雌ラットにアンドロゲン（またはエストロゲン）を投与すると成長後ロードーシスをしなくなるが、同様の処置で外側中隔から中脳中心灰白質への神経投射量が雄に近くなる。
このように、ラットロードーシス行動の性差は中隔外側部の抑制力形成細胞の量的違いやエストロゲンに対する反応性の違いであり、新生期の性ホルモンにより形成されるものであることがわかってきた。
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http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/subs-algo.html
痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief
・血管内皮細胞では、血漿カリクレインが高分子キニノーゲン(HMW-Kg 分子量８万）を亜鉛イオン依存性に作用し、ブラジキニンが生じる。
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「マウンティング」と「ロードシス」は単に性反射というだけでなく霊長類などでは社会的順位にも関係し、優位な雄が劣位の雄の後ろから跨ることも。
うつ病、腰痛で検索すると、「気分障害による腰痛や頚部痛 - 岡山大学病院 整形外科 脊椎・脊髄グループ 」などかなりヒットし、うつ病とロードシス様の反射が関係していることが多く、そのたぶん症である実証で寒証は「実感は痛み型」、たぶん細胞外の亜鉛イオンが発痛物質のブラジキニンを活性化し、中脳中心灰白質によるフリーズが起こるのではと。
また、STAT3に影響される下流にRNA編集酵素のADARがあり、それによりPSD-95の効率が変わり、一酸化窒素産生の効率が変わるのではとおもうのですが、その一酸化窒素の産生酵素のnNOSの濃い分布があるのが中脳中心灰白質であり、一酸化窒素の産生とかかわり深そうな雄の性反射でもある「マウンティング」。
結局、躁とうつの背景には社会的順位を誇示することにも関係する性反射の「マウンティング」と「ロードシス」があり、それはSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリング、またRNA編集が関係するものかと。
前の記事の『平常心のセロトニンの活性化は１秒２回のリズムで目・意識を左右に動かすことで』、周りに試してもらっている印象としてはセロトニンの分泌に影響をあたえそうで、セロトニンには平常心を保つ働きのほか、細胞へのカルシウムの流入を増やす働きもある。
その細胞へのカルシウム流入は躁うつ病に効果のある薬剤の抑制する共通点であり、たぶんそれはL-6に相互作用のあるPACAPを増やし、それによりIL-6→STAT3−SOCS3と影響してくるのではと。
で、『平常心のセロトニンの活性化は１秒２回のリズムで目・意識を左右に動かすことで』は、最初は回数少なくからがいいのかも。
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http://www.md.tsukuba.ac.jp/tbsa/abstract/abstract090428.pdf
脳機能の性分化：性行動と母性行動
山内兄人 早稲田大学人間科学学術院神経内分泌研究室
１．はじめに
本能行動は生きること、子どもを残すことを最終目的とした、生理的、感覚的な情報をもとにした自動的に生じる行動である。雌の生殖に関わる性行動や母性行動は卵巣ホルモン、特にエストロゲンと神経系における制御機構相互の神経内分泌調節が行われている。生殖行動は性差が大きく、脳内のそれらの関わる部位に構造的な性差も見られる。本セミナーでは、性行動と母性行動制御の神経回路とその性差、さらに、性差形成のメカニズムについて、今まで我々の研究室で行われてきたラットの実験結果をもとにお話ししたい。
２．雌ラットの性行動（ロードーシス）
雌ラットは4 日周期で排卵し、排卵前日の夕刻より10 時間ほど発情状態になる。排卵前日午前中の成熟卵胞から分泌された多量のエストロゲンは視索前野に作用し排卵を促し、脳内の雌性行動発現神経回路に作用して発情状態を誘起する。発情状態にある雌ラットは雄に背部よりマウント（交尾行動）されると首と腰部を上げ、脊柱を湾曲させるロードーシスをする。
エストロゲンは視床下部腹内側核の促進センターを働かせ、外側中隔の抑制力を解除することで発情状態にする。マウントによる皮膚刺激が中脳中心灰白質のロードーシス統御センターを働かせ、腰と首の筋を緊張させることによりロードーシスが反射的に生じると考えられている。
ロードーシスは雌特有の行動で、精巣除去をした雄に多量のエストロゲンを投与しても生じない。
雄がロードシスをしないのは中隔の抑制力が強く、エストロゲンにより解除できないためである。
外側中隔中間部の抑制力を形成する神経細胞は中脳中心灰白質に神経投射をしており、その量には雌雄差がある。出生直後の雌ラットにアンドロゲン（またはエストロゲン）を投与すると成長後ロードーシスをしなくなるが、同様の処置で外側中隔から中脳中心灰白質への神経投射量が雄に近くなる。
このように、ラットロードーシス行動の性差は中隔外側部の抑制力形成細胞の量的違いやエストロゲンに対する反応性の違いであり、新生期の性ホルモンにより形成されるものであることがわかってきた。
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http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/subs-algo.html
痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief
・血管内皮細胞では、血漿カリクレインが高分子キニノーゲン(HMW-Kg 分子量８万）を亜鉛イオン依存性に作用し、ブラジキニンが生じる。
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2009年07月28日
平常心のセロトニンの活性化は１秒２回のリズムで目・意識を左右に動かすことで-追記あり
中隔が発情や強いストレスに反応して働く生存と生殖とエネルギーにかかわる中脳中心灰白質の抑制の働きをし、新生児期に発達するこの系が育っていなかったり弱いと、思春期や老化で生殖で働く反射が起こりやすくなる。
いらぬ記憶を捨てる働きも、この中隔が関係する系が働くので、『忘れられない障害』である自閉症スペクトラムは、やはりこの系が弱い。
まあ、子供たちの体が硬い、たぶん女性の性周期にある高温期・低温期と同じ土台にあるとおもう低体温が多いことを考えると、すでにこの系が育ちにくい社会環境になってい、その環境で自閉症スペクトラムの増加がしているのだと。
中隔に縫線核のセロトニンからの平常である信号を送るには、注視によりセロトニンの分泌が止まるのでそれを防ぐために目を動かしながら、歩行や咀嚼の1秒間2回ぐらいのリズムを刻むこと。
我が家でやっているのは、右手で指１本の１、次に左手で指２本の２、・・・、６はまた左手で指１本で交互に１０まで、または反対の手で肘を持って手をワイパーのように動かし交互に１から２０まで、あと交互に右手で右胸を次に左手で左胸をこれも２０ぐらい。
やり方はいろいろあるでしょうが、たぶんPTSDなどの治療に使われるEMDRという方法もこのセロトニンの活性方法を使っているのだとおもうので、手軽だけれど効果はそれなりにあるとおもいますので、何か自分なりの方法を作っておくのもいいのではないかと。
追記(7/31）
周りに試してもらっている印象としては思う以上にセロトニンの分泌に影響をあたえそうで、セロトニンには平常心を保つ働きのほか、細胞へのカルシウムの流入を増やす働きもある。
その細胞へのカルシウム流入は躁うつ病に効果のある薬剤の抑制する共通点であり、たぶんそれはL-6に相互作用のあるPACAPを増やし、それによりIL-6→STAT3−SOCS3と影響してくるのではと。
で、最初は回数少なくからがいいのかも。
いらぬ記憶を捨てる働きも、この中隔が関係する系が働くので、『忘れられない障害』である自閉症スペクトラムは、やはりこの系が弱い。
まあ、子供たちの体が硬い、たぶん女性の性周期にある高温期・低温期と同じ土台にあるとおもう低体温が多いことを考えると、すでにこの系が育ちにくい社会環境になってい、その環境で自閉症スペクトラムの増加がしているのだと。
中隔に縫線核のセロトニンからの平常である信号を送るには、注視によりセロトニンの分泌が止まるのでそれを防ぐために目を動かしながら、歩行や咀嚼の1秒間2回ぐらいのリズムを刻むこと。
我が家でやっているのは、右手で指１本の１、次に左手で指２本の２、・・・、６はまた左手で指１本で交互に１０まで、または反対の手で肘を持って手をワイパーのように動かし交互に１から２０まで、あと交互に右手で右胸を次に左手で左胸をこれも２０ぐらい。
やり方はいろいろあるでしょうが、たぶんPTSDなどの治療に使われるEMDRという方法もこのセロトニンの活性方法を使っているのだとおもうので、手軽だけれど効果はそれなりにあるとおもいますので、何か自分なりの方法を作っておくのもいいのではないかと。
追記(7/31）
周りに試してもらっている印象としては思う以上にセロトニンの分泌に影響をあたえそうで、セロトニンには平常心を保つ働きのほか、細胞へのカルシウムの流入を増やす働きもある。
その細胞へのカルシウム流入は躁うつ病に効果のある薬剤の抑制する共通点であり、たぶんそれはL-6に相互作用のあるPACAPを増やし、それによりIL-6→STAT3−SOCS3と影響してくるのではと。
で、最初は回数少なくからがいいのかも。
2009年07月26日
記憶とも関係する中隔がコントロールする発情とそのロードシスなどの性反射の影響、自閉症スペクトラムでも想像以上に大きいのでは？
『そしてこの痛みは、以前から注目している痛みの下行性抑制の起点、中脳中心灰白質も関係するので、その影響は痛みだけではなく中脳中心灰白質が関係する強いストレスへの『闘争逃走反応』やじっと動かなくなる『フリージング』や恐怖心の仲介などにもおよんでいると考えると、日ごろ感じていること符合する。
「中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる」起立性調節障害、これも中脳中心灰白質の『フリージング』に関係するものではないかと。
また、その先には、若い女性が驚くほどの高率で係るリストカット、また体表痛で深部痛や内臓痛にも関係する『フリージング』を解除することを経験することで習慣化してしまうもので、その背景には『寒実タイプ』であることがその土台になっているのでは。』
この中脳中心灰白質による『フリージング』、その正体はたぶん雌の性行動のロードーシス、思春期以降の女性に多いものはこのロードーシスに原因があり、一方、息子の寝起きの悪さなどは雄の性行動のマウンティングにその元はあるのでは。
「エストロゲンは視床下部腹内側核の促進センターを働かせ、外側中隔の抑制力を解除することで発情状態にする。」「雄がロードシスをしないのは中隔の抑制力が強く」、この腹内側核は満腹中枢でもあるところ、そして中隔は記憶やレム睡眠とも関係する部位。
ここら辺りに問題がありそうな自閉症スペクトラムでは、「このように、ラットロードーシス行動の性差は中隔外側部の抑制力形成細胞の量的違いやエストロゲンに対する反応性の違いであり、新生期の性ホルモンにより形成されるものであることがわかってきた。」に書かれている中隔外側部の抑制力形成細胞の発達に変調がある可能性は大きいのでは。
自閉症スペクトラムの人に多い、蛍光灯による変調も、その刺激によりロードシス様の反射が起こってしまうためではないかと。
男っぽい柳葉敏郎さんがアリナミンのCMで「固まった」とやっているのは、実は雌の性行動反射のロードシスによるものかもで、男性も年齢がいってくるとそこのスイッチがはいる。
たぶん、アリナミンはこの反射の影響がありそうな女性の肩こりにも効きそうですが、そのアリナミンの元のニンニク、息子が食べると少し行動が荒くなるように思うわれるもので、雄の性反射の「マウンティング」と雌の性反射の「ロードシス」にプラスマイナスの作用を与えるものかとも。
案外、人とは遠いものだと思っている発情期とそれによる身体の反射、しかしこれは普段でも身近に起こっている問題で、特に自閉症スペクトラムの人はそこに偏りを持つために多くのしんどさを抱えなければならないのだと。
そして発症は思春期以降で発達期の神経回路の問題があるのではと言われている統合失調症、中隔などが関係する発情期のスイッチとその性反射の問題なのかも。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%B5%B7%E7%AB%8B%E6%80%A7%E8%AA%BF%E7%AF%80%E9%9A%9C%E5%AE%B3
起立性調節障害 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
起立性調節障害（きりつせいちょうせつしょうがい）とは、自律神経失調症の一種。中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる。
症状
身体的な症状としてはめまい・立ちくらみが一番多くみられ、その他にも動悸・息切れ・睡眠障害・食欲不振・腹痛・頭痛・倦怠感など人によりさまざまな症状が現れる。
精神的な症状としては疲労感・過換気症候群・不安障害などがみられる場合もある。
診断基準
下の表の大症状1+小症状3、大2+小1、大3以上が当てはまり、他に身体的疾患が認められない場合を診断基準とする。 しかし、実際のところは起立試験で異常が見られないと、病気ではないという診断が下されることが多い。 そのため思春期の子供の中には不登校と親に勘違いされていることが多い。
分類 no 症状
大症状 A 立ちくらみあるいは目まいを起こしやすい
大症状 B 立っていると気持ち悪くなる、ひどくなると倒れる
大症状 C 入浴時、あるいはいやなことを見聞きすると気持ちが悪くなる
大症状 D 少し動くと動悸、あるいは息切れがする
大症状 E 朝起きが悪く、午前中調子が悪い
小症状 a 顔色が青白い
小症状 b 食欲不振
小症状 c 強い腹痛
小症状 d 倦怠あるいは疲れやすい
小症状 e 頭痛
小症状 f 乗り物酔い
小症状 g 起立試験による脈圧の狭小化（16mmHg以上）
小症状 h 起立試験で、収縮時血圧が安静時より21mmHg以上低下する
小症状 i 起立試験で脈拍数が１分間あたり21以上増える
小症状 j 起立試験で典型的な心電図がみられる
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http://www.md.tsukuba.ac.jp/tbsa/abstract/abstract090428.pdf
脳機能の性分化：性行動と母性行動
山内兄人 早稲田大学人間科学学術院神経内分泌研究室
１．はじめに
本能行動は生きること、子どもを残すことを最終目的とした、生理的、感覚的な情報をもとにした自動的に生じる行動である。雌の生殖に関わる性行動や母性行動は卵巣ホルモン、特にエストロゲンと神経系における制御機構相互の神経内分泌調節が行われている。生殖行動は性差が大きく、脳内のそれらの関わる部位に構造的な性差も見られる。本セミナーでは、性行動と母性行動制御の神経回路とその性差、さらに、性差形成のメカニズムについて、今まで我々の研究室で行われてきたラットの実験結果をもとにお話ししたい。
２．雌ラットの性行動（ロードーシス）
雌ラットは4 日周期で排卵し、排卵前日の夕刻より10 時間ほど発情状態になる。排卵前日午前中の成熟卵胞から分泌された多量のエストロゲンは視索前野に作用し排卵を促し、脳内の雌性行動発現神経回路に作用して発情状態を誘起する。発情状態にある雌ラットは雄に背部よりマウント（交尾行動）されると首と腰部を上げ、脊柱を湾曲させるロードーシスをする。
エストロゲンは視床下部腹内側核の促進センターを働かせ、外側中隔の抑制力を解除することで発情状態にする。マウントによる皮膚刺激が中脳中心灰白質のロードーシス統御センターを働かせ、腰と首の筋を緊張させることによりロードーシスが反射的に生じると考えられている。
ロードーシスは雌特有の行動で、精巣除去をした雄に多量のエストロゲンを投与しても生じない。
雄がロードシスをしないのは中隔の抑制力が強く、エストロゲンにより解除できないためである。
外側中隔中間部の抑制力を形成する神経細胞は中脳中心灰白質に神経投射をしており、その量には雌雄差がある。出生直後の雌ラットにアンドロゲン（またはエストロゲン）を投与すると成長後ロードーシスをしなくなるが、同様の処置で外側中隔から中脳中心灰白質への神経投射量が雄に近くなる。
このように、ラットロードーシス行動の性差は中隔外側部の抑制力形成細胞の量的違いやエストロゲンに対する反応性の違いであり、新生期の性ホルモンにより形成されるものであることがわかってきた。
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/corrin/c4/c4.html
コリン作動性神経（4）中隔-海馬経路とθリズム
東邦大学教授第一生理学 有田 秀穂
前回の解説では、Meynert基底核のコリン作動性神経（ACh神経）と非ACh神経（GABA神経）が大脳皮質の賦活に果たす役割を取り上げた。今回は、中隔野のACh神経とGABA神経を取り上げ、海馬θリズムの発生に焦点をあてて、注意行動やレム睡眠などとの関連から情報を整理する。
海馬θリズム
海馬θ波は、5-12Hzの比較的ゆっくりした周期的活動で、大きな振幅を持つ正弦波状の電位変化である。θリズムが出現する状況は限定されており、動物の生命が脅かされるような注意・探索行動時あるいはレム睡眠時である。その働きは作働記憶に関連し、特に、海馬の活動がθリズムで変動（シータ修飾）される期間に、感覚刺激が海馬に入力されると、その入力信号が記憶情報として固定される。すなわち、海馬θリズムは、注意・探索行動時あるいはレム睡眠時において、記憶情報を選択・強化するのに重要な役割を果たすといえる1）。そのθリズム発生に不可欠な構造が内側中隔核および対角帯核のACh神経と非ACh神経（GABA神経）である。
θリズムのペースメーカ細胞
θリズムを示す細胞は、海馬においては、主細胞（錐体細胞や顆粒細胞）および介在神経（GABA作動性）などであり、その他、貫通路を介して結合のある嗅内皮質や、海馬からの遠心性投射のある乳頭体などにも見つかる1）。一方、海馬に脳弓を介して投射する内側中隔/対角帯（図参照）においては、約75％（50-85％）の細胞が、θリズムに同期してバースト発射を示す2）。
これらの中には、海馬θ波のペースメーカ細胞が含まれる可能性が、次のデータから示唆される。第一に、抗コリン薬（アトロピン）を静注すると、海馬θリズムが消えることが以前から知られているが、そのような状況においても、内側中隔/対角帯の細胞の中にリズム性のバースト発射を維持するものが見つかるのである。
第二には、中隔野から海馬への投射経路（脳弓、海馬采）を切断すると、海馬体でθリズムを示すものが完全に消えてしまうのである。したがって、内側中隔/対角帯のリズム性発射神経の中に、海馬θリズム形成にペースメーカとして働くものが存在する、と考えられる。中隔から海馬に投射する神経には、ACh神経が40-78％で、GABA神経が30-50％である2）。上に記したように、75％の中隔野の細胞がθリズムで発射するので、ACh細胞とGABA細胞の両者ともθリズムで発射すると言える。また、ACh神経とGABA神経は共に同じ位相（海馬におけるθリズムの脱分極相）でバースト発射を示す。ただし、海馬への投射では両者に違いがあり、ACh神経は海馬の主細胞とGABA介在神経の両方に投射するのに対し、GABA神経は海馬のGABA介在神経だけに投射する2）。機能的には、中隔野のACh神経は海馬θ波の強度（シータ修飾を示す細胞数）に、GABA神経はθリズムの頻度に影響を与える1）。
脳幹から中隔野への影響
脳幹網様体を刺激すると、海馬θリズムが誘発されるので、脳幹網様体からの持続性入力が、中隔野でリズム性発射に変換されて、海馬θリズムを形成する。このθ波を誘発する脳幹部位は二カ所に限定される。一つは、橋脚被蓋核のコリン作動性（ACh）神経の分布域であり、もう一つは、橋吻側部の網様体でコリン受容性細胞（コリン作動性細胞ではないので注意）のある部位である（注：同部位をコリン作働薬で刺激すると、θ波が出現する）2）。実は、これらの脳幹部位は、前々回の解説3）でとりあげたレム睡眠の発現機構と、部分的に重複するのである。海馬θ波はレム睡眠時に発生することを考慮すると、当然のことかもしれない。
レム睡眠の発現機構では、（1）青斑核に隣接した橋網様体領域にコリン受容性細胞があり、そこがAChで刺激されると、PGO波がトリガーされ、それがレム睡眠の諸現象（皮質脳波の脱同期、急速眼球運動、夢見など）を順次発現させること、（2）そのPGOトリガー神経をAChで駆動するのは、背外側被蓋核/橋脚被蓋核のACh神経であること3）を、思い出して欲しい。上述の、海馬θ波を発生させる橋吻側部の網様体でコリン受容性細胞のある部位は、PGOトリガー神経の存在部位と同一である可能性が示唆される。ただし、そこをAChで駆動するのは、θ波の場合には、橋脚被蓋核のACh神経だけに限定されると考えられる。
以上の神経回路はレム睡眠時に出現する海馬θリズムにあてはまるが、覚醒時、注意行動の際に見られる海馬θ波の場合には、別の神経回路が働くと推測される。注意行動を誘発するような感覚刺激が外部から与えられると、海馬θリズムが出現するようになることは確立されている1）が、その詳細な回路は未解明である。橋吻側網様体のコリン受容性細胞のある部位が、回路の一部として関与するようである。同部位の神経は、覚醒、注意行動時で、海馬θリズムが出する際に、60-100Hzの高頻度で持続性活動を示すという報告2）がある。いずれにせよ、青斑核近傍の橋網様体部位が、注意行動時およびレム睡眠時の海馬θ波の発生に、重要な役割を担うといえる。
視床下部での中継
それでは、橋吻側網様体部から内側中隔へはどのような経路で信号が伝達されるのであろうか。組織学的検索では直接投射はないと結論される2）。橋脚被蓋核のACh神経領域からは、外側中隔への投射はあるが、内側中隔への直接投射はない。脳幹から中隔-海馬への経路を破壊する実験から、視床下部の乳頭体上核が中継核として注目される（図）。中脳・橋からの上行性投射が遮断されると、海馬θリズムがかなりの程度で減弱されるが、完全な消失には至らない。ところが、乳頭体上核を破壊すると、完全に海馬θリズムの発生は抑えられる。なお、乳頭体上核および脳幹からの信号は、海馬θリズムの頻度を変える効果がある、と指摘されている。
海馬θ波を抑制する因子に、正中縫線核のセロトニン神経からの上行性投射があるが、その詳細は既に解説4）してあるので、ここでは割愛する。
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「中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる」起立性調節障害、これも中脳中心灰白質の『フリージング』に関係するものではないかと。
また、その先には、若い女性が驚くほどの高率で係るリストカット、また体表痛で深部痛や内臓痛にも関係する『フリージング』を解除することを経験することで習慣化してしまうもので、その背景には『寒実タイプ』であることがその土台になっているのでは。』
この中脳中心灰白質による『フリージング』、その正体はたぶん雌の性行動のロードーシス、思春期以降の女性に多いものはこのロードーシスに原因があり、一方、息子の寝起きの悪さなどは雄の性行動のマウンティングにその元はあるのでは。
「エストロゲンは視床下部腹内側核の促進センターを働かせ、外側中隔の抑制力を解除することで発情状態にする。」「雄がロードシスをしないのは中隔の抑制力が強く」、この腹内側核は満腹中枢でもあるところ、そして中隔は記憶やレム睡眠とも関係する部位。
ここら辺りに問題がありそうな自閉症スペクトラムでは、「このように、ラットロードーシス行動の性差は中隔外側部の抑制力形成細胞の量的違いやエストロゲンに対する反応性の違いであり、新生期の性ホルモンにより形成されるものであることがわかってきた。」に書かれている中隔外側部の抑制力形成細胞の発達に変調がある可能性は大きいのでは。
自閉症スペクトラムの人に多い、蛍光灯による変調も、その刺激によりロードシス様の反射が起こってしまうためではないかと。
男っぽい柳葉敏郎さんがアリナミンのCMで「固まった」とやっているのは、実は雌の性行動反射のロードシスによるものかもで、男性も年齢がいってくるとそこのスイッチがはいる。
たぶん、アリナミンはこの反射の影響がありそうな女性の肩こりにも効きそうですが、そのアリナミンの元のニンニク、息子が食べると少し行動が荒くなるように思うわれるもので、雄の性反射の「マウンティング」と雌の性反射の「ロードシス」にプラスマイナスの作用を与えるものかとも。
案外、人とは遠いものだと思っている発情期とそれによる身体の反射、しかしこれは普段でも身近に起こっている問題で、特に自閉症スペクトラムの人はそこに偏りを持つために多くのしんどさを抱えなければならないのだと。
そして発症は思春期以降で発達期の神経回路の問題があるのではと言われている統合失調症、中隔などが関係する発情期のスイッチとその性反射の問題なのかも。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%B5%B7%E7%AB%8B%E6%80%A7%E8%AA%BF%E7%AF%80%E9%9A%9C%E5%AE%B3
起立性調節障害 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
起立性調節障害（きりつせいちょうせつしょうがい）とは、自律神経失調症の一種。中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる。
症状
身体的な症状としてはめまい・立ちくらみが一番多くみられ、その他にも動悸・息切れ・睡眠障害・食欲不振・腹痛・頭痛・倦怠感など人によりさまざまな症状が現れる。
精神的な症状としては疲労感・過換気症候群・不安障害などがみられる場合もある。
診断基準
下の表の大症状1+小症状3、大2+小1、大3以上が当てはまり、他に身体的疾患が認められない場合を診断基準とする。 しかし、実際のところは起立試験で異常が見られないと、病気ではないという診断が下されることが多い。 そのため思春期の子供の中には不登校と親に勘違いされていることが多い。
分類 no 症状
大症状 A 立ちくらみあるいは目まいを起こしやすい
大症状 B 立っていると気持ち悪くなる、ひどくなると倒れる
大症状 C 入浴時、あるいはいやなことを見聞きすると気持ちが悪くなる
大症状 D 少し動くと動悸、あるいは息切れがする
大症状 E 朝起きが悪く、午前中調子が悪い
小症状 a 顔色が青白い
小症状 b 食欲不振
小症状 c 強い腹痛
小症状 d 倦怠あるいは疲れやすい
小症状 e 頭痛
小症状 f 乗り物酔い
小症状 g 起立試験による脈圧の狭小化（16mmHg以上）
小症状 h 起立試験で、収縮時血圧が安静時より21mmHg以上低下する
小症状 i 起立試験で脈拍数が１分間あたり21以上増える
小症状 j 起立試験で典型的な心電図がみられる
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http://www.md.tsukuba.ac.jp/tbsa/abstract/abstract090428.pdf
脳機能の性分化：性行動と母性行動
山内兄人 早稲田大学人間科学学術院神経内分泌研究室
１．はじめに
本能行動は生きること、子どもを残すことを最終目的とした、生理的、感覚的な情報をもとにした自動的に生じる行動である。雌の生殖に関わる性行動や母性行動は卵巣ホルモン、特にエストロゲンと神経系における制御機構相互の神経内分泌調節が行われている。生殖行動は性差が大きく、脳内のそれらの関わる部位に構造的な性差も見られる。本セミナーでは、性行動と母性行動制御の神経回路とその性差、さらに、性差形成のメカニズムについて、今まで我々の研究室で行われてきたラットの実験結果をもとにお話ししたい。
２．雌ラットの性行動（ロードーシス）
雌ラットは4 日周期で排卵し、排卵前日の夕刻より10 時間ほど発情状態になる。排卵前日午前中の成熟卵胞から分泌された多量のエストロゲンは視索前野に作用し排卵を促し、脳内の雌性行動発現神経回路に作用して発情状態を誘起する。発情状態にある雌ラットは雄に背部よりマウント（交尾行動）されると首と腰部を上げ、脊柱を湾曲させるロードーシスをする。
エストロゲンは視床下部腹内側核の促進センターを働かせ、外側中隔の抑制力を解除することで発情状態にする。マウントによる皮膚刺激が中脳中心灰白質のロードーシス統御センターを働かせ、腰と首の筋を緊張させることによりロードーシスが反射的に生じると考えられている。
ロードーシスは雌特有の行動で、精巣除去をした雄に多量のエストロゲンを投与しても生じない。
雄がロードシスをしないのは中隔の抑制力が強く、エストロゲンにより解除できないためである。
外側中隔中間部の抑制力を形成する神経細胞は中脳中心灰白質に神経投射をしており、その量には雌雄差がある。出生直後の雌ラットにアンドロゲン（またはエストロゲン）を投与すると成長後ロードーシスをしなくなるが、同様の処置で外側中隔から中脳中心灰白質への神経投射量が雄に近くなる。
このように、ラットロードーシス行動の性差は中隔外側部の抑制力形成細胞の量的違いやエストロゲンに対する反応性の違いであり、新生期の性ホルモンにより形成されるものであることがわかってきた。
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/corrin/c4/c4.html
コリン作動性神経（4）中隔-海馬経路とθリズム
東邦大学教授第一生理学 有田 秀穂
前回の解説では、Meynert基底核のコリン作動性神経（ACh神経）と非ACh神経（GABA神経）が大脳皮質の賦活に果たす役割を取り上げた。今回は、中隔野のACh神経とGABA神経を取り上げ、海馬θリズムの発生に焦点をあてて、注意行動やレム睡眠などとの関連から情報を整理する。
海馬θリズム
海馬θ波は、5-12Hzの比較的ゆっくりした周期的活動で、大きな振幅を持つ正弦波状の電位変化である。θリズムが出現する状況は限定されており、動物の生命が脅かされるような注意・探索行動時あるいはレム睡眠時である。その働きは作働記憶に関連し、特に、海馬の活動がθリズムで変動（シータ修飾）される期間に、感覚刺激が海馬に入力されると、その入力信号が記憶情報として固定される。すなわち、海馬θリズムは、注意・探索行動時あるいはレム睡眠時において、記憶情報を選択・強化するのに重要な役割を果たすといえる1）。そのθリズム発生に不可欠な構造が内側中隔核および対角帯核のACh神経と非ACh神経（GABA神経）である。
θリズムのペースメーカ細胞
θリズムを示す細胞は、海馬においては、主細胞（錐体細胞や顆粒細胞）および介在神経（GABA作動性）などであり、その他、貫通路を介して結合のある嗅内皮質や、海馬からの遠心性投射のある乳頭体などにも見つかる1）。一方、海馬に脳弓を介して投射する内側中隔/対角帯（図参照）においては、約75％（50-85％）の細胞が、θリズムに同期してバースト発射を示す2）。
これらの中には、海馬θ波のペースメーカ細胞が含まれる可能性が、次のデータから示唆される。第一に、抗コリン薬（アトロピン）を静注すると、海馬θリズムが消えることが以前から知られているが、そのような状況においても、内側中隔/対角帯の細胞の中にリズム性のバースト発射を維持するものが見つかるのである。
第二には、中隔野から海馬への投射経路（脳弓、海馬采）を切断すると、海馬体でθリズムを示すものが完全に消えてしまうのである。したがって、内側中隔/対角帯のリズム性発射神経の中に、海馬θリズム形成にペースメーカとして働くものが存在する、と考えられる。中隔から海馬に投射する神経には、ACh神経が40-78％で、GABA神経が30-50％である2）。上に記したように、75％の中隔野の細胞がθリズムで発射するので、ACh細胞とGABA細胞の両者ともθリズムで発射すると言える。また、ACh神経とGABA神経は共に同じ位相（海馬におけるθリズムの脱分極相）でバースト発射を示す。ただし、海馬への投射では両者に違いがあり、ACh神経は海馬の主細胞とGABA介在神経の両方に投射するのに対し、GABA神経は海馬のGABA介在神経だけに投射する2）。機能的には、中隔野のACh神経は海馬θ波の強度（シータ修飾を示す細胞数）に、GABA神経はθリズムの頻度に影響を与える1）。
脳幹から中隔野への影響
脳幹網様体を刺激すると、海馬θリズムが誘発されるので、脳幹網様体からの持続性入力が、中隔野でリズム性発射に変換されて、海馬θリズムを形成する。このθ波を誘発する脳幹部位は二カ所に限定される。一つは、橋脚被蓋核のコリン作動性（ACh）神経の分布域であり、もう一つは、橋吻側部の網様体でコリン受容性細胞（コリン作動性細胞ではないので注意）のある部位である（注：同部位をコリン作働薬で刺激すると、θ波が出現する）2）。実は、これらの脳幹部位は、前々回の解説3）でとりあげたレム睡眠の発現機構と、部分的に重複するのである。海馬θ波はレム睡眠時に発生することを考慮すると、当然のことかもしれない。
レム睡眠の発現機構では、（1）青斑核に隣接した橋網様体領域にコリン受容性細胞があり、そこがAChで刺激されると、PGO波がトリガーされ、それがレム睡眠の諸現象（皮質脳波の脱同期、急速眼球運動、夢見など）を順次発現させること、（2）そのPGOトリガー神経をAChで駆動するのは、背外側被蓋核/橋脚被蓋核のACh神経であること3）を、思い出して欲しい。上述の、海馬θ波を発生させる橋吻側部の網様体でコリン受容性細胞のある部位は、PGOトリガー神経の存在部位と同一である可能性が示唆される。ただし、そこをAChで駆動するのは、θ波の場合には、橋脚被蓋核のACh神経だけに限定されると考えられる。
以上の神経回路はレム睡眠時に出現する海馬θリズムにあてはまるが、覚醒時、注意行動の際に見られる海馬θ波の場合には、別の神経回路が働くと推測される。注意行動を誘発するような感覚刺激が外部から与えられると、海馬θリズムが出現するようになることは確立されている1）が、その詳細な回路は未解明である。橋吻側網様体のコリン受容性細胞のある部位が、回路の一部として関与するようである。同部位の神経は、覚醒、注意行動時で、海馬θリズムが出する際に、60-100Hzの高頻度で持続性活動を示すという報告2）がある。いずれにせよ、青斑核近傍の橋網様体部位が、注意行動時およびレム睡眠時の海馬θ波の発生に、重要な役割を担うといえる。
視床下部での中継
それでは、橋吻側網様体部から内側中隔へはどのような経路で信号が伝達されるのであろうか。組織学的検索では直接投射はないと結論される2）。橋脚被蓋核のACh神経領域からは、外側中隔への投射はあるが、内側中隔への直接投射はない。脳幹から中隔-海馬への経路を破壊する実験から、視床下部の乳頭体上核が中継核として注目される（図）。中脳・橋からの上行性投射が遮断されると、海馬θリズムがかなりの程度で減弱されるが、完全な消失には至らない。ところが、乳頭体上核を破壊すると、完全に海馬θリズムの発生は抑えられる。なお、乳頭体上核および脳幹からの信号は、海馬θリズムの頻度を変える効果がある、と指摘されている。
海馬θ波を抑制する因子に、正中縫線核のセロトニン神経からの上行性投射があるが、その詳細は既に解説4）してあるので、ここでは割愛する。
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2009年07月24日
STAT3-SOCS3シグナルの偏りは痛みや闘争闘争反応やフリージング、また恐怖の仲介する中脳中心灰白質にも影響する？
『STAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリングにより、心身の基本的な状態が決まり、漢方の基本の証も、熱証はSTAT3の強いバランス、寒証はSOCS3の強いバランスなので、自閉症スペクトラムは、だいたいが実証で熱証と寒証に分かれるとおもっています。
熱証寒証はたぶん亜鉛シグナリングでは活性・抑制の反対に分かれますが、その状態は固定したものではなく移行することも、そして注意欠陥を合併するタイプはSOCS3の強い寒証のタイプに多いのではと。』
SOCS3側にバランスが片寄るのが寒証だとおもっていますが、寒証では細胞内の亜鉛濃度が低いために細胞外の接着因子が活性化し、このごろでは線維なになに症とつけば、だいだい寒証の系統の疾患だろうとおもうように。
そして他で寒証の実証の寒実タイプは痛み型と書かれているところがあり、下記の線維筋痛症はまさに線維とこれも関連すると思う筋と痛みが伴ったもので、ここらの関係を表すもの。
そしてこの痛みは、以前から注目している痛みの下行性抑制の起点、中脳中心灰白質も関係するので、その影響は痛みだけではなく中脳中心灰白質が関係する強いストレスへの『闘争逃走反応』やじっと動かなくなる『フリージング』や恐怖心の仲介などにもおよんでいると考えると、日ごろ感じていること符合する。
「中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる」起立性調節障害、これも中脳中心灰白質の『フリージング』に関係するものではないかと。
また、その先には、若い女性が驚くほどの高率で係るリストカット、また体表痛で深部痛や内臓痛にも関係する『フリージング』を解除することを経験することで習慣化してしまうもので、その背景には『寒実タイプ』であることがその土台になっているのでは。
振動するSTAT3-SOCS3はシグナルやその振動で、NOTCHシグナルの影響する幹細胞などの状態にも影響しますが、STAT3-SOCS3が発現を増減させる亜鉛インポーターZip6/Liv1を通じて、痛みや、強いストレスへの反応、恐怖心の取次でもある中脳中心灰白質にも影響するのでは？
前の記事にいただいた、あこさんからのコメントでの質問にあった起立性調節障害をヒントに。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%B5%B7%E7%AB%8B%E6%80%A7%E8%AA%BF%E7%AF%80%E9%9A%9C%E5%AE%B3
起立性調節障害 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
起立性調節障害（きりつせいちょうせつしょうがい）とは、自律神経失調症の一種。中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる。
症状
身体的な症状としてはめまい・立ちくらみが一番多くみられ、その他にも動悸・息切れ・睡眠障害・食欲不振・腹痛・頭痛・倦怠感など人によりさまざまな症状が現れる。
精神的な症状としては疲労感・過換気症候群・不安障害などがみられる場合もある。
診断基準
下の表の大症状1+小症状3、大2+小1、大3以上が当てはまり、他に身体的疾患が認められない場合を診断基準とする。 しかし、実際のところは起立試験で異常が見られないと、病気ではないという診断が下されることが多い。 そのため思春期の子供の中には不登校と親に勘違いされていることが多い。
分類 no 症状
大症状 A 立ちくらみあるいは目まいを起こしやすい
大症状 B 立っていると気持ち悪くなる、ひどくなると倒れる
大症状 C 入浴時、あるいはいやなことを見聞きすると気持ちが悪くなる
大症状 D 少し動くと動悸、あるいは息切れがする
大症状 E 朝起きが悪く、午前中調子が悪い
小症状 a 顔色が青白い
小症状 b 食欲不振
小症状 c 強い腹痛
小症状 d 倦怠あるいは疲れやすい
小症状 e 頭痛
小症状 f 乗り物酔い
小症状 g 起立試験による脈圧の狭小化（16mmHg以上）
小症状 h 起立試験で、収縮時血圧が安静時より21mmHg以上低下する
小症状 i 起立試験で脈拍数が１分間あたり21以上増える
小症状 j 起立試験で典型的な心電図がみられる
----------------------------------------------------
http://homepage3.nifty.com/fmsjoho/page005.html
線維筋痛症の概念
１、線維筋痛症について
線維筋痛症は、日本ではまだ知名度の低い疾患で、医師の中にも、この疾患について詳しく知っている人は、リウマチ科などをのぞけば、ほとんどいないといわれています。
以下に、日本のみにとどまらず、世界の線維筋痛症の研究者のあいだで共通の認識となっている事項について、かいつまんで記したいと思います。
線維筋痛症は、脳のなかの痛みを感じる感受性の部分が変化を起こし、身体の各部分には異常が起きていないにもかかわらず、患者自身が激しい痛みを感じる疾患です。身体には異常が起きていないのに、患者が激しい痛みを感じるのは、末梢にある痛みを感じる感覚受容器から、痛みの中枢に至るまでの痛みの伝達経路（つまり痛み信号の上り経路）のどこかに、異常が起きているからだと考えられています。
人間の脳は、大きく分けて大脳、中脳、小脳の三つがあります。
そしてそのうちの中脳部に、痛みを伝達するときの感度を調整するべき機能の中枢が存在すると考えられています。感度を調整するというのは、およそ次のようなことになります。
痛みの信号が流れる伝達経路を「川」に例えるとします。その川を流れる水の量を調節する「水門」の機能を担っているのが、痛みの伝達感度の調整機能ということになります。もし水門の口を締めれば、川（伝達経路）の中を流れる痛み信号の量は少なくなり、口を開ければ、川（伝達経路）を流れる痛み信号の量が増えるわけです。
その水門にあたる機能を担っているのが、痛みの伝達感度の調整をする中枢ということになります。そして、この中枢を担っているのが、中脳中心部にある中脳中心灰白質(ちゅうのうちゅうしんはいはくしつ・略してＰＡＧ）だと考えられています。（下記イラストA,B参照）
----------------------------------------------------
http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/noradrenalin/n5/n5.html
ノルアドレナリン神経系（5）中脳中心灰白質との関係
脳内のアラーム・システムであるノルアドレナリン（NA）神経系は、外部環境からの突発的で不快な刺激や内部環境の危機的変動によって賦活され、覚醒水準を上げたり（前回の解説）、ストレス反応を誘発したり、情動行動を発現させたりする。
非常に強いストレス刺激（敵対動物の対峙、侵害刺激の負荷など）が与えられると、「闘争もしくは逃走」の緊急防御反応が出現する。
中脳中心灰白質
中脳中心灰白質（PAG）の内部には、情動行動に関連する二つの柱状構造が長軸方向に沿って存在する。外側PAG神経柱と腹外側PAG神経柱である（図参照）。
外側PAG神経柱は、更に二つの領域に分割される。長軸方向に沿って真ん中の三分の一の神経柱の刺激によって、威嚇/防御行動が誘発される。ネコの実験では、毛を逆立て、背中を丸め、耳を伏せ、うなり声を上げる行動が現れる。この時、血圧や心拍の上昇に伴い、顔面表情筋への血流が増加するが、四肢骨格筋や内臓への血流は減少する。一方、尾側三分の一の神経柱の刺激では逃避行動が誘発される。この時には血圧や心拍の増加に伴い、顔面および四肢の筋への血流が増加する（内臓への血流は減少）。
外側PAG神経柱はストレス刺激に積極的に対処する情動行動に関わるが、腹外側PAG神経柱は全く逆の情動反応に関与する。腹外側PAGが刺激されると、じっと動かなくなり（フリージング）、外部に対して反応しなくなる｡血圧も心拍も低下する。これは重症を負った時や慢性疼痛のある時などの反応である｡また、腹外側PAGの尾側部を刺激すると、長く続く鎮痛効果（オピオイド性鎮痛）も発現する。
侵害性入力
痛み刺激は情動反応に重要な入力であるが、外側PAGと腹外側PAGでは痛み入力に対する反応においても違いがある。深部痛（筋や関節からの侵害性入力）や内臓痛は主に腹外側PAGニューロンを興奮させ、体表痛は外側PAGニューロンを賦活させる。この違いに対応して、行動や循環反応にも相違が現れる。深部痛は、腹外側PAGの刺激効果と同じく､フリージングや血圧･心拍の低下を起こすが、体表痛は、外側PAG刺激効果と同様に､威嚇/逃避行動や昇圧/頻脈を発現させる。
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http://homepage2.nifty.com/uoh/kiso/z_NO.htm
一酸化窒素（NO）nitric oxide
nNOSの脳内分布
海馬： NOは海馬の長期増強、すなわち記憶の分子メカニズムの候補である。
視床下部： 室傍核・小細胞性領域のCRF神経もnNOSを含有し、ストレス反応に関与する．
中脳： 中脳中心灰白質の背外側部には非常に濃密なNOS含有神経の分布がある。
内因性痛覚抑制系との関連が示唆される．
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://hobab.fc2web.com/sub4-Th1_Th2.htm
Th1細胞とTh2細胞
１２．亜鉛と免疫機能
亜鉛は、生体内の約300以上の酵素の活性に関与していて、生命維持に必須な微量元素と言われる。
亜鉛は、主に十二指腸や空腸から吸収される。
樹状細胞は、TLRを介してLPSにより刺激されると、細胞内亜鉛濃度が低下し、活性化され（細胞表面のMHCクラスII分子の発現が増加する）、CD4+T細胞（ヘルパーＴ細胞）が誘導される。
細胞内亜鉛濃度は、２種類の亜鉛トランスポーターファミリーによって調節されている。
即ち、亜鉛トランスポーターファミリーには、亜鉛を細胞内に取り込むZIPファミリー（importer）と、亜鉛を細胞外にかき出すZntファミリー（exporter）とが、存在する。
LPSにより樹状細胞表面のTLR4を刺激し、樹状細胞を活性化させると、TRIF（MHCクラスII分子を含む小胞の細胞内移動に関与する）を介して、ZIPファミリー（亜鉛を細胞内に取り込む亜鉛トランスポーターファミリー）の発現が減少し、細胞内亜鉛濃度が著明に低下する。
亜鉛インポーターZip6/Liv1は、LPS刺激（樹状細胞のTLR4が刺激される）により、TRIFを介して発現が減少する（樹状細胞は、細胞内亜鉛濃度が減少し、細胞表面のMHCクラスII分子の発現が増加し、抗原特異的なCD4+T細胞の誘導が促進される）。
亜鉛インポーターZip6/Liv1を強制発現させた樹状細胞（細胞内亜鉛濃度が上昇する）は、LPS刺激によるMHCクラスII分子発現の増強が抑制されていて、抗原特異的なCD4+T細胞（ヘルパーT細胞）が誘導（刺激）されない。
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http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/sp/jsgs2009/200907/511601.html
肝切除前の血清亜鉛濃度が肝予備能を示す可能性【消化器外科学会2009】
八倉巻 尚子＝医学ライター
関連ジャンル： 肝癌
血清亜鉛濃度は肝機能や肝線維化の指標になる可能性が示された。術前に亜鉛を補充することによって、肝機能の改善も期待できそうだ。7月16日から18日に大阪市で開催された第64回日本消化器外科学会総会で、大阪市立総合医療センター肝胆膵外科の山本訓史氏が発表した。
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熱証寒証はたぶん亜鉛シグナリングでは活性・抑制の反対に分かれますが、その状態は固定したものではなく移行することも、そして注意欠陥を合併するタイプはSOCS3の強い寒証のタイプに多いのではと。』
SOCS3側にバランスが片寄るのが寒証だとおもっていますが、寒証では細胞内の亜鉛濃度が低いために細胞外の接着因子が活性化し、このごろでは線維なになに症とつけば、だいだい寒証の系統の疾患だろうとおもうように。
そして他で寒証の実証の寒実タイプは痛み型と書かれているところがあり、下記の線維筋痛症はまさに線維とこれも関連すると思う筋と痛みが伴ったもので、ここらの関係を表すもの。
そしてこの痛みは、以前から注目している痛みの下行性抑制の起点、中脳中心灰白質も関係するので、その影響は痛みだけではなく中脳中心灰白質が関係する強いストレスへの『闘争逃走反応』やじっと動かなくなる『フリージング』や恐怖心の仲介などにもおよんでいると考えると、日ごろ感じていること符合する。
「中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる」起立性調節障害、これも中脳中心灰白質の『フリージング』に関係するものではないかと。
また、その先には、若い女性が驚くほどの高率で係るリストカット、また体表痛で深部痛や内臓痛にも関係する『フリージング』を解除することを経験することで習慣化してしまうもので、その背景には『寒実タイプ』であることがその土台になっているのでは。
振動するSTAT3-SOCS3はシグナルやその振動で、NOTCHシグナルの影響する幹細胞などの状態にも影響しますが、STAT3-SOCS3が発現を増減させる亜鉛インポーターZip6/Liv1を通じて、痛みや、強いストレスへの反応、恐怖心の取次でもある中脳中心灰白質にも影響するのでは？
前の記事にいただいた、あこさんからのコメントでの質問にあった起立性調節障害をヒントに。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%B5%B7%E7%AB%8B%E6%80%A7%E8%AA%BF%E7%AF%80%E9%9A%9C%E5%AE%B3
起立性調節障害 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
起立性調節障害（きりつせいちょうせつしょうがい）とは、自律神経失調症の一種。中学生の約10％にみられ、特に思春期の女子に多いとされる。
症状
身体的な症状としてはめまい・立ちくらみが一番多くみられ、その他にも動悸・息切れ・睡眠障害・食欲不振・腹痛・頭痛・倦怠感など人によりさまざまな症状が現れる。
精神的な症状としては疲労感・過換気症候群・不安障害などがみられる場合もある。
診断基準
下の表の大症状1+小症状3、大2+小1、大3以上が当てはまり、他に身体的疾患が認められない場合を診断基準とする。 しかし、実際のところは起立試験で異常が見られないと、病気ではないという診断が下されることが多い。 そのため思春期の子供の中には不登校と親に勘違いされていることが多い。
分類 no 症状
大症状 A 立ちくらみあるいは目まいを起こしやすい
大症状 B 立っていると気持ち悪くなる、ひどくなると倒れる
大症状 C 入浴時、あるいはいやなことを見聞きすると気持ちが悪くなる
大症状 D 少し動くと動悸、あるいは息切れがする
大症状 E 朝起きが悪く、午前中調子が悪い
小症状 a 顔色が青白い
小症状 b 食欲不振
小症状 c 強い腹痛
小症状 d 倦怠あるいは疲れやすい
小症状 e 頭痛
小症状 f 乗り物酔い
小症状 g 起立試験による脈圧の狭小化（16mmHg以上）
小症状 h 起立試験で、収縮時血圧が安静時より21mmHg以上低下する
小症状 i 起立試験で脈拍数が１分間あたり21以上増える
小症状 j 起立試験で典型的な心電図がみられる
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http://homepage3.nifty.com/fmsjoho/page005.html
線維筋痛症の概念
１、線維筋痛症について
線維筋痛症は、日本ではまだ知名度の低い疾患で、医師の中にも、この疾患について詳しく知っている人は、リウマチ科などをのぞけば、ほとんどいないといわれています。
以下に、日本のみにとどまらず、世界の線維筋痛症の研究者のあいだで共通の認識となっている事項について、かいつまんで記したいと思います。
線維筋痛症は、脳のなかの痛みを感じる感受性の部分が変化を起こし、身体の各部分には異常が起きていないにもかかわらず、患者自身が激しい痛みを感じる疾患です。身体には異常が起きていないのに、患者が激しい痛みを感じるのは、末梢にある痛みを感じる感覚受容器から、痛みの中枢に至るまでの痛みの伝達経路（つまり痛み信号の上り経路）のどこかに、異常が起きているからだと考えられています。
人間の脳は、大きく分けて大脳、中脳、小脳の三つがあります。
そしてそのうちの中脳部に、痛みを伝達するときの感度を調整するべき機能の中枢が存在すると考えられています。感度を調整するというのは、およそ次のようなことになります。
痛みの信号が流れる伝達経路を「川」に例えるとします。その川を流れる水の量を調節する「水門」の機能を担っているのが、痛みの伝達感度の調整機能ということになります。もし水門の口を締めれば、川（伝達経路）の中を流れる痛み信号の量は少なくなり、口を開ければ、川（伝達経路）を流れる痛み信号の量が増えるわけです。
その水門にあたる機能を担っているのが、痛みの伝達感度の調整をする中枢ということになります。そして、この中枢を担っているのが、中脳中心部にある中脳中心灰白質(ちゅうのうちゅうしんはいはくしつ・略してＰＡＧ）だと考えられています。（下記イラストA,B参照）
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/noradrenalin/n5/n5.html
ノルアドレナリン神経系（5）中脳中心灰白質との関係
脳内のアラーム・システムであるノルアドレナリン（NA）神経系は、外部環境からの突発的で不快な刺激や内部環境の危機的変動によって賦活され、覚醒水準を上げたり（前回の解説）、ストレス反応を誘発したり、情動行動を発現させたりする。
非常に強いストレス刺激（敵対動物の対峙、侵害刺激の負荷など）が与えられると、「闘争もしくは逃走」の緊急防御反応が出現する。
中脳中心灰白質
中脳中心灰白質（PAG）の内部には、情動行動に関連する二つの柱状構造が長軸方向に沿って存在する。外側PAG神経柱と腹外側PAG神経柱である（図参照）。
外側PAG神経柱は、更に二つの領域に分割される。長軸方向に沿って真ん中の三分の一の神経柱の刺激によって、威嚇/防御行動が誘発される。ネコの実験では、毛を逆立て、背中を丸め、耳を伏せ、うなり声を上げる行動が現れる。この時、血圧や心拍の上昇に伴い、顔面表情筋への血流が増加するが、四肢骨格筋や内臓への血流は減少する。一方、尾側三分の一の神経柱の刺激では逃避行動が誘発される。この時には血圧や心拍の増加に伴い、顔面および四肢の筋への血流が増加する（内臓への血流は減少）。
外側PAG神経柱はストレス刺激に積極的に対処する情動行動に関わるが、腹外側PAG神経柱は全く逆の情動反応に関与する。腹外側PAGが刺激されると、じっと動かなくなり（フリージング）、外部に対して反応しなくなる｡血圧も心拍も低下する。これは重症を負った時や慢性疼痛のある時などの反応である｡また、腹外側PAGの尾側部を刺激すると、長く続く鎮痛効果（オピオイド性鎮痛）も発現する。
侵害性入力
痛み刺激は情動反応に重要な入力であるが、外側PAGと腹外側PAGでは痛み入力に対する反応においても違いがある。深部痛（筋や関節からの侵害性入力）や内臓痛は主に腹外側PAGニューロンを興奮させ、体表痛は外側PAGニューロンを賦活させる。この違いに対応して、行動や循環反応にも相違が現れる。深部痛は、腹外側PAGの刺激効果と同じく､フリージングや血圧･心拍の低下を起こすが、体表痛は、外側PAG刺激効果と同様に､威嚇/逃避行動や昇圧/頻脈を発現させる。
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http://homepage2.nifty.com/uoh/kiso/z_NO.htm
一酸化窒素（NO）nitric oxide
nNOSの脳内分布
海馬： NOは海馬の長期増強、すなわち記憶の分子メカニズムの候補である。
視床下部： 室傍核・小細胞性領域のCRF神経もnNOSを含有し、ストレス反応に関与する．
中脳： 中脳中心灰白質の背外側部には非常に濃密なNOS含有神経の分布がある。
内因性痛覚抑制系との関連が示唆される．
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://hobab.fc2web.com/sub4-Th1_Th2.htm
Th1細胞とTh2細胞
１２．亜鉛と免疫機能
亜鉛は、生体内の約300以上の酵素の活性に関与していて、生命維持に必須な微量元素と言われる。
亜鉛は、主に十二指腸や空腸から吸収される。
樹状細胞は、TLRを介してLPSにより刺激されると、細胞内亜鉛濃度が低下し、活性化され（細胞表面のMHCクラスII分子の発現が増加する）、CD4+T細胞（ヘルパーＴ細胞）が誘導される。
細胞内亜鉛濃度は、２種類の亜鉛トランスポーターファミリーによって調節されている。
即ち、亜鉛トランスポーターファミリーには、亜鉛を細胞内に取り込むZIPファミリー（importer）と、亜鉛を細胞外にかき出すZntファミリー（exporter）とが、存在する。
LPSにより樹状細胞表面のTLR4を刺激し、樹状細胞を活性化させると、TRIF（MHCクラスII分子を含む小胞の細胞内移動に関与する）を介して、ZIPファミリー（亜鉛を細胞内に取り込む亜鉛トランスポーターファミリー）の発現が減少し、細胞内亜鉛濃度が著明に低下する。
亜鉛インポーターZip6/Liv1は、LPS刺激（樹状細胞のTLR4が刺激される）により、TRIFを介して発現が減少する（樹状細胞は、細胞内亜鉛濃度が減少し、細胞表面のMHCクラスII分子の発現が増加し、抗原特異的なCD4+T細胞の誘導が促進される）。
亜鉛インポーターZip6/Liv1を強制発現させた樹状細胞（細胞内亜鉛濃度が上昇する）は、LPS刺激によるMHCクラスII分子発現の増強が抑制されていて、抗原特異的なCD4+T細胞（ヘルパーT細胞）が誘導（刺激）されない。
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http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/sp/jsgs2009/200907/511601.html
肝切除前の血清亜鉛濃度が肝予備能を示す可能性【消化器外科学会2009】
八倉巻 尚子＝医学ライター
関連ジャンル： 肝癌
血清亜鉛濃度は肝機能や肝線維化の指標になる可能性が示された。術前に亜鉛を補充することによって、肝機能の改善も期待できそうだ。7月16日から18日に大阪市で開催された第64回日本消化器外科学会総会で、大阪市立総合医療センター肝胆膵外科の山本訓史氏が発表した。
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2009年07月21日
自閉症スペクトラムの構造につながる漢方の熱証・寒証、そこを理解することで楽になることが増えるのでは？
『STAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリングにより、心身の基本的な状態が決まり、漢方の基本の証も、熱証はSTAT3の強いバランス、寒証はSOCS3の強いバランスなのではとおもっています。』
自閉症スペクトラムは、だいたいが実証で熱証と寒証に分かれるとおもっています。
熱証寒証はたぶん亜鉛シグナリングでは活性・抑制の反対に分かれますが、その状態は固定したものではなく移行することも、そして注意欠陥を合併するタイプはSOCS3の強い寒証のタイプに多いのではと。
脂肪細胞からでるホルモンに活性化されるのがSTAT3、そのレプチンの感受性を落とすのがSOCS3と考えると、STAT3が活性化しすぎるタイプでは脂肪分の少ないものを、またSOCS3の活性化しすぎるタイプは逆に脂肪分を欲するのかも。
その証の見分けがつけば、実証の熱証・寒証の人に向いた食材などもネットで得られるので、それによりしんどさの軽減も見込めるのではとおもいますし、大雑把には下記の蚊の研究のように熱証・寒証を見るのに汗をかく・汗をかかないなどが使えないかと。
繰り返しになりますが、熱証・寒証は固定したものではなく、今は名が変わっているようですが、ファンケルの旧 記憶サポート（いちょう葉エキス、ギャバ、ホスファチジルセリン、ＤＨＡ）を飲まれて今まで出なかった汗がどっと出るようになり気持が悪いと言われた高機能の方もおられますし、息子のことを考えても、この間を振れていたかもしれないなと。
『STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて幹細胞の維持に働き、このSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター、これによってコントロールされる亜鉛シグナリング。』、ここの構造がもっと理解できるようになれば、自閉症スペクトラムの方だけでなく、楽になれる人も多いとおもいます。
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http://utomir.lib.u-toyama.ac.jp/dspace/bitstream/10110/1954/1/20000403.pdf
ヒトスジシマカの吸血誘引性に及ぽす証の影響
白井 良和 押上村 清早）関 太輔9）諸橋 正昭b）
a）富山医科薬科大学医学部感染予防医学教室，b）富山医科薬科大学医学部皮膚科学教室
緒言
今回，著者らは東洋医学的見地から，実証型，虚証型や熱証型，寒証型などの証により蚊の吸血誘引性を評価することが可能かどうか，また，吸血誘引性に影響を及ぼす要因について検討を行ったので報告する。
（4）虚証・実証型：虚とは，病原菌などに抵抗する力が弱り，病気に対する反応が十分でなく，容易に身体の内部まで病気が達する状態であり，予備体力が小さく，胃腸が虚弱であり，実とは，抵抗力が旺盛で，体内の病気に同じくらいの力で張り合っている状態であり，予備体力が大きく，胃腸が丈夫である。 また，生気の不足状態，やせ型，下痢症は虚証，活動的で声に活気があり，筋肉質で便秘がちは実証である。例えば，寒がる，四肢が冷たい（手足の指先が冷たい，夏でも暑がらない），疲れやすいといった症状は，陽虚に必須の症状である。
（5）寒証・熱証型：一方，全身や手足の冷え，温かい飲み物を好む人は寒証，冷たい飲み物を好む人は熱はの証とされることなどから，アンケート項目のうち，「汗をかきやすい」「手のひらに汗をかく」「飲み物について」「水分を（よくとるか）」「暑がりですかP」「手の指先が冷たい」「足の指先が冷たい」「冬期，靴下をはいて寝る」「冬期，あんか（足ごたつ）を使う」「体温が低い方だと思う」の10項目を寒証・熱証型の判定項目に選び，これらの項目のみについて合計点数を求め，点数が低いものから，寒証型，寒熱中間型，熱証型の3つの型に分類した。
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自閉症スペクトラムは、だいたいが実証で熱証と寒証に分かれるとおもっています。
熱証寒証はたぶん亜鉛シグナリングでは活性・抑制の反対に分かれますが、その状態は固定したものではなく移行することも、そして注意欠陥を合併するタイプはSOCS3の強い寒証のタイプに多いのではと。
脂肪細胞からでるホルモンに活性化されるのがSTAT3、そのレプチンの感受性を落とすのがSOCS3と考えると、STAT3が活性化しすぎるタイプでは脂肪分の少ないものを、またSOCS3の活性化しすぎるタイプは逆に脂肪分を欲するのかも。
その証の見分けがつけば、実証の熱証・寒証の人に向いた食材などもネットで得られるので、それによりしんどさの軽減も見込めるのではとおもいますし、大雑把には下記の蚊の研究のように熱証・寒証を見るのに汗をかく・汗をかかないなどが使えないかと。
繰り返しになりますが、熱証・寒証は固定したものではなく、今は名が変わっているようですが、ファンケルの旧 記憶サポート（いちょう葉エキス、ギャバ、ホスファチジルセリン、ＤＨＡ）を飲まれて今まで出なかった汗がどっと出るようになり気持が悪いと言われた高機能の方もおられますし、息子のことを考えても、この間を振れていたかもしれないなと。
『STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて幹細胞の維持に働き、このSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター、これによってコントロールされる亜鉛シグナリング。』、ここの構造がもっと理解できるようになれば、自閉症スペクトラムの方だけでなく、楽になれる人も多いとおもいます。
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http://utomir.lib.u-toyama.ac.jp/dspace/bitstream/10110/1954/1/20000403.pdf
ヒトスジシマカの吸血誘引性に及ぽす証の影響
白井 良和 押上村 清早）関 太輔9）諸橋 正昭b）
a）富山医科薬科大学医学部感染予防医学教室，b）富山医科薬科大学医学部皮膚科学教室
緒言
今回，著者らは東洋医学的見地から，実証型，虚証型や熱証型，寒証型などの証により蚊の吸血誘引性を評価することが可能かどうか，また，吸血誘引性に影響を及ぼす要因について検討を行ったので報告する。
（4）虚証・実証型：虚とは，病原菌などに抵抗する力が弱り，病気に対する反応が十分でなく，容易に身体の内部まで病気が達する状態であり，予備体力が小さく，胃腸が虚弱であり，実とは，抵抗力が旺盛で，体内の病気に同じくらいの力で張り合っている状態であり，予備体力が大きく，胃腸が丈夫である。 また，生気の不足状態，やせ型，下痢症は虚証，活動的で声に活気があり，筋肉質で便秘がちは実証である。例えば，寒がる，四肢が冷たい（手足の指先が冷たい，夏でも暑がらない），疲れやすいといった症状は，陽虚に必須の症状である。
（5）寒証・熱証型：一方，全身や手足の冷え，温かい飲み物を好む人は寒証，冷たい飲み物を好む人は熱はの証とされることなどから，アンケート項目のうち，「汗をかきやすい」「手のひらに汗をかく」「飲み物について」「水分を（よくとるか）」「暑がりですかP」「手の指先が冷たい」「足の指先が冷たい」「冬期，靴下をはいて寝る」「冬期，あんか（足ごたつ）を使う」「体温が低い方だと思う」の10項目を寒証・熱証型の判定項目に選び，これらの項目のみについて合計点数を求め，点数が低いものから，寒証型，寒熱中間型，熱証型の3つの型に分類した。
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2009年07月19日
振動するSTAT3-SOCS3が調節する亜鉛シグナリングがセルフコントロールや転写活性に、そして自閉症スペクトラムにも？
『STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて幹細胞の維持に働きます』、このSTAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター、これによってコントロールされる亜鉛シグナリング。
STAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリングにより、心身の基本的な状態が決まり、漢方の基本の証も、熱証はSTAT3の強いバランス、寒証はSOCS3の強いバランスなのではとおもっています。
また、振動するSTAT3-SOCS3シグナルのバランスが崩れ、SOCS3の過活性による亜鉛シグナリングの変調が『人はセルフコントロールを失う』ときの構造だとも。
そして、この亜鉛シグナリングに関係しないかとおもうのが中心が亜鉛であるHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)、癲癇や躁状態に適応するバルプロ酸がHDAC阻害剤、NAD依存性の加水分解酵素であることも気になるところ。
その細胞内の亜鉛の状態がNotch、Hes1の関係する幹細胞の分化や遺伝子の転写活性にも影響する、自閉症スペクトラムではそこに偏りがあるために共通点であるとおもう記憶・経験の再編成・編集が起こりにくいことをはじめ、いろいろな偏りを生むのではないかと。
下記引用の『興味深い事に、Notchシグナリング経路は青春期に達すると新しい細胞の成長を抑制し、成人では神経ネットワークを安定にする。』も、Notchシグナリングに影響するSTAT3とSOCS3のバランスの変化がこの状態を生むその正体なのでは。
夏、暑さなどの厳しい環境により夏痩せ、夏太り、夏バテになど、STAT3-SOCS3シグナルが亢進し、バランスがどちらかに片寄ることで起こるのだとおもいますが、その夏の状態が自閉症スペクトラムの方のしんどさと共通するものだとおもいます。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/Notch%E3%82%B7%E3%82%B0%E3%83%8A%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%82%B0
Notchシグナリング フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
NOTCH-1 receptorNotch経路（ノッチけいろ；Notch pathway）は神経、造血、血管、体節などの様々な分化過程に関係する、ヒトを含め脊椎動物から節足動物まで多くの後生動物でよく保存された遺伝子調節（シグナル伝達）経路である。
NotchカスケードはNotchとNotch受容体、それと核へNotchシグナルを伝える細胞内タンパク質から成る。 Notch/Lin-12/Glp-1受容体ファミリーはショウジョウバエとC.elegansの発生で細胞運命の特異化に関連している事が判明した。
哺乳類においては現在5種類のリガンドと4種類の受容体が発見されている。Notchの受容体にリガンドが結合すると細胞表面のNotchタンパクはあるプロテアーゼに切断されて、細胞内ドメインが細胞質へ遊離して核内のCBF1と結合することで、標的遺伝子の転写活性が行なわれる。
興味深い事に、Notchシグナリング経路は青春期に達すると新しい細胞の成長を抑制し、成人では神経ネットワークを安定にする。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%B3%E8%84%B1%E3%82%A2%E3%82%BB%E3%83%81%E3%83%AB%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0
ヒストン脱アセチル化酵素 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
ヒストン脱アセチル化反応はHDACにより行われる。ヒストンは上記で述べたアセチル化の他にもリン酸化やメチル化による制御を受ける。HDACは細胞内情報伝達(Notchシグナリング等)や細胞周期の制御にも関与している。特に近年、HDACは癌治療の標的分子として注目されている[2]。
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http://www.wako-chem.co.jp/siyaku/info/men/article/ValproicAcid.htm
HDAC阻害剤 バルプロ酸(Valproic Acid)
本品はHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害剤です。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、アセチル化されたヒストンタンパク質からアセチル基を除去してクロマチン構造を形成させることで遺伝子の転写を抑制する作用を示します。
抗てんかん薬として知られている本品にはHDAC1を阻害する作用があるとの報告があります。
また、最近の報告では京都大学 山中教授の4因子(Oc3/4、Klf4、Sox2、c-Myc)を感染させたMEFに『バルプロ酸』を添加することで 、Oct-4-GFPをマーカーとした系にてマウスiPS細胞のリプログラミング効率がこれまでより約100倍以上あがり、また、c-mycを除いた 3因子でも効果があった との報告があります3)。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_200929_j.html
１．タイトル：「ガラクタ」RNAの遺伝子活性化における新しい役割
２．発表概要：
ゲノム情報の「暗黒物質（ダークマター）」といわれる非翻訳型RNA（ノンコーディングRNA）の出現とともに、段階的にクロマチン構造が緩み、遺伝子の発現が活性化される機構が、国立大学法人東京大学（小宮山宏総長）と独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）の共同研究により、世界で初めて明らかにされた。
上記の結果は、長鎖非翻訳型RNAがRNAポリメラーゼII※４によって合成される過程で、順次fbp１プロモーター領域のクロマチン構造が弛緩していき、これがカスケード的に生じることで、転写が段階的に活性化される可能性を示唆している。そこで、この考えを検証するため、fbp１プロモーター領域の複数の箇所に転写終結配列※５を挿入した酵母株を作製し、fbp１の発現やクロマチン構造を解析した。
その結果、長鎖非翻訳型RNAの合成を途中で終結させると、大規模なfbp１の転写活性化が起こらなくなること、また長鎖非翻訳型RNAの終結点以降でのクロマチン再編成が起こらなくなることを確認した（図3）。
分子レベルの解析で、長鎖非翻訳型RNAの転写には、RNAポリメラーゼII、fbp１プロモーター領域に結合するCREB/ATF型転写因子、C2H2Znフィンガータンパク質※６、Groucho型の転写共抑制因子※７が協調的に関わることが示された（図4）。さらに、分裂酵母の全ゲノムをカバーするゲノムタイリングDNAチップ※８を用いて、グルコース飢餓で転写が誘導されるほかのいくつかの遺伝子でも、同様な長鎖非翻訳型RNAが誘導初期に転写されることを明らかにした。
以上の結果から、非翻訳型RNAの転写を伴う段階的なクロマチン再編成が、遺伝子の活性化にも重要な役割を果たすことが示された。
意義と波及効果
CREB/ATF型の転写因子や、Groucho型転写共抑制因子は、糖代謝のほか、高等真核生物では発生や分化にも関わることが知られている。
また、記憶に必要な神経細胞の長期増強の際にも、CREB/ATF型の転写因子が関わるクロマチン再編成が起こることが報告されている。
これらのことから、今回発見したタイプの非翻訳型RNAは、おそらく発生や分化、長期記憶などの過程に関わる遺伝子群においても活躍しているものと考えられる。近年のクロマチンをベースにした研究で、真核生物の転写制御機構の概念は、大腸菌をモデルとしたジャコブとモノーのオペロン説※９から大きな発展を見せつつある。
今回発見された機構も、真核生物の遺伝子制御に関する研究に、新しい展開をもたらすものと期待される。また、ヒトなどで同様な機構を調べることで、糖尿病などの代謝異常疾患や、人間の記憶の仕組みが解き明かされる可能性がある。
※６C2H2Znフィンガータンパク質：亜鉛を配位することでDNA結合活性を示すドメインを持つタンパク質のうち、亜鉛の配位が2つのシステインと2つのヒスチジンによるもの。遺伝子発現に重要な役割を果たす。
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http://www.cosmobio.co.jp/catalog_detail/pdf/bionews_no42.pdf
エピジェネティクス ヒストン修飾とクロマチン構造変換による転写制御
京都大学ウイルス研究所 生体応答学研究部門 生体防御研究分野
教授 生田 宏一（いくたこういち）
細胞が遺伝情報を発現する際には、脊椎動物の免疫システムなどの少数の例外を除き、塩基配列の変化を伴いません。しかしながら、例えば肝細胞は分裂後も肝細胞であるように、個々の細胞は分裂後もそれぞれの特性を保っています。このような遺伝子配列の変化を伴わない情報記憶と発現のメカニズムがエピジェネティクスであり、発生や分化など多様な生命現象に関係します。例えば、DNAのメチル化が遺伝子のサイレンシングと関係することは古くから知られています。特に近年、アセチル化などのヒストンの修飾とその機能の解析が飛躍的に進展しました。
一方、DNAメチル化やヒストンの修飾以外にも、クロマチン構造の形成とリモデリング、転写因子のネットワークもエピジェネティクスを担う機構と考えられます。最近ではそればかりではなく、RNAiと関係するsmall RNAがヒストンメチル化を介してヘテロクロマチン形成を誘導することが示されていまして、この研究領域からはますます目が離せなくなっています。
ヒストンの修飾
真核生物の染色体DNAはクロマチンとよばれる高次構造をとっています。
近年、転写誘導の際に、ヒストン修飾によるクロマチン構造変換が重要な働きをすることが知られてきています（図1）。まず、DNA結合性転写活性化因子が標的遺伝子に結合すると、PCAFやCBP/p300などの転写コアクチベーターがリクルートされます。転写コアクチベーターはヒストンアセチル化酵素（histone acetyl transferase: HAT）活性をもっており、周辺のヒストンをアセチル化します。これが引き金となりクロマチン・リモデリング因子がリクルートされ、クロマチンのリモデリングが誘導され、基本転写因子とRNAポリメラーゼによる転写が開始します。
ヒストンを修飾する酵素としては、上に挙げたHAT以外に脱アセチル化を触媒するヒストン脱アセチル化酵素（histonedeacetylase: HDAC）があります。細胞内ではHDACの活性が優位であり、クロマチンは通常脱アセチル化状態に保たれており、転写因子の働きで必要な時だけアセチル化され、開くと考えられます。
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
4．研究代表者からの報告
（1）研究課題の目的及び意義
目的：インターロイキン6（IL-6）をサイトカインシステムのモデルとして、サイトカインシグナル伝達機構を明らかにする。さらにIL-6信号の異常が引き起こす自己免疫発症機構を変異gp130を持つノックインマウス（F759）を用いて検討する。F759は自己免疫性関節炎を自然発症し、T細胞や樹状細胞にも機能異常を持つ。これら免疫異常のメカニズムを分子レベルで明らかにし、IL-6による正常の免疫応答の制御機構の一端を明らかにする。さらに、サイトカインの信号異常によって生じる自己免疫疾患に普遍的な機構を明らかにする。
意義：IL-6をモデルとしてサイトカインシグナル伝達機構や、自己反応性T細胞制御機構、樹状細胞の抗原提供機構などが明らかになる。さらにIL-6信号異常によって誘導される自己免疫性関節炎の発症機構の一端が明らかになる。これらの研究成果は将来、自己免疫疾患の治療法や、有効なワクチンの開発、癌免疫、移植片拒絶反応の人為的制御やアレルギーの制御への応用が可能である。
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://chemistry.coe21.kyoto-u.ac.jp/coe/recruit/bm/bm.html
■生体関連物質化学研究領域■
杉浦 幸雄 (化学研究所 生体機能化学研究部門 生体機能設計化学領域)
DNAに結合するタンパク質は、幾つかのモチーフをもっています。亜鉛フィンガーモチーフは２つのシステインと２つのヒスチジンが亜鉛に四面体に配位し、特定の折りたたまれたタンパク質構造を形成しています。この構造によってDNA配列を読み取ります。亜鉛がないとタンパク質はDNAを読み取ることが出来ません。ヒトゲノム解析から、その全遺伝子の約３%は亜鉛フィンガータンパク質です。マルチ亜鉛フィンガーの生物学的意義、何故生物は亜鉛を使っているのか、新しい亜鉛フィンガータンパク質の創出など、遺伝子に指令を与える亜鉛フィンガータンパク質の構造と機能、さらには医薬化学的応用について研究しています。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/index.html
大阪大学 生命機能研究科・医学系研究科・免疫学フロンティア研究センター免疫発生学研究室
理化学研究所免疫アレルギー科学総合研究センター サイトカイン制御研究チーム
研究成果
J. Exp. Med. 206:1351-1364 (2009)
亜鉛トランスポーターZnt5(Slc30a5)はアレルギー性接触皮膚炎に関与する。
Immunity, Vol 29, 628-636, 17 October 2008
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する：免疫細胞と非免疫細胞の相互作用が自己免疫病に重要な役割を果たしている。
PLoS ONE 3 (11): e3642, 2008
亜鉛トランスポーターSLC39A13/ZIP1は結合組織の発生に必須である：BMP/TGF-βシグナル経路に関与しており、エーラスダンロス症候群の原因遺伝子である。
J. Cell Biol. Published online 14 May 2007
亜鉛は新しいセカンドメッセンジャーである。
J. Clin. Invest. 117: 1270-1281, 2007
MM mouse is a murine model of Omenn Syndrome and has excess homeostatic proliferating CD4 T cells, which play a role for the pathogenesis.
Nature Immunol.7:971-977, 2006
(Published online: 6 August 2006; | doi:10.1038/ni1373).
亜鉛に免疫シグナルの機能：ついに亜鉛シグナルの一端が明るみに
J. Exp. Med. published on line 22 May 2006.
IL-6-gp130-STAT3-IL-7 カスケードにより自己免疫疾患が発症することを明らかにしました。
We also showed IL-6-gp130-STAT3 directs TH17 development. Int. Immunology published online May 9 2007
J. Cell Biol. 170:115-126, 2005.
マスト細胞の脱顆粒機構を解明：亜鉛でアレルギーを制御する
Nature 429: 298-302, 2004,
published online 5 May 2004; doi:10.1038/nature02545.
細胞の可動性を制御する亜鉛輸送体を世界で初めて発見--- 再生医療、癌、自己免疫疾患の治療につながる大きな一歩
J. Exp Med. 196: 979-990, 2002 /
Nature Immunology Nov. issue, 2002.
インターロイキン6サイトカイン受容体の変異により自己免疫疾患が自然発症するという画期的な発見であり、自己免疫疾患の分子メカニズムを解明するために非常に有用なモデルです
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/kastudo/yobo.html
IL-6信号異常による自己免疫疾患発症機構の研究
我々は、IL-6及びそれに関連するシグナル伝達機構に焦点を絞って研究を行っている。
すなわち免疫系と非免疫系の相互作用で臓器特異的自己免疫疾患が発症することが判明した。さらに最近、IL-6がIL-17を制御するばかりでなく、繊維芽細胞においてNF-kBとSTAT3の活性化を介するIL-6増幅ループの存在を発見した。この増幅ループの異常な亢進はF759マウスの関節炎や抗原特異的T細胞が関与するような自己免疫疾患でも重要な役割を演じている。現在このIL-6ループを修飾するものとして細胞内の亜鉛信号に注目して亜鉛トランスポーターの変異マウス等を用いた実験を精力的に行っている(Yamashita et al., Nature, 2004, Kitamura et al., Nature Immunol., 2006)。
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
特別推進研究 中間評価（48研究課題）
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。
さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。
これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060807/detail.html
栄養素「亜鉛」は免疫のシグナル
- 免疫系の活性化に細胞内亜鉛濃度が関与 -
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2007/070514/detail.html
亜鉛が細胞内の情報伝達役を担っていることを発見
- 外的刺激によって細胞内に亜鉛ウエーブが発生 -
◇ポイント◇
外的刺激によって肥満細胞内の小胞体付近から亜鉛放出
亜鉛ウエーブが免疫に関する遺伝子を発現
カルシウムにつぐ新たな細胞内セカンドメッセンジャーに
細胞内セカンドメッセンジャーとして、例えばカルシウムがよく知られています。細胞内には、「小胞体」とよばれるカルシウムの貯蔵庫があり、細胞外から刺激が来ると、小胞体からカルシウムが細胞質内へ放出され（カルシウムウエーブ）、細胞内に信号を伝えます。
研究グループは、免疫担当細胞の一つである肥満細胞を刺激すると小胞体付近から亜鉛が放出される現象を世界ではじめて発見し、「亜鉛ウエーブ(Zinc wave)」と名付けました。この亜鉛ウエーブは、細胞内の脱リン酸化反応を調節しており、細胞の様々なシグナル伝達に関与すると考えられました。さらに肥満細胞では、亜鉛ウエーブが、免疫に関与する重要な遺伝子の発現を制御していることがわかりました。
これらの結果は、まさにカルシウムが小胞体から放出されるのと同様に、亜鉛がセカンドメッセンジャーとして働くことを示しています。
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STAT3-SOCS3に活性抑制される亜鉛トランスポーター・亜鉛シグナリングにより、心身の基本的な状態が決まり、漢方の基本の証も、熱証はSTAT3の強いバランス、寒証はSOCS3の強いバランスなのではとおもっています。
また、振動するSTAT3-SOCS3シグナルのバランスが崩れ、SOCS3の過活性による亜鉛シグナリングの変調が『人はセルフコントロールを失う』ときの構造だとも。
そして、この亜鉛シグナリングに関係しないかとおもうのが中心が亜鉛であるHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)、癲癇や躁状態に適応するバルプロ酸がHDAC阻害剤、NAD依存性の加水分解酵素であることも気になるところ。
その細胞内の亜鉛の状態がNotch、Hes1の関係する幹細胞の分化や遺伝子の転写活性にも影響する、自閉症スペクトラムではそこに偏りがあるために共通点であるとおもう記憶・経験の再編成・編集が起こりにくいことをはじめ、いろいろな偏りを生むのではないかと。
下記引用の『興味深い事に、Notchシグナリング経路は青春期に達すると新しい細胞の成長を抑制し、成人では神経ネットワークを安定にする。』も、Notchシグナリングに影響するSTAT3とSOCS3のバランスの変化がこの状態を生むその正体なのでは。
夏、暑さなどの厳しい環境により夏痩せ、夏太り、夏バテになど、STAT3-SOCS3シグナルが亢進し、バランスがどちらかに片寄ることで起こるのだとおもいますが、その夏の状態が自閉症スペクトラムの方のしんどさと共通するものだとおもいます。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/Notch%E3%82%B7%E3%82%B0%E3%83%8A%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%82%B0
Notchシグナリング フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
NOTCH-1 receptorNotch経路（ノッチけいろ；Notch pathway）は神経、造血、血管、体節などの様々な分化過程に関係する、ヒトを含め脊椎動物から節足動物まで多くの後生動物でよく保存された遺伝子調節（シグナル伝達）経路である。
NotchカスケードはNotchとNotch受容体、それと核へNotchシグナルを伝える細胞内タンパク質から成る。 Notch/Lin-12/Glp-1受容体ファミリーはショウジョウバエとC.elegansの発生で細胞運命の特異化に関連している事が判明した。
哺乳類においては現在5種類のリガンドと4種類の受容体が発見されている。Notchの受容体にリガンドが結合すると細胞表面のNotchタンパクはあるプロテアーゼに切断されて、細胞内ドメインが細胞質へ遊離して核内のCBF1と結合することで、標的遺伝子の転写活性が行なわれる。
興味深い事に、Notchシグナリング経路は青春期に達すると新しい細胞の成長を抑制し、成人では神経ネットワークを安定にする。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%B3%E8%84%B1%E3%82%A2%E3%82%BB%E3%83%81%E3%83%AB%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0
ヒストン脱アセチル化酵素 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
ヒストン脱アセチル化反応はHDACにより行われる。ヒストンは上記で述べたアセチル化の他にもリン酸化やメチル化による制御を受ける。HDACは細胞内情報伝達(Notchシグナリング等)や細胞周期の制御にも関与している。特に近年、HDACは癌治療の標的分子として注目されている[2]。
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http://www.wako-chem.co.jp/siyaku/info/men/article/ValproicAcid.htm
HDAC阻害剤 バルプロ酸(Valproic Acid)
本品はHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害剤です。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、アセチル化されたヒストンタンパク質からアセチル基を除去してクロマチン構造を形成させることで遺伝子の転写を抑制する作用を示します。
抗てんかん薬として知られている本品にはHDAC1を阻害する作用があるとの報告があります。
また、最近の報告では京都大学 山中教授の4因子(Oc3/4、Klf4、Sox2、c-Myc)を感染させたMEFに『バルプロ酸』を添加することで 、Oct-4-GFPをマーカーとした系にてマウスiPS細胞のリプログラミング効率がこれまでより約100倍以上あがり、また、c-mycを除いた 3因子でも効果があった との報告があります3)。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_200929_j.html
１．タイトル：「ガラクタ」RNAの遺伝子活性化における新しい役割
２．発表概要：
ゲノム情報の「暗黒物質（ダークマター）」といわれる非翻訳型RNA（ノンコーディングRNA）の出現とともに、段階的にクロマチン構造が緩み、遺伝子の発現が活性化される機構が、国立大学法人東京大学（小宮山宏総長）と独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）の共同研究により、世界で初めて明らかにされた。
上記の結果は、長鎖非翻訳型RNAがRNAポリメラーゼII※４によって合成される過程で、順次fbp１プロモーター領域のクロマチン構造が弛緩していき、これがカスケード的に生じることで、転写が段階的に活性化される可能性を示唆している。そこで、この考えを検証するため、fbp１プロモーター領域の複数の箇所に転写終結配列※５を挿入した酵母株を作製し、fbp１の発現やクロマチン構造を解析した。
その結果、長鎖非翻訳型RNAの合成を途中で終結させると、大規模なfbp１の転写活性化が起こらなくなること、また長鎖非翻訳型RNAの終結点以降でのクロマチン再編成が起こらなくなることを確認した（図3）。
分子レベルの解析で、長鎖非翻訳型RNAの転写には、RNAポリメラーゼII、fbp１プロモーター領域に結合するCREB/ATF型転写因子、C2H2Znフィンガータンパク質※６、Groucho型の転写共抑制因子※７が協調的に関わることが示された（図4）。さらに、分裂酵母の全ゲノムをカバーするゲノムタイリングDNAチップ※８を用いて、グルコース飢餓で転写が誘導されるほかのいくつかの遺伝子でも、同様な長鎖非翻訳型RNAが誘導初期に転写されることを明らかにした。
以上の結果から、非翻訳型RNAの転写を伴う段階的なクロマチン再編成が、遺伝子の活性化にも重要な役割を果たすことが示された。
意義と波及効果
CREB/ATF型の転写因子や、Groucho型転写共抑制因子は、糖代謝のほか、高等真核生物では発生や分化にも関わることが知られている。
また、記憶に必要な神経細胞の長期増強の際にも、CREB/ATF型の転写因子が関わるクロマチン再編成が起こることが報告されている。
これらのことから、今回発見したタイプの非翻訳型RNAは、おそらく発生や分化、長期記憶などの過程に関わる遺伝子群においても活躍しているものと考えられる。近年のクロマチンをベースにした研究で、真核生物の転写制御機構の概念は、大腸菌をモデルとしたジャコブとモノーのオペロン説※９から大きな発展を見せつつある。
今回発見された機構も、真核生物の遺伝子制御に関する研究に、新しい展開をもたらすものと期待される。また、ヒトなどで同様な機構を調べることで、糖尿病などの代謝異常疾患や、人間の記憶の仕組みが解き明かされる可能性がある。
※６C2H2Znフィンガータンパク質：亜鉛を配位することでDNA結合活性を示すドメインを持つタンパク質のうち、亜鉛の配位が2つのシステインと2つのヒスチジンによるもの。遺伝子発現に重要な役割を果たす。
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http://www.cosmobio.co.jp/catalog_detail/pdf/bionews_no42.pdf
エピジェネティクス ヒストン修飾とクロマチン構造変換による転写制御
京都大学ウイルス研究所 生体応答学研究部門 生体防御研究分野
教授 生田 宏一（いくたこういち）
細胞が遺伝情報を発現する際には、脊椎動物の免疫システムなどの少数の例外を除き、塩基配列の変化を伴いません。しかしながら、例えば肝細胞は分裂後も肝細胞であるように、個々の細胞は分裂後もそれぞれの特性を保っています。このような遺伝子配列の変化を伴わない情報記憶と発現のメカニズムがエピジェネティクスであり、発生や分化など多様な生命現象に関係します。例えば、DNAのメチル化が遺伝子のサイレンシングと関係することは古くから知られています。特に近年、アセチル化などのヒストンの修飾とその機能の解析が飛躍的に進展しました。
一方、DNAメチル化やヒストンの修飾以外にも、クロマチン構造の形成とリモデリング、転写因子のネットワークもエピジェネティクスを担う機構と考えられます。最近ではそればかりではなく、RNAiと関係するsmall RNAがヒストンメチル化を介してヘテロクロマチン形成を誘導することが示されていまして、この研究領域からはますます目が離せなくなっています。
ヒストンの修飾
真核生物の染色体DNAはクロマチンとよばれる高次構造をとっています。
近年、転写誘導の際に、ヒストン修飾によるクロマチン構造変換が重要な働きをすることが知られてきています（図1）。まず、DNA結合性転写活性化因子が標的遺伝子に結合すると、PCAFやCBP/p300などの転写コアクチベーターがリクルートされます。転写コアクチベーターはヒストンアセチル化酵素（histone acetyl transferase: HAT）活性をもっており、周辺のヒストンをアセチル化します。これが引き金となりクロマチン・リモデリング因子がリクルートされ、クロマチンのリモデリングが誘導され、基本転写因子とRNAポリメラーゼによる転写が開始します。
ヒストンを修飾する酵素としては、上に挙げたHAT以外に脱アセチル化を触媒するヒストン脱アセチル化酵素（histonedeacetylase: HDAC）があります。細胞内ではHDACの活性が優位であり、クロマチンは通常脱アセチル化状態に保たれており、転写因子の働きで必要な時だけアセチル化され、開くと考えられます。
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
4．研究代表者からの報告
（1）研究課題の目的及び意義
目的：インターロイキン6（IL-6）をサイトカインシステムのモデルとして、サイトカインシグナル伝達機構を明らかにする。さらにIL-6信号の異常が引き起こす自己免疫発症機構を変異gp130を持つノックインマウス（F759）を用いて検討する。F759は自己免疫性関節炎を自然発症し、T細胞や樹状細胞にも機能異常を持つ。これら免疫異常のメカニズムを分子レベルで明らかにし、IL-6による正常の免疫応答の制御機構の一端を明らかにする。さらに、サイトカインの信号異常によって生じる自己免疫疾患に普遍的な機構を明らかにする。
意義：IL-6をモデルとしてサイトカインシグナル伝達機構や、自己反応性T細胞制御機構、樹状細胞の抗原提供機構などが明らかになる。さらにIL-6信号異常によって誘導される自己免疫性関節炎の発症機構の一端が明らかになる。これらの研究成果は将来、自己免疫疾患の治療法や、有効なワクチンの開発、癌免疫、移植片拒絶反応の人為的制御やアレルギーの制御への応用が可能である。
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://chemistry.coe21.kyoto-u.ac.jp/coe/recruit/bm/bm.html
■生体関連物質化学研究領域■
杉浦 幸雄 (化学研究所 生体機能化学研究部門 生体機能設計化学領域)
DNAに結合するタンパク質は、幾つかのモチーフをもっています。亜鉛フィンガーモチーフは２つのシステインと２つのヒスチジンが亜鉛に四面体に配位し、特定の折りたたまれたタンパク質構造を形成しています。この構造によってDNA配列を読み取ります。亜鉛がないとタンパク質はDNAを読み取ることが出来ません。ヒトゲノム解析から、その全遺伝子の約３%は亜鉛フィンガータンパク質です。マルチ亜鉛フィンガーの生物学的意義、何故生物は亜鉛を使っているのか、新しい亜鉛フィンガータンパク質の創出など、遺伝子に指令を与える亜鉛フィンガータンパク質の構造と機能、さらには医薬化学的応用について研究しています。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/index.html
大阪大学 生命機能研究科・医学系研究科・免疫学フロンティア研究センター免疫発生学研究室
理化学研究所免疫アレルギー科学総合研究センター サイトカイン制御研究チーム
研究成果
J. Exp. Med. 206:1351-1364 (2009)
亜鉛トランスポーターZnt5(Slc30a5)はアレルギー性接触皮膚炎に関与する。
Immunity, Vol 29, 628-636, 17 October 2008
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する：免疫細胞と非免疫細胞の相互作用が自己免疫病に重要な役割を果たしている。
PLoS ONE 3 (11): e3642, 2008
亜鉛トランスポーターSLC39A13/ZIP1は結合組織の発生に必須である：BMP/TGF-βシグナル経路に関与しており、エーラスダンロス症候群の原因遺伝子である。
J. Cell Biol. Published online 14 May 2007
亜鉛は新しいセカンドメッセンジャーである。
J. Clin. Invest. 117: 1270-1281, 2007
MM mouse is a murine model of Omenn Syndrome and has excess homeostatic proliferating CD4 T cells, which play a role for the pathogenesis.
Nature Immunol.7:971-977, 2006
(Published online: 6 August 2006; | doi:10.1038/ni1373).
亜鉛に免疫シグナルの機能：ついに亜鉛シグナルの一端が明るみに
J. Exp. Med. published on line 22 May 2006.
IL-6-gp130-STAT3-IL-7 カスケードにより自己免疫疾患が発症することを明らかにしました。
We also showed IL-6-gp130-STAT3 directs TH17 development. Int. Immunology published online May 9 2007
J. Cell Biol. 170:115-126, 2005.
マスト細胞の脱顆粒機構を解明：亜鉛でアレルギーを制御する
Nature 429: 298-302, 2004,
published online 5 May 2004; doi:10.1038/nature02545.
細胞の可動性を制御する亜鉛輸送体を世界で初めて発見--- 再生医療、癌、自己免疫疾患の治療につながる大きな一歩
J. Exp Med. 196: 979-990, 2002 /
Nature Immunology Nov. issue, 2002.
インターロイキン6サイトカイン受容体の変異により自己免疫疾患が自然発症するという画期的な発見であり、自己免疫疾患の分子メカニズムを解明するために非常に有用なモデルです
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/kastudo/yobo.html
IL-6信号異常による自己免疫疾患発症機構の研究
我々は、IL-6及びそれに関連するシグナル伝達機構に焦点を絞って研究を行っている。
すなわち免疫系と非免疫系の相互作用で臓器特異的自己免疫疾患が発症することが判明した。さらに最近、IL-6がIL-17を制御するばかりでなく、繊維芽細胞においてNF-kBとSTAT3の活性化を介するIL-6増幅ループの存在を発見した。この増幅ループの異常な亢進はF759マウスの関節炎や抗原特異的T細胞が関与するような自己免疫疾患でも重要な役割を演じている。現在このIL-6ループを修飾するものとして細胞内の亜鉛信号に注目して亜鉛トランスポーターの変異マウス等を用いた実験を精力的に行っている(Yamashita et al., Nature, 2004, Kitamura et al., Nature Immunol., 2006)。
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
特別推進研究 中間評価（48研究課題）
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。
さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。
これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060807/detail.html
栄養素「亜鉛」は免疫のシグナル
- 免疫系の活性化に細胞内亜鉛濃度が関与 -
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2007/070514/detail.html
亜鉛が細胞内の情報伝達役を担っていることを発見
- 外的刺激によって細胞内に亜鉛ウエーブが発生 -
◇ポイント◇
外的刺激によって肥満細胞内の小胞体付近から亜鉛放出
亜鉛ウエーブが免疫に関する遺伝子を発現
カルシウムにつぐ新たな細胞内セカンドメッセンジャーに
細胞内セカンドメッセンジャーとして、例えばカルシウムがよく知られています。細胞内には、「小胞体」とよばれるカルシウムの貯蔵庫があり、細胞外から刺激が来ると、小胞体からカルシウムが細胞質内へ放出され（カルシウムウエーブ）、細胞内に信号を伝えます。
研究グループは、免疫担当細胞の一つである肥満細胞を刺激すると小胞体付近から亜鉛が放出される現象を世界ではじめて発見し、「亜鉛ウエーブ(Zinc wave)」と名付けました。この亜鉛ウエーブは、細胞内の脱リン酸化反応を調節しており、細胞の様々なシグナル伝達に関与すると考えられました。さらに肥満細胞では、亜鉛ウエーブが、免疫に関与する重要な遺伝子の発現を制御していることがわかりました。
これらの結果は、まさにカルシウムが小胞体から放出されるのと同様に、亜鉛がセカンドメッセンジャーとして働くことを示しています。
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2009年07月12日
STAT3-SOCS3シグナル、Notchシグナルの振動の変調が自閉症スペクトラムの左脳右脳の機能差の発達に偏りを生む？
STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて幹細胞の維持に働きますが、その振動が止まるとその偏りにより反対の働きが生まれる。
このSTAT3-SOCS3シグナル、Notchシグナルの振動が左右の脳の機能差の発達に影響し、自閉症スペクトラムの人はここに偏りを持つために、左右の脳の機能にも偏りを持つ人が多いのでは。
自分に意味のある音とその他の雑音とを分ける「カクテルパーティー効果」も左脳の働きなので左脳の昨日の弱い人は、雑音に弱いのかも。
エストロゲンが自閉症の男女比に影響するのではとおもいますが、それは「エストロゲン投与により、・・・・、海馬依存の空間学習能力低下の回復が確認できました。」もGSK3βやNotch、Hes1を通じて空間感覚に関係する海馬の歯状回の幹細胞の働きに影響したもので、エストロゲンがNotchシグナル（の振動）に影響するためでは。
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http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews38/no38/research2.html
脳の右と左の構造の違いを生み出す分子メカニズム
発生遺伝子制御研究チーム
これらの結果は、発生時期の異なる二種類の神経細胞の誕生が左右非対称に調節されることで手綱核の左右非対称な構造が形成されることを示しています。
次に神経細胞の運命決定が誕生時期の違いによりどのように制御されているのかを調べるため、神経幹細胞の分化活性を抑制的に制御しているNotchシグナル注目しました。Notchシグナルの過剰活性化により発生早期の神経分化を抑制すると、本来早期に発生すべき外側亜核前駆細胞の分化が抑制され、内側亜核前駆細胞が左右手綱核で異所的に分化していました（図3C、D）。逆にNotchシグナルが機能しなくなっている突然変異体では、発生早期から神経細胞誕生が促進され、本来左側に多く観察される外側亜核前駆細胞が、右側にも観察されました（図3E、F）。これらの結果は、神経細胞誕生のタイミングが左右非対称な外側亜核及び内側亜核神経細胞の産生を制御していることを示しています。
今後への期待
脳の左右非対称性は、機能分担により情報処理を効率化する一方で、非対称性の方向（右利きや左利き）や非対称の程度（どの程度左右差があるのか）を通じて社会行動に見られる協調性を制御しているのかもしれません。左か右かというデジタルな決定機構に対し、今回明らかになった神経細胞誕生を調節するメカニズムは、どの程度左右の差を形成するのかアナログ式に制御する機構と考えられます。今後、ゼブラフィッシュのようなモデル動物を用いた分子レベルの解析により、脳の左右非対称性による適応行動の制御メカニズムが解明されるものと期待されます。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2009/090410/detail.html
女性ホルモン「エストロゲン」の記憶改善効果の一端を解明
−慢性脳循環障害の遺伝子改変で性差、女性の脳は男性より記憶障害に強い−
平成21年4月10日
独立行政法人 理化学研究所
◇ポイント◇
・脳循環障害モデルマウスは、脳血管の破壊や梗塞なしに脳アストロサイトが膨張
・アストロサイトが膨張した脳組織は、神経突起が萎縮しシナプスが減少
・エストロゲンはアストロサイトの膨張を抑制し、記憶学習機能を回復
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、女性ホルモンであるエストロゲン※1が、脳血管を拡張し脳循環を回復することで、記憶を改善する機能を発揮するという、分子メカニズムの一端を解明しました。
慢性脳循環障害を引き起こすアセチルコリン※2受容体遺伝子欠損マウスを、電子顕微鏡画像などで解析したところ、脳循環（脳の血液循環など）が低下すると、脳血管の破壊や梗塞（こうそく）が起きていなくても、脳アストロサイト※3の膨張や神経突起萎縮（いしゅく）を引き起こすことが分かりました。ところが、このような異常は、オスの遺伝子欠損マウスだけで観察され、メスの遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと違いがありませんでした。この性差に着目し、卵巣から放出されるエストロゲンの作用を調べたところ、エストロゲンがアセチルコリンと同様に脳血管拡張効果を持ち、脳血管拡張機能を代償していることが分かりました。そこで、オスの脳循環障害マウスにエストロゲンを投与したところ、脳アストロサイトの膨張や神経突起萎縮の症状が回復し、記憶学習能力も改善していることが判明しました。
（3）エストロゲン投与による脳機能および記憶の回復
脳循環低下が見られる組織中では、膨張したアストロサイトが脳内の空間を埋めてしまうために、神経細胞のシナプス結合が阻害される可能性が考えられました。研究ユニットは、エストロゲンがアセチルコリンの機能を代償するという仮説を検証するために、エストロゲンをオスのM5受容体遺伝子欠損マウスに投与して、脳循環を改善するとともに、神経突起萎縮の修復が可能であるかを検討しました（図2）。
このエストロゲン投与により、脳血管の拡張能の回復、膨張したアストロサイトの細胞容積の回復、および神経突起萎縮の回復（図2）とシナプス数の回復が見られ、短期記憶学習試験においても脳循環障害による海馬依存の空間学習能力低下の回復が確認できました。つまり、シナプス形成の回復が記憶学習能力の回復を促したと考えられます。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/press/2007press.html
騒音環境下での聴覚信号処理における左半球の優位性
−カクテルパーティー効果の解明−
柿木 隆介 自然科学研究機構 生理学研究所
BMC Biol. 5, 52. (2007)
日常生活において私達は、自分達にとって意味のある音信号と同時に、自分達にとって意味のない雑音に晒されている。音信号処理の過程で、これら音信号と雑音によって引き起こされた神経活動は互いに干渉しあうと考えられる。今回の実験では脳磁図を用いて、雑音と信号音によって引き起こされる神経活動の、一次聴覚野と関連聴覚野における相互作用を計測した。音信号と雑音は同側（ipsi-lateral masking）ま
たは対側（contra-lateral masking）に提示された。
その結果、音信号と雑音の相互干渉作用により、両条件下で音信号により惹起された脳神経活動の有意な減少がみられたが、左半球の神経活動の低下は右半球に比し、有意に小さかった。
この結果より、騒音環境下においては、左半球の方が右半球より音信号処理に重要な働きをすると考えられる。日常生活において、私達は声と雑音に同時にさらされており、雑音による神経活動を抑える必要がある。いわゆる「カクテルパーティー効果」はこの脳活動によると考えられる。今回私達が発見した、騒音環境下における左半球の優位性は、声のような複雑な音声刺激処理における、左半球優位性に繋がるのではないか、と考えられる。（ドイツ ミュンスター大学・カナダ トロント大学との共同研究）。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060621/detail.html
アレルギー反応を制御する新たなメカニズムを発見
-?謎の免疫細胞「記憶型T細胞」がアレルギー反応に必須?-?
◇ポイント◇?
・アレルギー発症の細胞を可視化する緑色蛍光マウスの開発により解明?
・分化・発生等で重要なノッチ分子への情報伝達がアレルギー反応を制御?
・喘息やアレルギーに新たな治療方法の可能性?
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、機能の詳細が不明だった「記憶型T細胞※1」と呼ばれる細胞群が、アレルギー反応を制御する機能を持つことを発見しました。これは、理研横浜研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター（谷口克センター長）シグナル・ネットワーク研究チーム?久保允人(まさと)チームリーダー、京都大学大学院医学研究科?本庶佑教授らによる共同研究の成果です。
アレルギー反応が起きた際、異物の侵入を全身に伝えるサイトカイン※2である「インターロイキン−4（IL-4）※3」が体内で作り出されます。IL-4は抗体産生細胞であるＢ細胞を刺激し、アレルギー反応の原因である「免疫グロブリンE（IgE）※4」という抗体の産出を促します。さらに、IL-4自身を産生するT細胞も増加させ、アレルギーを起こしやすい体内環境を作り出します。
今回の研究では、免疫細胞の一つとして知られていた記憶型T細胞と呼ばれる細胞群が、IL-4の産生を制御していることを明らかにしました。アレルギーを引き起こす抗原が体内に侵入すると、記憶型T細胞はその刺激を受け取り、分化・発生等に重要な役割を果たすことで知られる「ノッチ（Notch）※5」という分子を用いて細胞内でシグナルを伝達し、IL-4産生の上昇を引き起こさせる新たなメカニズムを発見したのです。
※5?Notch/RBP-J?
Notchは、発生や分化に重要なシグナル伝達分子で、広範な生物種で保存されている。Notchは細胞表面に受容体として存在しており、リガンドが結合することで活性化し、細胞内ドメインが切り出される。遊離したNotchの細胞内ドメインは核へ移行し、転写因子であるRBP-Jと結合し、遺伝子の転写を活性化する。?
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http://www.jsps.go.jp/j-rftf/saishu/h16/s19_j.html
研究プロジェクト名?脳細胞の発生・分化・再生の分子機構?
研究成果の概要?４−１ 研究計画、目的に対する成果（なお、研究目的が達成できなかったテーマについては、その理由及び今後の展開を記入）?
1-1?オリゴデンドロサイトの発生にはOlig2遺伝子の働きが必須である。
オリゴデンドロサイト（OL）は中枢ミエリンを形成する細胞であり、ニューロンやアストロサイトと同じく神経幹細胞から産生される。しかし他の２種類の細胞種とは異なり、ほ乳類脊髄のOL前駆細胞は腹側の限局した領域からのみ発生する。
1-3?ＯＬの分化はWntファミリーにより抑制されている。
これらの結果から、WntシグナリングがOLの分化のタイミングを調節し、OL前駆細胞の移動やミエリンの数を調節していることが示唆された。
1-4?WntとＦＧＦ２は神経幹細胞において共通の細胞内伝達系を有する。
Wntと同様にFGF2もOL?前駆細胞からO4陽性OL細胞への分化を阻害することが知られている。WntとFGF2は共に神経幹細胞の増殖を促進し、同時に未分化状態を維持する作用が知られている。
すなわち、WntシグナリングとFGF2シグナリングに共通する経路があることが予想されたが、その分子機序は未だ明らかになっていなかった。我々は、神経幹細胞を豊富に含む大脳神経上皮細胞の培養系にFGF2を添加するとPI3キナーゼ(PI3K)-Akt経路を介してglycogen?synthase?kinase?3β(gsk3β)の活性が抑制され、その下流で細胞周期チェックポイントに働くcyclinD1の発現が促進されることをRT-PCRとウエスタンブロットによって明らかにした。
また、ドミナントアクティブgsk3βの遺伝子導入やPI3K阻害剤の添加によってFGF2による神経上皮細胞の増殖が抑制されることが分かった。
gsk3βは、神経幹細胞の増殖促進因子として働くWnt/β-cateninシグナリングの下流標的でもあることから、gsk3βがFGF2とWntの共通のシグナル標的分子として神経幹細胞の増殖を調節していることが考えられた。
一方、神経上皮細胞にFGF2添加すると、PI3K-Akt-gsk3β経路を介してNotch細胞内シグナルの修飾がおこり、下流で働く分化抑制因子Hes-1の転写が促進されることをHes-1リポーターアッセイにより明らかにした。これらの結果は、FGF2やWntなどのシグナル標的分子であるgsk3βが、cyclinD1の発現を促進することによる神経幹細胞の増殖とNotchによる未分化状態の維持の両方に作用することにより、増殖と分化のスイッチングを同時に制御していると考察された。
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http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews32/no32/research2.html
細胞分化シグナルNotchの脳に特異的な基質DNERの発見
神経細胞極性研究チーム
最近の研究では、神経幹細胞からのニューロンとグリアの分化に、Notchシグナルが重要な役割を果たすことが明らかになってきました。動物の生体や試験管内の神経幹細胞でNotchシグナルを活性化すると、ニューロンの分化が抑えられ、グリア細胞の一種であるアストロサイトが過剰に分化します。逆に、Notchシグナルを抑えるとニューロンが過剰に誕生することから、Notchシグナルは幹細胞からニューロンへの分化を抑え、アストロサイトの分化を促進すると考えられています（図1）。しかし、Notchシグナルはあらゆる組織の発生に不可欠であり、Notchシグナルに関係する遺伝子を欠損させたノックアウト動物は、発生の初期に死に至るため、神経回路形成に実際にどのような機能を果たしているかは、不明な点が多く残されています。?
背景
脳神経回路は、突起を伸ばして連結し合うニューロン（神経細胞）の電気信号の送受信により機能しますが、脳にはニューロンより数〜十数倍の数のグリア細胞が存在しています。グリア細胞は、ニューロンの周りをグリア突起で覆い、脳組織構築を支え、ニューロンへの栄養供給、ニューロン間の信号伝達の補助などを行って、ニューロンの機能と生存を補助しています。両者は脳の発生中、共通の幹細胞から誕生して互いの分化と成長を制御し合い、緻密な神経のネットワークを形成していきます。
研究手法と成果
これまでに研究チームは、分化した脳神経系ニューロンに特異的に発現するDNER遺伝子と、それにコードされる膜蛋白質を発見していました。アミノ酸配列の解析で、DNERの構造にNotchシグナルの働きを活性化する基質蛋白質と類似点が認められたため、培養細胞を用いてDNERとNotchの相互作用の有無を検証しました。
遺伝子操作により、DNER・Notchそれぞれを発現させた細胞を接触させると、両分子間で結合が起こり、Notchシグナルが活性化することが示され、DNERがNotchシグナルの基質として作用しうることが明らかになりました。
実際に回路形成期の脳で、DNERとNotchは密接に相互作用する細胞で発現していました。小脳ではDNERを発現する主要なニューロンであるプルキンエ細胞は、Notchを発現するバーグマングリアと呼ばれる一種のアストロサイトの突起に覆われています（図2）。プルキンエ細胞が正常に機能するには、接触するバーグマングリアの支持が不可欠です。両細胞間でのDNER―Notchシグナルの生理的意義を検討するため、幼若マウスの小脳から未熟なバーグマングリアを採取してDNER存在下と非存在下で培養し、形態への影響を観察しました。その結果、DNER存在下でバーグマングリアの突起が有意に伸長することが明らかになりました。また、このDNERの効果は、Notchシグナルを抑制する薬剤で処理するか、Notchシグナルの活性化を阻害する突然変異分子を細胞内に強制的に発現させると消失しました。
さらに、DNERの発現を抑えたノックアウトマウスの小脳の形態を詳細に観察したところ、バーグマングリア突起に形成不全が見られ、小脳神経回路の発達が著しく遅れていることが分かりました（図2）。これらの結果から、脳に特異的なDNER―Notchシグナルが、ニューロンの機能に不可欠なグリアの分化を促す働きをもっていることが証明されました。?
今後の期待
DNERは、魚類以上の脊椎動物の脳で、神経回路形成期の各種ニューロンに強く発現しており、小脳のみでなく、広く脳神経系細胞の分化を調節し、脊椎動物の複雑な脳神経回路網の発達と進化に貢献してきた可能性があります。
図1：神経幹細胞分化におけるNotchシグナルの役割
Notchは一回膜貫通型の受容体分子で、細胞膜蛋白質である基質分子を発現する細胞の直接の接触により活性化し、細胞分化を誘導する。試験管内の神経幹細胞でNotchシグナルを活性化すると、ニューロンへの分化が抑えられ、アストロサイト分化が誘導される。?
図2：［左］小脳プルキンエ細胞におけるDNERの発現（ピンク）と、それを取り囲むバーグマングリア（緑）。［右］野生型?（wildtype）とDNERノックアウト（knockout）マウスのバーグマングリアの形態。プルキンエ細胞でのDNERの機能が欠損すると、バーグマングリアの突起形成不全を起こす。
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http://www.mitils.co.jp/backnumber/topics/tp16.html
２：「大脳皮質神経系前駆細胞の運命制御を司るシグナル伝達」?
後藤 由季子
東京大学分子細胞生物学研究所 助教授?
要旨：
大脳において、神経系前駆細胞はまず胎生早期にある程度自己複製（未分化なまま増殖）し、その後一部が胎生後期にニューロンへと分化し、一部が出生後にグリアへと分化することが知られている。この自己複製から分化へと運命変換するタイミングの調節は、適正な数のニューロンとグリア細胞を産み出すのに非常に重要であるが、その制御メカニズムは殆ど明らかになっていない。
一方、神経系前駆細胞の自己複製能を促進する因子として、分泌性の増殖因子であるFGF2と?EGFおよび細胞間相互作用によって活性化する膜型受容体Notchが知られていた。特にFGF2とEGFは、神経系前駆細胞を未分化なまま培養するために広く用いられているが、いかなるメカニズムでこれらの増殖因子が未分化性を維持するのかは明らかではなかった。我々は、FGF2/EGFによる神経系前駆細胞の未分化性の維持には、JAK-STATシグナル伝達が必要であることを見いだした。STAT3遺伝子の破壊は、マウス胎児大脳由来神経系前駆細胞の自己複製能を低下させた。STAT3遺伝子は神経系前駆細胞のニューロン分化を抑制することも明らかになった。今回更に興味深いことに、STAT3がNotchシグナルの下流においても活性化し、Notchによる神経系前駆細胞の自己複製能の促進にも重要な役割を果たすことを示唆する結果を得たので、これについても併せて報告したい。?
した（図3E、F）。これらの結果は、神経細胞誕生のタイミングが左右非対称な外側亜核及び内側亜核神経細胞の産生を制御していることを示しています。
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http://www.jst.go.jp/kisoken/crest/report/heisei14/pdf/pdf14/14_2/006.pdf
後藤グループ:
1)?神経系前駆細胞の生存促進機構の解析
神経系前駆細胞の生死制御機構についてはその重要性にも関わらず殆ど不明であった。
本研究グループは、Notchが神経系前駆細胞の細胞密度依存性の生存促進を誘導することを見いだした。興味深いことに、この生存促進効果には、Notchによる分化抑制に重要なRBP-J/HES?経路は必要ないことが分かった。そこで次にNotchの変異体を用い、Notchのどの部位が生存促進に重要かを検討したところ、RAMドメインが必要であることが明らかになった。
また、活性型Notchの発現により、生存促進型Bcl-2ファミリーメンバーのBcl-2およびMcl-1の発現が誘導されることも示された。NotchによるBcl-2,?Mcl-1の発現にもNotchのRAMドメインが必要であった。現在更にBcl-2,?Mcl-1の神経系前駆細胞の生存における役割について検討中である。
2)?PI3キナーゼ/Akt経路による細胞生存促進機構の検討
Aktがp53を抑制するメカニズムについて検討したところ、p53の分解を誘導するユビキチンリガーゼMdm2を、Aktが直接にリン酸化し活性化することが明らかになった。AktによるMdm2のリン酸化部位(Ser186)はin?vivoの生存促進的な条件下でリン酸化されていること、またこの部位をAlaに置換したMdm2はp53ユビキチン化活性・p53分解促進活性が顕著に消失しておりAktによる活性化を受けないことも示された。
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http://reposit.lib.kumamoto-u.ac.jp/bitstream/2298/3421/2/KaC17500255.pdf
神経細胞は何故分裂しないのか？
−神経幹細胞の増殖と未分化性維持のシグナル交差点
平成１９年４月
研究代表者?鹿川哲史 熊本大学発生医学研究センター助教授
〈はしがき〉
中枢神経系の初期発生では、神経幹細胞や神経前駆細胞が盛んに細胞分裂を繰り返している。本研究では、まず神経前駆細胞の分裂を促進するWntシグナリングの作用について詳細に検討した。
これまでの報告では用いた実験系によりWnt?が神経前駆細胞の分裂を促進させるというものと、分裂を止めてニューロン分化を促進するという報告があり、見解が二分していた。
そこで本研究の初代培養系には胎生マウスの海馬前駆細胞を用いた。マウス胎生15?日胚より調製した海馬初代培養系にWnt3a?を4日間添加すると非添加群に比べ総細胞数が1.4?倍に増加した。一方、Tuj1?陽性神経細胞数も1.4?倍に増えており、Wnt3a?が「細胞増殖」と「神経細胞分化」を同時に促進する一見矛盾した実験結果となった。
さて、Wnt?などの作用により神経前駆細胞は増殖するが、増殖中の細胞はニューロンの分化マーカーを発現しない。分裂を停止すると直ちにニューロンへ分化し、一度分化したニューロンは分裂しない。この様に、細胞が分裂することと未分化状態を維持するという２つの事象をカップルさせる細胞内シグナルの交差点があると考えられるが、意外にもその分子機序はわかっていなかった。そこで、次に、細胞周期エンジンとニューロン分化のシグナル・クロストークに焦点を当て、その分子機構を解析した。FGF2?やWnt?は、おのおの特異的な受容体に結合して細胞内にシグナルが伝えるが、２つの因子は共通して、細胞の増殖を促進しながら一方では細胞の分化を抑制する共通の性質が知られている。我々は、まずGSK3bがWnt?とFGF2?シグナリングに共通の標的分子であり、細胞周期チェックポイントを調節していることを明らかにした。
さらに、神経前駆細胞をFGF2?刺激すると、GSK3bの活性に依存して、分化抑制因子であるHES1?及びHES5?遺伝子の発現量が変化することを見いだした。これにはGSK3bの下流で働くbカテニンがNotch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子として深く関わっていた。
すなわち、神経前駆細胞においてWnt?やFGF2?シグナル経路が活性化されるとGSK3bが不活性化されbカテニン量が核内に蓄積する。核内bカテニンはLEF/TCF?転写因子の共役活性化因子として細胞増殖を促進すると同時に、Notch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子としてニューロン分化を阻害するHes転写因子の発現を増強する。この様に、本研究ではWnt?とFGF2?シグナリングによる神経前駆細胞の細胞増殖を促進とその未分化維持のparallel?regulationを可能にする分子メカニズムの一つのモデルとして提唱した。
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このSTAT3-SOCS3シグナル、Notchシグナルの振動が左右の脳の機能差の発達に影響し、自閉症スペクトラムの人はここに偏りを持つために、左右の脳の機能にも偏りを持つ人が多いのでは。
自分に意味のある音とその他の雑音とを分ける「カクテルパーティー効果」も左脳の働きなので左脳の昨日の弱い人は、雑音に弱いのかも。
エストロゲンが自閉症の男女比に影響するのではとおもいますが、それは「エストロゲン投与により、・・・・、海馬依存の空間学習能力低下の回復が確認できました。」もGSK3βやNotch、Hes1を通じて空間感覚に関係する海馬の歯状回の幹細胞の働きに影響したもので、エストロゲンがNotchシグナル（の振動）に影響するためでは。
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http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews38/no38/research2.html
脳の右と左の構造の違いを生み出す分子メカニズム
発生遺伝子制御研究チーム
これらの結果は、発生時期の異なる二種類の神経細胞の誕生が左右非対称に調節されることで手綱核の左右非対称な構造が形成されることを示しています。
次に神経細胞の運命決定が誕生時期の違いによりどのように制御されているのかを調べるため、神経幹細胞の分化活性を抑制的に制御しているNotchシグナル注目しました。Notchシグナルの過剰活性化により発生早期の神経分化を抑制すると、本来早期に発生すべき外側亜核前駆細胞の分化が抑制され、内側亜核前駆細胞が左右手綱核で異所的に分化していました（図3C、D）。逆にNotchシグナルが機能しなくなっている突然変異体では、発生早期から神経細胞誕生が促進され、本来左側に多く観察される外側亜核前駆細胞が、右側にも観察されました（図3E、F）。これらの結果は、神経細胞誕生のタイミングが左右非対称な外側亜核及び内側亜核神経細胞の産生を制御していることを示しています。
今後への期待
脳の左右非対称性は、機能分担により情報処理を効率化する一方で、非対称性の方向（右利きや左利き）や非対称の程度（どの程度左右差があるのか）を通じて社会行動に見られる協調性を制御しているのかもしれません。左か右かというデジタルな決定機構に対し、今回明らかになった神経細胞誕生を調節するメカニズムは、どの程度左右の差を形成するのかアナログ式に制御する機構と考えられます。今後、ゼブラフィッシュのようなモデル動物を用いた分子レベルの解析により、脳の左右非対称性による適応行動の制御メカニズムが解明されるものと期待されます。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2009/090410/detail.html
女性ホルモン「エストロゲン」の記憶改善効果の一端を解明
−慢性脳循環障害の遺伝子改変で性差、女性の脳は男性より記憶障害に強い−
平成21年4月10日
独立行政法人 理化学研究所
◇ポイント◇
・脳循環障害モデルマウスは、脳血管の破壊や梗塞なしに脳アストロサイトが膨張
・アストロサイトが膨張した脳組織は、神経突起が萎縮しシナプスが減少
・エストロゲンはアストロサイトの膨張を抑制し、記憶学習機能を回復
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、女性ホルモンであるエストロゲン※1が、脳血管を拡張し脳循環を回復することで、記憶を改善する機能を発揮するという、分子メカニズムの一端を解明しました。
慢性脳循環障害を引き起こすアセチルコリン※2受容体遺伝子欠損マウスを、電子顕微鏡画像などで解析したところ、脳循環（脳の血液循環など）が低下すると、脳血管の破壊や梗塞（こうそく）が起きていなくても、脳アストロサイト※3の膨張や神経突起萎縮（いしゅく）を引き起こすことが分かりました。ところが、このような異常は、オスの遺伝子欠損マウスだけで観察され、メスの遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと違いがありませんでした。この性差に着目し、卵巣から放出されるエストロゲンの作用を調べたところ、エストロゲンがアセチルコリンと同様に脳血管拡張効果を持ち、脳血管拡張機能を代償していることが分かりました。そこで、オスの脳循環障害マウスにエストロゲンを投与したところ、脳アストロサイトの膨張や神経突起萎縮の症状が回復し、記憶学習能力も改善していることが判明しました。
（3）エストロゲン投与による脳機能および記憶の回復
脳循環低下が見られる組織中では、膨張したアストロサイトが脳内の空間を埋めてしまうために、神経細胞のシナプス結合が阻害される可能性が考えられました。研究ユニットは、エストロゲンがアセチルコリンの機能を代償するという仮説を検証するために、エストロゲンをオスのM5受容体遺伝子欠損マウスに投与して、脳循環を改善するとともに、神経突起萎縮の修復が可能であるかを検討しました（図2）。
このエストロゲン投与により、脳血管の拡張能の回復、膨張したアストロサイトの細胞容積の回復、および神経突起萎縮の回復（図2）とシナプス数の回復が見られ、短期記憶学習試験においても脳循環障害による海馬依存の空間学習能力低下の回復が確認できました。つまり、シナプス形成の回復が記憶学習能力の回復を促したと考えられます。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/press/2007press.html
騒音環境下での聴覚信号処理における左半球の優位性
−カクテルパーティー効果の解明−
柿木 隆介 自然科学研究機構 生理学研究所
BMC Biol. 5, 52. (2007)
日常生活において私達は、自分達にとって意味のある音信号と同時に、自分達にとって意味のない雑音に晒されている。音信号処理の過程で、これら音信号と雑音によって引き起こされた神経活動は互いに干渉しあうと考えられる。今回の実験では脳磁図を用いて、雑音と信号音によって引き起こされる神経活動の、一次聴覚野と関連聴覚野における相互作用を計測した。音信号と雑音は同側（ipsi-lateral masking）ま
たは対側（contra-lateral masking）に提示された。
その結果、音信号と雑音の相互干渉作用により、両条件下で音信号により惹起された脳神経活動の有意な減少がみられたが、左半球の神経活動の低下は右半球に比し、有意に小さかった。
この結果より、騒音環境下においては、左半球の方が右半球より音信号処理に重要な働きをすると考えられる。日常生活において、私達は声と雑音に同時にさらされており、雑音による神経活動を抑える必要がある。いわゆる「カクテルパーティー効果」はこの脳活動によると考えられる。今回私達が発見した、騒音環境下における左半球の優位性は、声のような複雑な音声刺激処理における、左半球優位性に繋がるのではないか、と考えられる。（ドイツ ミュンスター大学・カナダ トロント大学との共同研究）。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060621/detail.html
アレルギー反応を制御する新たなメカニズムを発見
-?謎の免疫細胞「記憶型T細胞」がアレルギー反応に必須?-?
◇ポイント◇?
・アレルギー発症の細胞を可視化する緑色蛍光マウスの開発により解明?
・分化・発生等で重要なノッチ分子への情報伝達がアレルギー反応を制御?
・喘息やアレルギーに新たな治療方法の可能性?
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、機能の詳細が不明だった「記憶型T細胞※1」と呼ばれる細胞群が、アレルギー反応を制御する機能を持つことを発見しました。これは、理研横浜研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター（谷口克センター長）シグナル・ネットワーク研究チーム?久保允人(まさと)チームリーダー、京都大学大学院医学研究科?本庶佑教授らによる共同研究の成果です。
アレルギー反応が起きた際、異物の侵入を全身に伝えるサイトカイン※2である「インターロイキン−4（IL-4）※3」が体内で作り出されます。IL-4は抗体産生細胞であるＢ細胞を刺激し、アレルギー反応の原因である「免疫グロブリンE（IgE）※4」という抗体の産出を促します。さらに、IL-4自身を産生するT細胞も増加させ、アレルギーを起こしやすい体内環境を作り出します。
今回の研究では、免疫細胞の一つとして知られていた記憶型T細胞と呼ばれる細胞群が、IL-4の産生を制御していることを明らかにしました。アレルギーを引き起こす抗原が体内に侵入すると、記憶型T細胞はその刺激を受け取り、分化・発生等に重要な役割を果たすことで知られる「ノッチ（Notch）※5」という分子を用いて細胞内でシグナルを伝達し、IL-4産生の上昇を引き起こさせる新たなメカニズムを発見したのです。
※5?Notch/RBP-J?
Notchは、発生や分化に重要なシグナル伝達分子で、広範な生物種で保存されている。Notchは細胞表面に受容体として存在しており、リガンドが結合することで活性化し、細胞内ドメインが切り出される。遊離したNotchの細胞内ドメインは核へ移行し、転写因子であるRBP-Jと結合し、遺伝子の転写を活性化する。?
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http://www.jsps.go.jp/j-rftf/saishu/h16/s19_j.html
研究プロジェクト名?脳細胞の発生・分化・再生の分子機構?
研究成果の概要?４−１ 研究計画、目的に対する成果（なお、研究目的が達成できなかったテーマについては、その理由及び今後の展開を記入）?
1-1?オリゴデンドロサイトの発生にはOlig2遺伝子の働きが必須である。
オリゴデンドロサイト（OL）は中枢ミエリンを形成する細胞であり、ニューロンやアストロサイトと同じく神経幹細胞から産生される。しかし他の２種類の細胞種とは異なり、ほ乳類脊髄のOL前駆細胞は腹側の限局した領域からのみ発生する。
1-3?ＯＬの分化はWntファミリーにより抑制されている。
これらの結果から、WntシグナリングがOLの分化のタイミングを調節し、OL前駆細胞の移動やミエリンの数を調節していることが示唆された。
1-4?WntとＦＧＦ２は神経幹細胞において共通の細胞内伝達系を有する。
Wntと同様にFGF2もOL?前駆細胞からO4陽性OL細胞への分化を阻害することが知られている。WntとFGF2は共に神経幹細胞の増殖を促進し、同時に未分化状態を維持する作用が知られている。
すなわち、WntシグナリングとFGF2シグナリングに共通する経路があることが予想されたが、その分子機序は未だ明らかになっていなかった。我々は、神経幹細胞を豊富に含む大脳神経上皮細胞の培養系にFGF2を添加するとPI3キナーゼ(PI3K)-Akt経路を介してglycogen?synthase?kinase?3β(gsk3β)の活性が抑制され、その下流で細胞周期チェックポイントに働くcyclinD1の発現が促進されることをRT-PCRとウエスタンブロットによって明らかにした。
また、ドミナントアクティブgsk3βの遺伝子導入やPI3K阻害剤の添加によってFGF2による神経上皮細胞の増殖が抑制されることが分かった。
gsk3βは、神経幹細胞の増殖促進因子として働くWnt/β-cateninシグナリングの下流標的でもあることから、gsk3βがFGF2とWntの共通のシグナル標的分子として神経幹細胞の増殖を調節していることが考えられた。
一方、神経上皮細胞にFGF2添加すると、PI3K-Akt-gsk3β経路を介してNotch細胞内シグナルの修飾がおこり、下流で働く分化抑制因子Hes-1の転写が促進されることをHes-1リポーターアッセイにより明らかにした。これらの結果は、FGF2やWntなどのシグナル標的分子であるgsk3βが、cyclinD1の発現を促進することによる神経幹細胞の増殖とNotchによる未分化状態の維持の両方に作用することにより、増殖と分化のスイッチングを同時に制御していると考察された。
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http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews32/no32/research2.html
細胞分化シグナルNotchの脳に特異的な基質DNERの発見
神経細胞極性研究チーム
最近の研究では、神経幹細胞からのニューロンとグリアの分化に、Notchシグナルが重要な役割を果たすことが明らかになってきました。動物の生体や試験管内の神経幹細胞でNotchシグナルを活性化すると、ニューロンの分化が抑えられ、グリア細胞の一種であるアストロサイトが過剰に分化します。逆に、Notchシグナルを抑えるとニューロンが過剰に誕生することから、Notchシグナルは幹細胞からニューロンへの分化を抑え、アストロサイトの分化を促進すると考えられています（図1）。しかし、Notchシグナルはあらゆる組織の発生に不可欠であり、Notchシグナルに関係する遺伝子を欠損させたノックアウト動物は、発生の初期に死に至るため、神経回路形成に実際にどのような機能を果たしているかは、不明な点が多く残されています。?
背景
脳神経回路は、突起を伸ばして連結し合うニューロン（神経細胞）の電気信号の送受信により機能しますが、脳にはニューロンより数〜十数倍の数のグリア細胞が存在しています。グリア細胞は、ニューロンの周りをグリア突起で覆い、脳組織構築を支え、ニューロンへの栄養供給、ニューロン間の信号伝達の補助などを行って、ニューロンの機能と生存を補助しています。両者は脳の発生中、共通の幹細胞から誕生して互いの分化と成長を制御し合い、緻密な神経のネットワークを形成していきます。
研究手法と成果
これまでに研究チームは、分化した脳神経系ニューロンに特異的に発現するDNER遺伝子と、それにコードされる膜蛋白質を発見していました。アミノ酸配列の解析で、DNERの構造にNotchシグナルの働きを活性化する基質蛋白質と類似点が認められたため、培養細胞を用いてDNERとNotchの相互作用の有無を検証しました。
遺伝子操作により、DNER・Notchそれぞれを発現させた細胞を接触させると、両分子間で結合が起こり、Notchシグナルが活性化することが示され、DNERがNotchシグナルの基質として作用しうることが明らかになりました。
実際に回路形成期の脳で、DNERとNotchは密接に相互作用する細胞で発現していました。小脳ではDNERを発現する主要なニューロンであるプルキンエ細胞は、Notchを発現するバーグマングリアと呼ばれる一種のアストロサイトの突起に覆われています（図2）。プルキンエ細胞が正常に機能するには、接触するバーグマングリアの支持が不可欠です。両細胞間でのDNER―Notchシグナルの生理的意義を検討するため、幼若マウスの小脳から未熟なバーグマングリアを採取してDNER存在下と非存在下で培養し、形態への影響を観察しました。その結果、DNER存在下でバーグマングリアの突起が有意に伸長することが明らかになりました。また、このDNERの効果は、Notchシグナルを抑制する薬剤で処理するか、Notchシグナルの活性化を阻害する突然変異分子を細胞内に強制的に発現させると消失しました。
さらに、DNERの発現を抑えたノックアウトマウスの小脳の形態を詳細に観察したところ、バーグマングリア突起に形成不全が見られ、小脳神経回路の発達が著しく遅れていることが分かりました（図2）。これらの結果から、脳に特異的なDNER―Notchシグナルが、ニューロンの機能に不可欠なグリアの分化を促す働きをもっていることが証明されました。?
今後の期待
DNERは、魚類以上の脊椎動物の脳で、神経回路形成期の各種ニューロンに強く発現しており、小脳のみでなく、広く脳神経系細胞の分化を調節し、脊椎動物の複雑な脳神経回路網の発達と進化に貢献してきた可能性があります。
図1：神経幹細胞分化におけるNotchシグナルの役割
Notchは一回膜貫通型の受容体分子で、細胞膜蛋白質である基質分子を発現する細胞の直接の接触により活性化し、細胞分化を誘導する。試験管内の神経幹細胞でNotchシグナルを活性化すると、ニューロンへの分化が抑えられ、アストロサイト分化が誘導される。?
図2：［左］小脳プルキンエ細胞におけるDNERの発現（ピンク）と、それを取り囲むバーグマングリア（緑）。［右］野生型?（wildtype）とDNERノックアウト（knockout）マウスのバーグマングリアの形態。プルキンエ細胞でのDNERの機能が欠損すると、バーグマングリアの突起形成不全を起こす。
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http://www.mitils.co.jp/backnumber/topics/tp16.html
２：「大脳皮質神経系前駆細胞の運命制御を司るシグナル伝達」?
後藤 由季子
東京大学分子細胞生物学研究所 助教授?
要旨：
大脳において、神経系前駆細胞はまず胎生早期にある程度自己複製（未分化なまま増殖）し、その後一部が胎生後期にニューロンへと分化し、一部が出生後にグリアへと分化することが知られている。この自己複製から分化へと運命変換するタイミングの調節は、適正な数のニューロンとグリア細胞を産み出すのに非常に重要であるが、その制御メカニズムは殆ど明らかになっていない。
一方、神経系前駆細胞の自己複製能を促進する因子として、分泌性の増殖因子であるFGF2と?EGFおよび細胞間相互作用によって活性化する膜型受容体Notchが知られていた。特にFGF2とEGFは、神経系前駆細胞を未分化なまま培養するために広く用いられているが、いかなるメカニズムでこれらの増殖因子が未分化性を維持するのかは明らかではなかった。我々は、FGF2/EGFによる神経系前駆細胞の未分化性の維持には、JAK-STATシグナル伝達が必要であることを見いだした。STAT3遺伝子の破壊は、マウス胎児大脳由来神経系前駆細胞の自己複製能を低下させた。STAT3遺伝子は神経系前駆細胞のニューロン分化を抑制することも明らかになった。今回更に興味深いことに、STAT3がNotchシグナルの下流においても活性化し、Notchによる神経系前駆細胞の自己複製能の促進にも重要な役割を果たすことを示唆する結果を得たので、これについても併せて報告したい。?
した（図3E、F）。これらの結果は、神経細胞誕生のタイミングが左右非対称な外側亜核及び内側亜核神経細胞の産生を制御していることを示しています。
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http://www.jst.go.jp/kisoken/crest/report/heisei14/pdf/pdf14/14_2/006.pdf
後藤グループ:
1)?神経系前駆細胞の生存促進機構の解析
神経系前駆細胞の生死制御機構についてはその重要性にも関わらず殆ど不明であった。
本研究グループは、Notchが神経系前駆細胞の細胞密度依存性の生存促進を誘導することを見いだした。興味深いことに、この生存促進効果には、Notchによる分化抑制に重要なRBP-J/HES?経路は必要ないことが分かった。そこで次にNotchの変異体を用い、Notchのどの部位が生存促進に重要かを検討したところ、RAMドメインが必要であることが明らかになった。
また、活性型Notchの発現により、生存促進型Bcl-2ファミリーメンバーのBcl-2およびMcl-1の発現が誘導されることも示された。NotchによるBcl-2,?Mcl-1の発現にもNotchのRAMドメインが必要であった。現在更にBcl-2,?Mcl-1の神経系前駆細胞の生存における役割について検討中である。
2)?PI3キナーゼ/Akt経路による細胞生存促進機構の検討
Aktがp53を抑制するメカニズムについて検討したところ、p53の分解を誘導するユビキチンリガーゼMdm2を、Aktが直接にリン酸化し活性化することが明らかになった。AktによるMdm2のリン酸化部位(Ser186)はin?vivoの生存促進的な条件下でリン酸化されていること、またこの部位をAlaに置換したMdm2はp53ユビキチン化活性・p53分解促進活性が顕著に消失しておりAktによる活性化を受けないことも示された。
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http://reposit.lib.kumamoto-u.ac.jp/bitstream/2298/3421/2/KaC17500255.pdf
神経細胞は何故分裂しないのか？
−神経幹細胞の増殖と未分化性維持のシグナル交差点
平成１９年４月
研究代表者?鹿川哲史 熊本大学発生医学研究センター助教授
〈はしがき〉
中枢神経系の初期発生では、神経幹細胞や神経前駆細胞が盛んに細胞分裂を繰り返している。本研究では、まず神経前駆細胞の分裂を促進するWntシグナリングの作用について詳細に検討した。
これまでの報告では用いた実験系によりWnt?が神経前駆細胞の分裂を促進させるというものと、分裂を止めてニューロン分化を促進するという報告があり、見解が二分していた。
そこで本研究の初代培養系には胎生マウスの海馬前駆細胞を用いた。マウス胎生15?日胚より調製した海馬初代培養系にWnt3a?を4日間添加すると非添加群に比べ総細胞数が1.4?倍に増加した。一方、Tuj1?陽性神経細胞数も1.4?倍に増えており、Wnt3a?が「細胞増殖」と「神経細胞分化」を同時に促進する一見矛盾した実験結果となった。
さて、Wnt?などの作用により神経前駆細胞は増殖するが、増殖中の細胞はニューロンの分化マーカーを発現しない。分裂を停止すると直ちにニューロンへ分化し、一度分化したニューロンは分裂しない。この様に、細胞が分裂することと未分化状態を維持するという２つの事象をカップルさせる細胞内シグナルの交差点があると考えられるが、意外にもその分子機序はわかっていなかった。そこで、次に、細胞周期エンジンとニューロン分化のシグナル・クロストークに焦点を当て、その分子機構を解析した。FGF2?やWnt?は、おのおの特異的な受容体に結合して細胞内にシグナルが伝えるが、２つの因子は共通して、細胞の増殖を促進しながら一方では細胞の分化を抑制する共通の性質が知られている。我々は、まずGSK3bがWnt?とFGF2?シグナリングに共通の標的分子であり、細胞周期チェックポイントを調節していることを明らかにした。
さらに、神経前駆細胞をFGF2?刺激すると、GSK3bの活性に依存して、分化抑制因子であるHES1?及びHES5?遺伝子の発現量が変化することを見いだした。これにはGSK3bの下流で働くbカテニンがNotch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子として深く関わっていた。
すなわち、神経前駆細胞においてWnt?やFGF2?シグナル経路が活性化されるとGSK3bが不活性化されbカテニン量が核内に蓄積する。核内bカテニンはLEF/TCF?転写因子の共役活性化因子として細胞増殖を促進すると同時に、Notch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子としてニューロン分化を阻害するHes転写因子の発現を増強する。この様に、本研究ではWnt?とFGF2?シグナリングによる神経前駆細胞の細胞増殖を促進とその未分化維持のparallel?regulationを可能にする分子メカニズムの一つのモデルとして提唱した。
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2009年07月11日
自閉症やダウン症の聴覚過敏や難聴はSTAT3-SOCS3シグナル、Notchシグナルの振動が止まることで起こる？
STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて幹細胞の維持に働きますが、聴覚にかかわる有毛細胞もその影響を受けるようで、やはりそこにつながっているのかと。
亜鉛のレベルが低いことなどでSOCS3の働きが強いとおもわれる、難聴の多いダウン症の方を考えると、この場合にはSTAT3-SOCS3シグナルの振動が止まると幹細胞の機能が働きにくい方向になるのだと。
ダウン症の方に多いアトピー性皮膚炎が、糖尿病、早期に出やすいアルツハイマー様認知症なども、STAT3-SOCS3シグナル、Notchシグナルの振動が関係しているのではないかと。
自閉症スペクトラムで多い聴覚過敏は、STAT3の方の偏りで起こりやすいものだとおもいますが、ダウン症の方の10%ぐらいが自閉症スペクトラムにはいられるようで、STAT3-SOCS3シグナルがどちらに偏りの方も自閉症スペクトラムにはおられるのでは？
聴覚の状態、その人の偏り状態を知る上で手がかりになるものだと。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/A61K/JP2006-117536.shtml
【発明の名称】 内耳の有毛細胞を誘導するための医薬
【発明者】 【氏名】山本 典生 谷垣 健二 本庶 佑
【要約】 【課題】内耳において有毛細胞を誘導することのできる医薬を提供する。
【解決手段】γ−セクレターゼ活性阻害剤などのNotchシグナル阻害物質を医薬の有効成分として用いる。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬に関する。より詳しくは、Notchシグナル阻害物質を含む、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬に関する。本発明はまた、内耳疾患または内耳機能障害の治療のための内耳培養物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内耳の有毛細胞は機械的な音のシグナルを聴覚神経の電気刺激に変換する感覚上皮細胞である。内耳のコルチ器における有毛細胞は通常、内側の一層と外側の三層を形成するように配置されており、各有毛細胞は支持細胞によって囲まれている。これらの有毛細胞と支持細胞は共通の祖先細胞に由来する細胞である。
感覚神経による聴覚障害のほとんどのケースは有毛細胞の損失によるものであるが、有毛細胞は胎生期に分裂を終え、生後は増殖や再生を行うことができないため、聴覚障害などの内耳疾患の治療は困難であった。
【０００３】
Notchは発生過程で重要な役割を果たす細胞表面に存在する受容体タンパク質である。
Notchを介したシグナルは、以下のようなメカニズムで伝達されると考えられている。すなわち、Notchとそのリガンドが相互作用することにより、Notchの細胞内ドメインがγ−セクレターゼによって切断される（非特許文献１、２）。切断された細胞内ドメインは核に移行して転写因子であるRBP-Jに結合し、RBP-J がhes1などの標的遺伝子の転写を活性化する（非特許文献３，４）。Notchは4種類知られており、そのいずれもがRBP-Jに結合し、転写を活性化する。
通常の手法で作製されたNotchノックアウトマウスは胎生致死である。一方で、コンディショナルなノックアウトを用いた研究により、Notchシグナルが成体における器官の維持に重要な役割を果たしていることがわかった（非特許文献５，６）。
Notchシグナルの欠損は胎生期において、蝸牛有毛細胞の数を増加させることが知られている（非特許文献７，８）ものの、胎生期とは異なり生後は有毛細胞が増殖しないため、生後におけるNotchの役割は不明であった。
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規な作用機序を有する、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬を提供することを課題とする。本発明はまた、内耳疾患または内耳機能障害の治療のための内耳培養物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、RBP-J遺伝子をコンディショナルにノックアウトすることあるいはγ−セクレターゼ活性阻害剤を用いることによってNotchシグナルを阻害することで、内耳の有毛細胞を生後においても誘導できることを見出
した。さらに、有毛細胞を再生させることによって内耳疾患、内耳機能障害を治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の医薬は、Notchシグナル阻害物質を有効成分として含む、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬である。好ましくは、内耳の有毛細胞を誘導することによって内耳疾患、または内耳機能障害を治療するための医薬である。
本明細書において、「内耳疾患、内耳機能障害」とは、内耳の蝸牛又は前庭における疾患や機能障害をいい、組織的には有毛細胞の脱落や変性、内リンパ液の循環異常による水腫などが認められ、聴力障害（聴力低下、難聴）、眩暈、耳鳴や耳閉塞感、平衡感覚喪失などの症状を呈する。本明細書において、「内耳疾患、内耳機能障害」は上記の組織学的所見、症状にあてはまる限りその発症原因について限定はされないが、特には音響暴露、聴器毒薬物、老化等によるものが挙げられる。
【０００９】
Notchは細胞表面受容体タンパク質であり、Delta、Serrateなど膜蛋白型リガンドの刺激を受け取る。リガンドの刺激を受け取ったNotchは細胞内ドメインがγ−セクレターゼによって切断される。切断された細胞内ドメインは核に移行して転写因子であるRBP-Jに結合し、hes1などの標的遺伝子の転写を活性化し、それによって細胞の分化などが誘導される（Genes Cells 1996, vol. 1: p1-9）。
本発明においてNotchシグナルとは、このようなリガンド→Notch→RBP-J→標的遺伝子という経路を意味する。Notchシグナルが阻害されたかどうかの評価は、例えば、hes1（例えば、GenBank Accession No. NM_005524）などの標的遺伝子の転写活性化試験やmRNAの定量等によって評価することができる。
【００１０】
Notchは哺乳類では４種類のバリアントが知られており、例えば、ヒトの各Notchバリアントのアミノ酸配列及びそれらをコードする遺伝子の塩基配列は、Notch1（GenBank Accession No.NM_017617.2）、Notch2（GenBank Accession No.NM_024408.2）、Notch3（GenBank Accession No.NM_000435.1）、Notch4（GenBank Accession No.NM_004557.2）に開示されている。
【出願人】 【識別番号】５０４１３２２７２
【氏名又は名称】国立大学法人京都大学
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2000/000508/index.html
理化学研究所
平成１2年5月8日
ヒト２１番染色体の解読完了について
理化学研究所（小林俊一理事長）は、国際ヒトゲノム計画の一環として、慶応大学医学部及びドイツの３研究グループと合同で、21番染色体のＤＮＡ塩基配列の解読を終えました。当研究所では、ゲノム科学総合研究センター（和田昭允センター所長）・ゲノム構造情報研究グループの榊佳之プロジェクトディレクターが中心となり、約３千４百万塩基で構成される21番染色体のうち、50％を担当しました。
解読の結果、既知の127遺伝子に加え、新たに98種類の新規遺伝子の存在を確認したほか、動原体（セントロメア）近傍と染色体末端（テロメア）に特色のある繰り返し構造があることを世界で初めて発見しました。また、21番染色体に起因するダウン症、ガン、躁鬱（そううつ）病や先天性の難聴などの疾病原因遺伝子が、新たに確認した新規遺伝子中から発見されることが期待されます。
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http://www.j-tajiri.jp/source/translation/d/18.html
亜鉛はもう一つの重要な微量元素で、正常な甲状腺ホルモンの産生に欠かせないものです。研究で、ダウン症候群の子供では亜鉛のレベルが下がっていることがわかりました(12)。これらの子供達には高TSHレベルとして示される甲状腺機能低下症もよく見られます。このような子供達に亜鉛剤を4ヶ月投与すると、不活発な甲状腺が治るのです。ダウン症候群の子供達に見られる亜鉛レベルの低下は、栄養が悪いためではなく、腸での吸収が悪いためと考えられます。
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亜鉛のレベルが低いことなどでSOCS3の働きが強いとおもわれる、難聴の多いダウン症の方を考えると、この場合にはSTAT3-SOCS3シグナルの振動が止まると幹細胞の機能が働きにくい方向になるのだと。
ダウン症の方に多いアトピー性皮膚炎が、糖尿病、早期に出やすいアルツハイマー様認知症なども、STAT3-SOCS3シグナル、Notchシグナルの振動が関係しているのではないかと。
自閉症スペクトラムで多い聴覚過敏は、STAT3の方の偏りで起こりやすいものだとおもいますが、ダウン症の方の10%ぐらいが自閉症スペクトラムにはいられるようで、STAT3-SOCS3シグナルがどちらに偏りの方も自閉症スペクトラムにはおられるのでは？
聴覚の状態、その人の偏り状態を知る上で手がかりになるものだと。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/A61K/JP2006-117536.shtml
【発明の名称】 内耳の有毛細胞を誘導するための医薬
【発明者】 【氏名】山本 典生 谷垣 健二 本庶 佑
【要約】 【課題】内耳において有毛細胞を誘導することのできる医薬を提供する。
【解決手段】γ−セクレターゼ活性阻害剤などのNotchシグナル阻害物質を医薬の有効成分として用いる。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬に関する。より詳しくは、Notchシグナル阻害物質を含む、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬に関する。本発明はまた、内耳疾患または内耳機能障害の治療のための内耳培養物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内耳の有毛細胞は機械的な音のシグナルを聴覚神経の電気刺激に変換する感覚上皮細胞である。内耳のコルチ器における有毛細胞は通常、内側の一層と外側の三層を形成するように配置されており、各有毛細胞は支持細胞によって囲まれている。これらの有毛細胞と支持細胞は共通の祖先細胞に由来する細胞である。
感覚神経による聴覚障害のほとんどのケースは有毛細胞の損失によるものであるが、有毛細胞は胎生期に分裂を終え、生後は増殖や再生を行うことができないため、聴覚障害などの内耳疾患の治療は困難であった。
【０００３】
Notchは発生過程で重要な役割を果たす細胞表面に存在する受容体タンパク質である。
Notchを介したシグナルは、以下のようなメカニズムで伝達されると考えられている。すなわち、Notchとそのリガンドが相互作用することにより、Notchの細胞内ドメインがγ−セクレターゼによって切断される（非特許文献１、２）。切断された細胞内ドメインは核に移行して転写因子であるRBP-Jに結合し、RBP-J がhes1などの標的遺伝子の転写を活性化する（非特許文献３，４）。Notchは4種類知られており、そのいずれもがRBP-Jに結合し、転写を活性化する。
通常の手法で作製されたNotchノックアウトマウスは胎生致死である。一方で、コンディショナルなノックアウトを用いた研究により、Notchシグナルが成体における器官の維持に重要な役割を果たしていることがわかった（非特許文献５，６）。
Notchシグナルの欠損は胎生期において、蝸牛有毛細胞の数を増加させることが知られている（非特許文献７，８）ものの、胎生期とは異なり生後は有毛細胞が増殖しないため、生後におけるNotchの役割は不明であった。
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規な作用機序を有する、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬を提供することを課題とする。本発明はまた、内耳疾患または内耳機能障害の治療のための内耳培養物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、RBP-J遺伝子をコンディショナルにノックアウトすることあるいはγ−セクレターゼ活性阻害剤を用いることによってNotchシグナルを阻害することで、内耳の有毛細胞を生後においても誘導できることを見出
した。さらに、有毛細胞を再生させることによって内耳疾患、内耳機能障害を治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の医薬は、Notchシグナル阻害物質を有効成分として含む、内耳の有毛細胞を誘導するための医薬である。好ましくは、内耳の有毛細胞を誘導することによって内耳疾患、または内耳機能障害を治療するための医薬である。
本明細書において、「内耳疾患、内耳機能障害」とは、内耳の蝸牛又は前庭における疾患や機能障害をいい、組織的には有毛細胞の脱落や変性、内リンパ液の循環異常による水腫などが認められ、聴力障害（聴力低下、難聴）、眩暈、耳鳴や耳閉塞感、平衡感覚喪失などの症状を呈する。本明細書において、「内耳疾患、内耳機能障害」は上記の組織学的所見、症状にあてはまる限りその発症原因について限定はされないが、特には音響暴露、聴器毒薬物、老化等によるものが挙げられる。
【０００９】
Notchは細胞表面受容体タンパク質であり、Delta、Serrateなど膜蛋白型リガンドの刺激を受け取る。リガンドの刺激を受け取ったNotchは細胞内ドメインがγ−セクレターゼによって切断される。切断された細胞内ドメインは核に移行して転写因子であるRBP-Jに結合し、hes1などの標的遺伝子の転写を活性化し、それによって細胞の分化などが誘導される（Genes Cells 1996, vol. 1: p1-9）。
本発明においてNotchシグナルとは、このようなリガンド→Notch→RBP-J→標的遺伝子という経路を意味する。Notchシグナルが阻害されたかどうかの評価は、例えば、hes1（例えば、GenBank Accession No. NM_005524）などの標的遺伝子の転写活性化試験やmRNAの定量等によって評価することができる。
【００１０】
Notchは哺乳類では４種類のバリアントが知られており、例えば、ヒトの各Notchバリアントのアミノ酸配列及びそれらをコードする遺伝子の塩基配列は、Notch1（GenBank Accession No.NM_017617.2）、Notch2（GenBank Accession No.NM_024408.2）、Notch3（GenBank Accession No.NM_000435.1）、Notch4（GenBank Accession No.NM_004557.2）に開示されている。
【出願人】 【識別番号】５０４１３２２７２
【氏名又は名称】国立大学法人京都大学
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2000/000508/index.html
理化学研究所
平成１2年5月8日
ヒト２１番染色体の解読完了について
理化学研究所（小林俊一理事長）は、国際ヒトゲノム計画の一環として、慶応大学医学部及びドイツの３研究グループと合同で、21番染色体のＤＮＡ塩基配列の解読を終えました。当研究所では、ゲノム科学総合研究センター（和田昭允センター所長）・ゲノム構造情報研究グループの榊佳之プロジェクトディレクターが中心となり、約３千４百万塩基で構成される21番染色体のうち、50％を担当しました。
解読の結果、既知の127遺伝子に加え、新たに98種類の新規遺伝子の存在を確認したほか、動原体（セントロメア）近傍と染色体末端（テロメア）に特色のある繰り返し構造があることを世界で初めて発見しました。また、21番染色体に起因するダウン症、ガン、躁鬱（そううつ）病や先天性の難聴などの疾病原因遺伝子が、新たに確認した新規遺伝子中から発見されることが期待されます。
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http://www.j-tajiri.jp/source/translation/d/18.html
亜鉛はもう一つの重要な微量元素で、正常な甲状腺ホルモンの産生に欠かせないものです。研究で、ダウン症候群の子供では亜鉛のレベルが下がっていることがわかりました(12)。これらの子供達には高TSHレベルとして示される甲状腺機能低下症もよく見られます。このような子供達に亜鉛剤を4ヶ月投与すると、不活発な甲状腺が治るのです。ダウン症候群の子供達に見られる亜鉛レベルの低下は、栄養が悪いためではなく、腸での吸収が悪いためと考えられます。
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2009年07月09日
STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて海馬などでの幹細胞の維持コントロールにも働くのでは？
振動するSTAT3-SOCS3、炎症やエネルギー関係のレプチンや亜鉛シグナリングにも関係しますが、トータルしてここは人のサバイバルに関係するところだろうと。
そのサバイバルには全力で危機を切り抜ける積極的なものと、エネルギー節約し長期戦に対応する消極的なものとがあり、ここが活性化されてくるときには中間にとどまりにくく、そのどちらかに分かれるものなのだろうとおもいます。
そしてSTAT3-SOCS3によるシグナルの振動は、GSK3βやNotchのシグナルを通じてHes1タンパクの増減の振動とつながり、そのHes1の振動は『神経幹細胞の未分化性が維持』や『したがって神経幹細胞において、Ngnが働き続けるとニューロンへと変化し、オシレーションすると神経幹細胞に留まることが考えられました』に連動する。
ここが、関連情報の呼び出しや空間感覚とも関係すると思う海馬の歯状回の細胞新生にも影響し、シグナルの振動が長く止まることにより状態の変化・偏りがでるのだろうと。
自閉症スペクトラムには、STAT3-SOCS3が影響する亜鉛シグナルやRNA編集などともに、STAT3-SOCS3シグナルの振動がGSK3βやNotch、Hes1を通じて海馬などでの幹細胞の維持コントロールする働きにも偏りもあるのでは？
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/press/2008press.html
Notchシグナルのオシレーションによって神経幹細胞の未分化性が維持される
影山 龍一郎 京都大学ウイルス研究所
日本経済新聞（2008年4月10日夕刊） Neuron
中枢神経系を構成する多種多様なニューロン及びグリア細胞を産生するには、神経幹細胞を長期間維持することが非常に重要である。神経幹細胞の維持には、Notchシグナルが必須である。Notchシグナルが活性化されると、bHLH型転写抑制因子Hes1が発現してプロニューラル遺伝子であるNgn2を抑制し、未分化状態を維持する。胎生期のマウスの大脳の神経幹細胞において、遺伝子発現をリアルタイムで可視化したところ、Hes1の発現がオシレーションし、さらにNgn2やNotchのリガンドであるDll1の発現もオシレーションしていることが明らかとなった。神経幹細胞では、Hes1がオシレーションすることでNgn2ならびにDll1の発現がオシレーションし、隣接する幹細胞同士でNotchシグナルを刺激し合っていると考えられた。ニューロンに分化するときには、Hes1の発現が無くなり、Ngn2やDll1が持続発現することが明らかとなった。したがって、Ngn2が発現し続けるとニューロンへと分化し、オシレーションすると神経幹細胞に留まると考えられた。
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http://www.jnss.org/japanese/general/080822.html
神経細胞を生み出す神経「幹」細胞がなくならない仕組みを解明
京都大学ウイルス研究所増殖制御学分野 下條 博美
私たちの脳を構成する多くの神経細胞（ニューロン）は神経「幹」細胞から生まれます。神経幹細胞は分裂して数を増やすことができます。またニューロンに変化する能力ももっています。ただニューロンになってしまうと分裂できないので数は増えません。胎児の脳が作られるとき、十分な数のニューロンを生み出す必要がありますが、それにはニューロンの基になる神経幹細胞の数を維持することが極めて重要です。それではどのようなメカニズムで神経幹細胞は維持されているのでしょうか？
神経幹細胞がニューロンに変化するときには“Ngn”という遺伝子のスイッチがオンになります。するとDeltaというたんぱく質が作られて細胞表面に出てきます（図Ａ参照）。細胞表面のDeltaは、隣の神経幹細胞の表面に存在する“Notch”というたんぱく質に働きかけ、これにより休止していたNotchが働き出します。Notchが働き出すと、“Hes1”という転写因子（細胞の核内でＤＮＡに結合してメッセンジャーＲＮＡ合成の指示を出すたんぱく質）が作られます。Hes1はNgnが働くのを抑え、これにより神経幹細胞がニューロンに変化してしまうのを抑えます。したがって、神経幹細胞からニューロンへの変化時には、Ngnのスイッチが入りDeltaを細胞表面に出して隣の神経幹細胞に働きかけることで、隣の幹細胞がニューロンになってしまうのを抑えているのです。このように胎児の脳ではニューロンへ変化する神経幹細胞と、分裂して数を増やす神経幹細胞の割合がバランス良く保たれています。このDeltaとNotchを介した細胞間相互作用をNotchシグナルと呼びます。
しかしニューロンが生まれる前のもっと幼弱な脳でも神経幹細胞は盛んに増えています。ここではどのようなメカニズムで神経幹細胞が維持されているのでしょうか？このような疑問から解析を進めたところ、実はニューロンだけではなく神経幹細胞でもNgnやDeltaが働いていることがわかりました。遺伝子発現をリアルタイムで可視化する新たな方法を用いて観察したところ、神経幹細胞ではHes1の量が増えたり減ったりしていること（オシレーション）、さらにNgnやDeltaの発現もオシレーションしていることがわかりました（図Ｂ参照）。
つまり神経幹細胞はリズミックにDeltaの量を変化させて、隣接する幹細胞同士お互いにNotchシグナルを刺激しあっていました。ニューロンになるときは、Ngn の働きを抑えているHes1が存在しなくなり、NgnやDeltaが働き続けていることがわかりました。したがって神経幹細胞において、Ngnが働き続けるとニューロンへと変化し、オシレーションすると神経幹細胞に留まることが考えられました(Neuron 58, 52-64, 2008)。
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http://www.senri-life.or.jp/shintekijuku-noutokokoronoshinpi-kako-1.html
第4回「成体脳の神経幹細胞とニューロン新生」
講師：影山 龍一郎 京都大学ウイルス研究所 所長、増殖制御学研究分野 教授
開催：平成20年12月19日（金）
成体脳のニューロンは一般に再生しないが、例外として側脳室の上衣下層および海馬歯状回の顆粒細胞下層の２か所でニューロン新生が起こる。
前者は嗅球のインターニューロンに、後者は歯状回のインターニューロンに分化する。これらのインターニューロンは、外部刺激に対する弁別、記憶、学習に関わることが示唆されているが、どの程度までニューロンは置き換わるのか、あるいは新生ニューロンは脳の機能にとって重要か、といった点はまだよくわかっていない。この研究の遅れは、成体脳のニューロン新生を効率良く標識したり阻害する手段が無かったためである。
我々は、上記の問題点を克服する遺伝子改変マウスを作製し、成体脳におけるニューロン新生の程度と意義を探った。その結果、マウス成体の嗅球では18ヶ月の間に顆粒細胞の多くは新生ニューロンに置き換わっており、ニューロン新生を阻害すると嗅球の顆粒細胞数が顕著に減少すること、しかし嗅球のニューロン新生を阻害しても臭いの識別や記憶には明らかな異常は見られないことがわかった。
一方、成体の海馬歯状回では新生ニューロンは古い顆粒細胞とは置き換わらず顆粒細胞数の増加に貢献していること、歯状回でのニューロン新生阻害により空間記憶の維持が障害されることがわかった。以上から、嗅球と歯状回での長期的なニューロン新生の様式・機能の違いが明らかになってきた。次に、成体脳の神経幹細胞の維持に関わる分子機構について解析を行ったところ、胎児脳の神経幹細胞の形成・維持に必須であるbHLH因子Hes1や関連遺伝子群が成体神経幹細胞の維持にも必須であることがわかった。これらの遺伝子群を操作することによって、脳疾患の治療に貢献できるかもしれない。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2009/090403_2/index.html
コンピュータ解析を用いて味覚受容細胞発生に必要な転写調節因子群を同定
−選別したHes1遺伝子が、幹細胞の味覚受容細胞発生の分化を抑制すると判明−
平成21年4月3日
脳科学総合研究センター疾患メカニズムコア近藤研究ユニットは、東京医科歯科大学の研究グループとの共同研究により、コンピュータを用いて味覚受容細胞の発生に関する97個の遺伝子の同定に成功し、そのうちの１つの遺伝子「Hes１」が、野生型のマウスでは、味覚受容細胞の前駆細胞において味覚受容信号伝達系の遺伝子の発現を抑制し、Hes1ノックアウトマウスでは抑制していないことを確認しました。すなわち、Hes1は幹細胞のマーカーとなり得ること、さらに、味覚受容細胞発生の分化を抑制し、幹細胞を未分化の状態に維持している役割を持つことを発見しました。
研究グループは、この知見を基に、本研究で発見したほかの遺伝子でもノックアウトマウスの作成と解析を展開しています。今後、味覚受容細胞の発生に関する知見を蓄積し、幹細胞の同定や、治療を目指した応用へと展開していくことを考えています。
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http://www.library.osaka-u.ac.jp/others/tmp/88/igakuronbun47.pdf
Notch シグナルによるHes1転写因子を介した色素細胞前駆細胞及び色素細胞幹細胞の生存維持
氏名 森山麻里子
Mb及びMSCでは、周囲の表皮ケラチノサイトとの細胞間相互作用によってNotchシグナルが活性化しており、その下流の転写因子であるHes1が発現している。
Notchシグナルを抑制する事により、Mb及びMSCはアポトーシスによる細胞死に至るが、Hes1を強制発現する事で細胞死は回避される。Hes1が転写抑制因子であることを考えると、NotchシグナルはHes1を介して何らかのアポトーシス実行因子の発現を抑制する事により、Mb及びMSCをアポトーシスによる細胞死から保護しているものと思われる。
また、Mbが活発に表皮内を移動している事を考慮すると、MbにおけるNotchシグナルの生理学的な意義としては、Mbが表皮ケラチノサイトの制御下においてのみ生存や増殖を可能にする状況を作り出しているのではないかと思われる。
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http://reposit.lib.kumamoto-u.ac.jp/bitstream/2298/3421/2/KaC17500255.pdf
神経細胞は何故分裂しないのか？
−神経幹細胞の増殖と未分化性維持のシグナル交差点
平成１９年４月
研究代表者 鹿川哲史 熊本大学発生医学研究センター助教授
〈はしがき〉
中枢神経系の初期発生では、神経幹細胞や神経前駆細胞が盛んに細胞分裂を繰り返している。本研究では、まず神経前駆細胞の分裂を促進するWntシグナリングの作用について詳細に検討した。
これまでの報告では用いた実験系によりWnt が神経前駆細胞の分裂を促進させるというものと、分裂を止めてニューロン分化を促進するという報告があり、見解が二分していた。
そこで本研究の初代培養系には胎生マウスの海馬前駆細胞を用いた。マウス胎生15 日胚より調製した海馬初代培養系にWnt3a を4日間添加すると非添加群に比べ総細胞数が1.4 倍に増加した。一方、Tuj1 陽性神経細胞数も1.4 倍に増えており、Wnt3a が「細胞増殖」と「神経細胞分化」を同時に促進する一見矛盾した実験結果となった。
さて、Wnt などの作用により神経前駆細胞は増殖するが、増殖中の細胞はニューロンの分化マーカーを発現しない。分裂を停止すると直ちにニューロンへ分化し、一度分化したニューロンは分裂しない。この様に、細胞が分裂することと未分化状態を維持するという２つの事象をカップルさせる細胞内シグナルの交差点があると考えられるが、意外にもその分子機序はわかっていなかった。そこで、次に、細胞周期エンジンとニューロン分化のシグナル・クロストークに焦点を当て、その分子機構を解析した。FGF2 やWnt は、おのおの特異的な受容体に結合して細胞内にシグナルが伝えるが、２つの因子は共通して、細胞の増殖を促進しながら一方では細胞の分化を抑制する共通の性質が知られている。我々は、まずGSK3bがWnt とFGF2 シグナリングに共通の標的分子であり、細胞周期チェックポイントを調節していることを明らかにした。
さらに、神経前駆細胞をFGF2 刺激すると、GSK3bの活性に依存して、分化抑制因子であるHES1 及びHES5 遺伝子の発現量が変化することを見いだした。これにはGSK3bの下流で働くbカテニンがNotch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子として深く関わっていた。
すなわち、神経前駆細胞においてWnt やFGF2 シグナル経路が活性化されるとGSK3bが不活性化されbカテニン量が核内に蓄積する。核内bカテニンはLEF/TCF 転写因子の共役活性化因子として細胞増殖を促進すると同時に、Notch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子としてニューロン分化を阻害するHes転写因子の発現を増強する。この様に、本研究ではWnt とFGF2 シグナリングによる神経前駆細胞の細胞増殖を促進とその未分化維持のparallel regulationを可能にする分子メカニズムの一つのモデルとして提唱した。
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そのサバイバルには全力で危機を切り抜ける積極的なものと、エネルギー節約し長期戦に対応する消極的なものとがあり、ここが活性化されてくるときには中間にとどまりにくく、そのどちらかに分かれるものなのだろうとおもいます。
そしてSTAT3-SOCS3によるシグナルの振動は、GSK3βやNotchのシグナルを通じてHes1タンパクの増減の振動とつながり、そのHes1の振動は『神経幹細胞の未分化性が維持』や『したがって神経幹細胞において、Ngnが働き続けるとニューロンへと変化し、オシレーションすると神経幹細胞に留まることが考えられました』に連動する。
ここが、関連情報の呼び出しや空間感覚とも関係すると思う海馬の歯状回の細胞新生にも影響し、シグナルの振動が長く止まることにより状態の変化・偏りがでるのだろうと。
自閉症スペクトラムには、STAT3-SOCS3が影響する亜鉛シグナルやRNA編集などともに、STAT3-SOCS3シグナルの振動がGSK3βやNotch、Hes1を通じて海馬などでの幹細胞の維持コントロールする働きにも偏りもあるのでは？
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/press/2008press.html
Notchシグナルのオシレーションによって神経幹細胞の未分化性が維持される
影山 龍一郎 京都大学ウイルス研究所
日本経済新聞（2008年4月10日夕刊） Neuron
中枢神経系を構成する多種多様なニューロン及びグリア細胞を産生するには、神経幹細胞を長期間維持することが非常に重要である。神経幹細胞の維持には、Notchシグナルが必須である。Notchシグナルが活性化されると、bHLH型転写抑制因子Hes1が発現してプロニューラル遺伝子であるNgn2を抑制し、未分化状態を維持する。胎生期のマウスの大脳の神経幹細胞において、遺伝子発現をリアルタイムで可視化したところ、Hes1の発現がオシレーションし、さらにNgn2やNotchのリガンドであるDll1の発現もオシレーションしていることが明らかとなった。神経幹細胞では、Hes1がオシレーションすることでNgn2ならびにDll1の発現がオシレーションし、隣接する幹細胞同士でNotchシグナルを刺激し合っていると考えられた。ニューロンに分化するときには、Hes1の発現が無くなり、Ngn2やDll1が持続発現することが明らかとなった。したがって、Ngn2が発現し続けるとニューロンへと分化し、オシレーションすると神経幹細胞に留まると考えられた。
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http://www.jnss.org/japanese/general/080822.html
神経細胞を生み出す神経「幹」細胞がなくならない仕組みを解明
京都大学ウイルス研究所増殖制御学分野 下條 博美
私たちの脳を構成する多くの神経細胞（ニューロン）は神経「幹」細胞から生まれます。神経幹細胞は分裂して数を増やすことができます。またニューロンに変化する能力ももっています。ただニューロンになってしまうと分裂できないので数は増えません。胎児の脳が作られるとき、十分な数のニューロンを生み出す必要がありますが、それにはニューロンの基になる神経幹細胞の数を維持することが極めて重要です。それではどのようなメカニズムで神経幹細胞は維持されているのでしょうか？
神経幹細胞がニューロンに変化するときには“Ngn”という遺伝子のスイッチがオンになります。するとDeltaというたんぱく質が作られて細胞表面に出てきます（図Ａ参照）。細胞表面のDeltaは、隣の神経幹細胞の表面に存在する“Notch”というたんぱく質に働きかけ、これにより休止していたNotchが働き出します。Notchが働き出すと、“Hes1”という転写因子（細胞の核内でＤＮＡに結合してメッセンジャーＲＮＡ合成の指示を出すたんぱく質）が作られます。Hes1はNgnが働くのを抑え、これにより神経幹細胞がニューロンに変化してしまうのを抑えます。したがって、神経幹細胞からニューロンへの変化時には、Ngnのスイッチが入りDeltaを細胞表面に出して隣の神経幹細胞に働きかけることで、隣の幹細胞がニューロンになってしまうのを抑えているのです。このように胎児の脳ではニューロンへ変化する神経幹細胞と、分裂して数を増やす神経幹細胞の割合がバランス良く保たれています。このDeltaとNotchを介した細胞間相互作用をNotchシグナルと呼びます。
しかしニューロンが生まれる前のもっと幼弱な脳でも神経幹細胞は盛んに増えています。ここではどのようなメカニズムで神経幹細胞が維持されているのでしょうか？このような疑問から解析を進めたところ、実はニューロンだけではなく神経幹細胞でもNgnやDeltaが働いていることがわかりました。遺伝子発現をリアルタイムで可視化する新たな方法を用いて観察したところ、神経幹細胞ではHes1の量が増えたり減ったりしていること（オシレーション）、さらにNgnやDeltaの発現もオシレーションしていることがわかりました（図Ｂ参照）。
つまり神経幹細胞はリズミックにDeltaの量を変化させて、隣接する幹細胞同士お互いにNotchシグナルを刺激しあっていました。ニューロンになるときは、Ngn の働きを抑えているHes1が存在しなくなり、NgnやDeltaが働き続けていることがわかりました。したがって神経幹細胞において、Ngnが働き続けるとニューロンへと変化し、オシレーションすると神経幹細胞に留まることが考えられました(Neuron 58, 52-64, 2008)。
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http://www.senri-life.or.jp/shintekijuku-noutokokoronoshinpi-kako-1.html
第4回「成体脳の神経幹細胞とニューロン新生」
講師：影山 龍一郎 京都大学ウイルス研究所 所長、増殖制御学研究分野 教授
開催：平成20年12月19日（金）
成体脳のニューロンは一般に再生しないが、例外として側脳室の上衣下層および海馬歯状回の顆粒細胞下層の２か所でニューロン新生が起こる。
前者は嗅球のインターニューロンに、後者は歯状回のインターニューロンに分化する。これらのインターニューロンは、外部刺激に対する弁別、記憶、学習に関わることが示唆されているが、どの程度までニューロンは置き換わるのか、あるいは新生ニューロンは脳の機能にとって重要か、といった点はまだよくわかっていない。この研究の遅れは、成体脳のニューロン新生を効率良く標識したり阻害する手段が無かったためである。
我々は、上記の問題点を克服する遺伝子改変マウスを作製し、成体脳におけるニューロン新生の程度と意義を探った。その結果、マウス成体の嗅球では18ヶ月の間に顆粒細胞の多くは新生ニューロンに置き換わっており、ニューロン新生を阻害すると嗅球の顆粒細胞数が顕著に減少すること、しかし嗅球のニューロン新生を阻害しても臭いの識別や記憶には明らかな異常は見られないことがわかった。
一方、成体の海馬歯状回では新生ニューロンは古い顆粒細胞とは置き換わらず顆粒細胞数の増加に貢献していること、歯状回でのニューロン新生阻害により空間記憶の維持が障害されることがわかった。以上から、嗅球と歯状回での長期的なニューロン新生の様式・機能の違いが明らかになってきた。次に、成体脳の神経幹細胞の維持に関わる分子機構について解析を行ったところ、胎児脳の神経幹細胞の形成・維持に必須であるbHLH因子Hes1や関連遺伝子群が成体神経幹細胞の維持にも必須であることがわかった。これらの遺伝子群を操作することによって、脳疾患の治療に貢献できるかもしれない。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2009/090403_2/index.html
コンピュータ解析を用いて味覚受容細胞発生に必要な転写調節因子群を同定
−選別したHes1遺伝子が、幹細胞の味覚受容細胞発生の分化を抑制すると判明−
平成21年4月3日
脳科学総合研究センター疾患メカニズムコア近藤研究ユニットは、東京医科歯科大学の研究グループとの共同研究により、コンピュータを用いて味覚受容細胞の発生に関する97個の遺伝子の同定に成功し、そのうちの１つの遺伝子「Hes１」が、野生型のマウスでは、味覚受容細胞の前駆細胞において味覚受容信号伝達系の遺伝子の発現を抑制し、Hes1ノックアウトマウスでは抑制していないことを確認しました。すなわち、Hes1は幹細胞のマーカーとなり得ること、さらに、味覚受容細胞発生の分化を抑制し、幹細胞を未分化の状態に維持している役割を持つことを発見しました。
研究グループは、この知見を基に、本研究で発見したほかの遺伝子でもノックアウトマウスの作成と解析を展開しています。今後、味覚受容細胞の発生に関する知見を蓄積し、幹細胞の同定や、治療を目指した応用へと展開していくことを考えています。
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http://www.library.osaka-u.ac.jp/others/tmp/88/igakuronbun47.pdf
Notch シグナルによるHes1転写因子を介した色素細胞前駆細胞及び色素細胞幹細胞の生存維持
氏名 森山麻里子
Mb及びMSCでは、周囲の表皮ケラチノサイトとの細胞間相互作用によってNotchシグナルが活性化しており、その下流の転写因子であるHes1が発現している。
Notchシグナルを抑制する事により、Mb及びMSCはアポトーシスによる細胞死に至るが、Hes1を強制発現する事で細胞死は回避される。Hes1が転写抑制因子であることを考えると、NotchシグナルはHes1を介して何らかのアポトーシス実行因子の発現を抑制する事により、Mb及びMSCをアポトーシスによる細胞死から保護しているものと思われる。
また、Mbが活発に表皮内を移動している事を考慮すると、MbにおけるNotchシグナルの生理学的な意義としては、Mbが表皮ケラチノサイトの制御下においてのみ生存や増殖を可能にする状況を作り出しているのではないかと思われる。
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http://reposit.lib.kumamoto-u.ac.jp/bitstream/2298/3421/2/KaC17500255.pdf
神経細胞は何故分裂しないのか？
−神経幹細胞の増殖と未分化性維持のシグナル交差点
平成１９年４月
研究代表者 鹿川哲史 熊本大学発生医学研究センター助教授
〈はしがき〉
中枢神経系の初期発生では、神経幹細胞や神経前駆細胞が盛んに細胞分裂を繰り返している。本研究では、まず神経前駆細胞の分裂を促進するWntシグナリングの作用について詳細に検討した。
これまでの報告では用いた実験系によりWnt が神経前駆細胞の分裂を促進させるというものと、分裂を止めてニューロン分化を促進するという報告があり、見解が二分していた。
そこで本研究の初代培養系には胎生マウスの海馬前駆細胞を用いた。マウス胎生15 日胚より調製した海馬初代培養系にWnt3a を4日間添加すると非添加群に比べ総細胞数が1.4 倍に増加した。一方、Tuj1 陽性神経細胞数も1.4 倍に増えており、Wnt3a が「細胞増殖」と「神経細胞分化」を同時に促進する一見矛盾した実験結果となった。
さて、Wnt などの作用により神経前駆細胞は増殖するが、増殖中の細胞はニューロンの分化マーカーを発現しない。分裂を停止すると直ちにニューロンへ分化し、一度分化したニューロンは分裂しない。この様に、細胞が分裂することと未分化状態を維持するという２つの事象をカップルさせる細胞内シグナルの交差点があると考えられるが、意外にもその分子機序はわかっていなかった。そこで、次に、細胞周期エンジンとニューロン分化のシグナル・クロストークに焦点を当て、その分子機構を解析した。FGF2 やWnt は、おのおの特異的な受容体に結合して細胞内にシグナルが伝えるが、２つの因子は共通して、細胞の増殖を促進しながら一方では細胞の分化を抑制する共通の性質が知られている。我々は、まずGSK3bがWnt とFGF2 シグナリングに共通の標的分子であり、細胞周期チェックポイントを調節していることを明らかにした。
さらに、神経前駆細胞をFGF2 刺激すると、GSK3bの活性に依存して、分化抑制因子であるHES1 及びHES5 遺伝子の発現量が変化することを見いだした。これにはGSK3bの下流で働くbカテニンがNotch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子として深く関わっていた。
すなわち、神経前駆細胞においてWnt やFGF2 シグナル経路が活性化されるとGSK3bが不活性化されbカテニン量が核内に蓄積する。核内bカテニンはLEF/TCF 転写因子の共役活性化因子として細胞増殖を促進すると同時に、Notch/RBPJκ転写因子の共役活性化因子としてニューロン分化を阻害するHes転写因子の発現を増強する。この様に、本研究ではWnt とFGF2 シグナリングによる神経前駆細胞の細胞増殖を促進とその未分化維持のparallel regulationを可能にする分子メカニズムの一つのモデルとして提唱した。
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2009年07月08日
振動するSTAT3-SOCS3、そのSOCS3は欠損させると肥満抵抗性に、またIL-6の炎症・抗炎症に関与
STAT3-SOCS3によるシグナルの振動がかなり重要なものにおもえてきていますが、単独でもSOCS3は欠損させると肥満抵抗性に、またIL-6の炎症・抗炎症に関与、STATは炎症のスイッチであるとともに濃度依存的に抗炎症の作用もあるようで。
年齢がいってきても出てくるメタボとアレルギーと炎症など、ここのバランスの少しの変化で抗炎症性が炎症性に変わるように、ま逆の変化が起こることの多くはこの辺りが関与しているのでは。
現在の息子はメタボですが、高校ぐらいまでは現在の姿から想像できない痩せ型、幼児期には食が細く何でもいいから食べて欲しいと願ったことも、たぶんレプチンの感受性が亢進するSOCS3が少ないタイプで、娘は似た土台ながらSOCS3が多い方に振れTGFβが抑制されるなどで免疫の状態が変わりアトピー性皮膚炎が出たのじゃないかと。
幼児期、寝ない食べない息子に、一念発起してなった養蜂家になった大学の友人から送ってもらい、睡眠の改善と食欲増進にしばらく飲ませていたローヤルゼリー、機序は分からないまま、少しは効果があったような感じがしていましたが、そのつぼに働くものだったのかも。
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http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/18_sousei/data/g_hyouka_kekka18/a/a21_yoshimura.pdf
サイトカインのシグナル制御機構とその破綻
研究代表者 吉村 昭彦 九州大学・生体防御医学研究所・教授
研究計画の総括及び収集データの解析
７．研究成果の概要
（１）CIS/SOCS ファミリー分子の免疫ホメオスターシスにおける機能の解明
これまでの詳細なSOCS ノックアウト(KO）マウスの研究から、SOCS、特にSOCS1 とSOCS3 の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。
我々は臓器特異的SOCS3 コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作製に成功し、SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。
(a)特にマクロファージにおいてSOCS3 はIL-6 が炎症性サイトカインとして機能するために必須であること、すなわちSOCS3 非存在下ではIL-6 は抗炎症性サイトカインIL-10 様の作用を示すことを見いだした(Nature Immunol.2003)（右図参照）。したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。
(b)逆にSOCS3 を滑膜細胞に強制発現することでIL-6 のシグナルを抑制し、関節炎モデルの発症を抑制できることを示した（J.Clin.Inv. 2001）。
(c)さらに神経特異的なSOCS3 欠損マウスはレプチン感受性が高まり肥満抵抗性になることを報告した(Nature Med.2004)。
(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。
すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。以上のようにSOCS3 は細胞特異的に様々なサイトカインシグナルを制御し生体のホメオスターシス維持に必須の役割を担っていることが明らかとなった。
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http://www.immunoreg.jp/78147a7651855bb9/214e167d00coe306e6210679c
最近の研究成果のまとめ
サイトカインシグナルの制御とその破綻
吉村 昭彦
１ はじめに
免疫反応や炎症反応は微生物等の異物の排除が終了すれば通常は終息に向かう。このようなホメオスタシスは正と負の応答がバランスを保って進行することによって維持される。ホメオスタシスの維持が破綻し、免疫過剰な状態となればアレルギー疾患、炎症性疾患や自己免疫疾患につながる。逆に免疫応答が低下すれば免疫不全となる。これらの免疫系のホメオスタシス維持には様々な免疫担当細胞とサイトカインによって厳密に制御されており、その破綻が免疫疾患に直結する。我々のグループはサイトカインシグナル制御因子SOCSやSprouty/Spredの研究を通じてサイトカインシグナルの制御がどのように免疫細胞の分化、機能に影響するかを調べてきた。その結果免疫制御の精緻な分子機構の一端を解明することができた。特徴的な成果は以下の通りである。
2 SOCS3がIL-6とIL-10の差異を決定する重要な因子であることの発見
IL-6とIL-10はともにSTAT3を活性化するが片方は炎症性サイトカイン、片方は抗炎症性サイトカインである。どのような仕組みでこの差が規定されるのかはこれまで明らかではなかった。またIL-6には炎症性作用と抗炎症作用の２面性があることもいくつかの疾患において示唆されていたが、その選択機構も不明であった。我々はこの差がSOCS3に起因することを証明した。SOCS3はIL-6受容体gp130を負に制御するためにSTAT3の活性化は一過性である。しかしIL-10受容体に会合しないためにSTAT3は強く遷延化する。すなわちSTAT3の時間的な活性化量が炎症性と抗炎症性を規定する。我々は長期間活性化したSTAT3はむしろNF-kBやSTAT1を抑制する転写抑制因子として作用することを見出した。その分子機構の解明によって、長らく謎であったSTAT3の抗炎症作用のメカニズムを解明できると思われる。さらに我々はSOCS3の発現量を調節することで炎症性のIL-6を抗炎症に転換できる可能性を提示した。つぎの大きな課題はもちろんどういう仕組みでSTAT3が炎症性サイトカインの産生を抑えるか、である。
3 SOCS1とSOCS3が免疫寛容維持機構を正負に制御することの発見。
これまでの５年間にわたる詳細なSOCS関連の研究から、SOCS、特にSOCS1とSOCS3の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1はSTAT1にSOCS3はSTAT3に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。SOCS1欠損T細胞や樹状細胞はSTAT1（ないしSTAT6）の高度の活性化を通じて免疫応答を賦活化する。これには制御性T細胞の機能破綻や経口免疫寛容の破綻も含まれる。一方SOCS3欠損T細胞や樹状細胞はSTAT3が強くともに免疫応答が減弱ないし抑制されている。またTh3が誘導されやすいなど免疫寛容が増強されている。すなわち極端に言えばSOCS1は免疫寛容レベルを上げ、SOCS3は免疫寛容レベルを下げる。では免疫寛容を制御するサイトカインは何か？またどうすればサイトカインによって寛容のレベル（ないし免疫腑活化レベル）を制御できるか？疾患とどのように関連するか、等を明らかにすることが今後の大きな課題である。その理解はアレルギーや自己免疫疾患の治療、もしくは抗腫瘍免疫の増強に役立てられるであろう。
4 SOCSが炎症と癌化を結ぶ新しい癌抑制因子であることの発見。
5 Sprouty/Spredの生理機能の解明
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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http://gnpsvr12.lab.nig.ac.jp/data/symbol2geneid/pdf/p23_kageyama.pdf
血清刺激に応答したStat、Smad及びHes1の発現の短周期での振動
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。一方、概日リズムよりも短い周期の例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌され、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。以前、我々は、Notchシグナルの下流で働く転写因子Hes1やHes7が、ネガティブフィードバックによって自律的に約２時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
本研究では、血清刺激後、経時的に培養細胞の遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へ伝えることによって、様々の生命活動を制御している。これら２つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、２）。また、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していた。
以上の結果から、細胞内では主要な３つのシグナル伝達経路がオシレーションしていること、さらにNotch-Hes1経路とStat-Socs経路が密接にリンクしていることが明らかとなり、短周期リズムを刻む遺伝子ネットワークの実体が明らかになった。本研究成果は、短周期のリズミックな生命活動を理解する上で重要な基盤となると考えられる。
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女王か働きバチかを決める酵素＝実験で初解明−米大学チーム [ニュース]
ミツバチの雌の幼虫は、ロイヤルゼリーを与えられて育つと女王バチとなり、はちみつや花粉で育つと働きバチになるが、この違いをつかさどる酵素が初めて解明された。米国のアリゾナ州立大とパーデュー大の研究チームが25日までに、米科学誌プロス・ワンに発表した。
この酵素は「TORキナーゼ」と呼ばれ、最初は人間の手術に使われる免疫抑制剤「ラパマイシン」が作用する酵素として発見された。その後、栄養状態に応じて細胞の増殖・成長を制御する機能が明らかになっていた。
研究チームは、働きバチが分泌するロイヤルゼリーを与えられ、いずれ女王バチになるはずのセイヨウミツバチの幼虫にラパマイシンを投与し、TORキナーゼの働きを抑える実験を行った。
その結果、この幼虫は通常の女王バチより成長が遅くなり、成虫になった際の体重も少なかった。また、働きバチに特徴的な、花粉を集めるための器官「花粉かご」が後ろ脚に形成された。
さらに、「RNA干渉」と呼ばれる方法で、TORキナーゼを作る遺伝子の働きを抑える実験では、ロイヤルゼリーで女王バチになるはずの幼虫が、完全に働きバチに成長した。
【時事通信（2007.6.25）】
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年齢がいってきても出てくるメタボとアレルギーと炎症など、ここのバランスの少しの変化で抗炎症性が炎症性に変わるように、ま逆の変化が起こることの多くはこの辺りが関与しているのでは。
現在の息子はメタボですが、高校ぐらいまでは現在の姿から想像できない痩せ型、幼児期には食が細く何でもいいから食べて欲しいと願ったことも、たぶんレプチンの感受性が亢進するSOCS3が少ないタイプで、娘は似た土台ながらSOCS3が多い方に振れTGFβが抑制されるなどで免疫の状態が変わりアトピー性皮膚炎が出たのじゃないかと。
幼児期、寝ない食べない息子に、一念発起してなった養蜂家になった大学の友人から送ってもらい、睡眠の改善と食欲増進にしばらく飲ませていたローヤルゼリー、機序は分からないまま、少しは効果があったような感じがしていましたが、そのつぼに働くものだったのかも。
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http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/18_sousei/data/g_hyouka_kekka18/a/a21_yoshimura.pdf
サイトカインのシグナル制御機構とその破綻
研究代表者 吉村 昭彦 九州大学・生体防御医学研究所・教授
研究計画の総括及び収集データの解析
７．研究成果の概要
（１）CIS/SOCS ファミリー分子の免疫ホメオスターシスにおける機能の解明
これまでの詳細なSOCS ノックアウト(KO）マウスの研究から、SOCS、特にSOCS1 とSOCS3 の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1 はSTAT1 にSOCS3 はSTAT3 に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。
我々は臓器特異的SOCS3 コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作製に成功し、SOCS3 がIL-6, G-CSF, LIF, レプチンの重要な負の制御因子であることを明らかにした(Nature Med.2004 など)。
(a)特にマクロファージにおいてSOCS3 はIL-6 が炎症性サイトカインとして機能するために必須であること、すなわちSOCS3 非存在下ではIL-6 は抗炎症性サイトカインIL-10 様の作用を示すことを見いだした(Nature Immunol.2003)（右図参照）。したがってSOCS3 を抑制することで炎症性のIL-6 を抗炎症に転換できる可能性が考えられる。
(b)逆にSOCS3 を滑膜細胞に強制発現することでIL-6 のシグナルを抑制し、関節炎モデルの発症を抑制できることを示した（J.Clin.Inv. 2001）。
(c)さらに神経特異的なSOCS3 欠損マウスはレプチン感受性が高まり肥満抵抗性になることを報告した(Nature Med.2004)。
(d)またSOCS3 はアトピーや喘息患者T 細胞で発現が高くTh2 分化を促進することを発見した(Nature Med.2003)。逆にSOCS3 欠損T 細胞はTGFβ産生が亢進しTh3 への分化が亢進していた（J.Exp.Med.2006)。
すなわちSOCS3 はヘルパーT 細胞の分化を制御すると当時に、免疫寛容（特に経口免疫寛容）を負に制御することを明らかにした。以上のようにSOCS3 は細胞特異的に様々なサイトカインシグナルを制御し生体のホメオスターシス維持に必須の役割を担っていることが明らかとなった。
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http://www.immunoreg.jp/78147a7651855bb9/214e167d00coe306e6210679c
最近の研究成果のまとめ
サイトカインシグナルの制御とその破綻
吉村 昭彦
１ はじめに
免疫反応や炎症反応は微生物等の異物の排除が終了すれば通常は終息に向かう。このようなホメオスタシスは正と負の応答がバランスを保って進行することによって維持される。ホメオスタシスの維持が破綻し、免疫過剰な状態となればアレルギー疾患、炎症性疾患や自己免疫疾患につながる。逆に免疫応答が低下すれば免疫不全となる。これらの免疫系のホメオスタシス維持には様々な免疫担当細胞とサイトカインによって厳密に制御されており、その破綻が免疫疾患に直結する。我々のグループはサイトカインシグナル制御因子SOCSやSprouty/Spredの研究を通じてサイトカインシグナルの制御がどのように免疫細胞の分化、機能に影響するかを調べてきた。その結果免疫制御の精緻な分子機構の一端を解明することができた。特徴的な成果は以下の通りである。
2 SOCS3がIL-6とIL-10の差異を決定する重要な因子であることの発見
IL-6とIL-10はともにSTAT3を活性化するが片方は炎症性サイトカイン、片方は抗炎症性サイトカインである。どのような仕組みでこの差が規定されるのかはこれまで明らかではなかった。またIL-6には炎症性作用と抗炎症作用の２面性があることもいくつかの疾患において示唆されていたが、その選択機構も不明であった。我々はこの差がSOCS3に起因することを証明した。SOCS3はIL-6受容体gp130を負に制御するためにSTAT3の活性化は一過性である。しかしIL-10受容体に会合しないためにSTAT3は強く遷延化する。すなわちSTAT3の時間的な活性化量が炎症性と抗炎症性を規定する。我々は長期間活性化したSTAT3はむしろNF-kBやSTAT1を抑制する転写抑制因子として作用することを見出した。その分子機構の解明によって、長らく謎であったSTAT3の抗炎症作用のメカニズムを解明できると思われる。さらに我々はSOCS3の発現量を調節することで炎症性のIL-6を抗炎症に転換できる可能性を提示した。つぎの大きな課題はもちろんどういう仕組みでSTAT3が炎症性サイトカインの産生を抑えるか、である。
3 SOCS1とSOCS3が免疫寛容維持機構を正負に制御することの発見。
これまでの５年間にわたる詳細なSOCS関連の研究から、SOCS、特にSOCS1とSOCS3の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1はSTAT1にSOCS3はSTAT3に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。SOCS1欠損T細胞や樹状細胞はSTAT1（ないしSTAT6）の高度の活性化を通じて免疫応答を賦活化する。これには制御性T細胞の機能破綻や経口免疫寛容の破綻も含まれる。一方SOCS3欠損T細胞や樹状細胞はSTAT3が強くともに免疫応答が減弱ないし抑制されている。またTh3が誘導されやすいなど免疫寛容が増強されている。すなわち極端に言えばSOCS1は免疫寛容レベルを上げ、SOCS3は免疫寛容レベルを下げる。では免疫寛容を制御するサイトカインは何か？またどうすればサイトカインによって寛容のレベル（ないし免疫腑活化レベル）を制御できるか？疾患とどのように関連するか、等を明らかにすることが今後の大きな課題である。その理解はアレルギーや自己免疫疾患の治療、もしくは抗腫瘍免疫の増強に役立てられるであろう。
4 SOCSが炎症と癌化を結ぶ新しい癌抑制因子であることの発見。
5 Sprouty/Spredの生理機能の解明
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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http://gnpsvr12.lab.nig.ac.jp/data/symbol2geneid/pdf/p23_kageyama.pdf
血清刺激に応答したStat、Smad及びHes1の発現の短周期での振動
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。一方、概日リズムよりも短い周期の例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌され、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。以前、我々は、Notchシグナルの下流で働く転写因子Hes1やHes7が、ネガティブフィードバックによって自律的に約２時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
本研究では、血清刺激後、経時的に培養細胞の遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へ伝えることによって、様々の生命活動を制御している。これら２つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、２）。また、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していた。
以上の結果から、細胞内では主要な３つのシグナル伝達経路がオシレーションしていること、さらにNotch-Hes1経路とStat-Socs経路が密接にリンクしていることが明らかとなり、短周期リズムを刻む遺伝子ネットワークの実体が明らかになった。本研究成果は、短周期のリズミックな生命活動を理解する上で重要な基盤となると考えられる。
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女王か働きバチかを決める酵素＝実験で初解明−米大学チーム [ニュース]
ミツバチの雌の幼虫は、ロイヤルゼリーを与えられて育つと女王バチとなり、はちみつや花粉で育つと働きバチになるが、この違いをつかさどる酵素が初めて解明された。米国のアリゾナ州立大とパーデュー大の研究チームが25日までに、米科学誌プロス・ワンに発表した。
この酵素は「TORキナーゼ」と呼ばれ、最初は人間の手術に使われる免疫抑制剤「ラパマイシン」が作用する酵素として発見された。その後、栄養状態に応じて細胞の増殖・成長を制御する機能が明らかになっていた。
研究チームは、働きバチが分泌するロイヤルゼリーを与えられ、いずれ女王バチになるはずのセイヨウミツバチの幼虫にラパマイシンを投与し、TORキナーゼの働きを抑える実験を行った。
その結果、この幼虫は通常の女王バチより成長が遅くなり、成虫になった際の体重も少なかった。また、働きバチに特徴的な、花粉を集めるための器官「花粉かご」が後ろ脚に形成された。
さらに、「RNA干渉」と呼ばれる方法で、TORキナーゼを作る遺伝子の働きを抑える実験では、ロイヤルゼリーで女王バチになるはずの幼虫が、完全に働きバチに成長した。
【時事通信（2007.6.25）】
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2009年07月05日
TGF-β、振動するSTAT3-SOCS3、亜鉛シグナル、ここが偏ることで生まれる苦しみも多いのだと
時間がなくて、なかなかまとまりませんが。
「山梨大学医学部免疫学教授 中尾先生の『TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。』につながるStat3-Socs3経路、ここの亜鉛濃度の調節が私の思う『正の転写因子のSTAT3を抑制するために増えるSOCS3が力余るとき人はセルフコントロールを失う？』の構造なのだろうと。」
その人の状態の偏りを知り治療方針を決める漢方の基本である証、亜鉛が甲状腺に働くことを考えると、虚証・実証・熱証・寒証の熱証・寒証はたぶん2時間の短周期リズムにも関係するSTAT3、SOCS3のバランスがどちらかに偏っているということで亜鉛シグナルが変調する、証が漢方のまず考える根本的な部分であることを考えるとここの重要性も浮かんでくるのではと。
そして自閉症スペクトラムで変調する記憶・経験の再編成・編集も、たぶんこここの組織の補修・再編機能が働くのだろうとおもいます。
記憶に関して、早期LTPのカッターが切れないE-カドヘリン、それを抑制するのが亜鉛トランスポーターLIV1で、この上皮-間葉転換（Epithelial-mesenchymal transition：EMT)が、記憶の再編成に何か関係してこないかと。
TGF-βもたぶん活性化するへパリン類似物質のキトサンを息子に飲ませたときに足などにできた水疱、上記の仕組みが働いたのだとおもいますが、ALSの方の肌の状態が、床ずれも起こらないなめし革でつまみ肌ということは、TGF-βが活性化し、しかもSTAT3が活性化しているということを表しているのでは
あと、痛みに関しても、STAT3-SOCS3のバランスがSOCS3側に偏ることにより、痛覚の下行性抑制のセロトニン神経が影響を受け、痛みの抑制が利かなくなることも関係するのでは。
TGF-βと2時間の短周期に振動するSTAT3-SOCS3、それに影響される亜鉛シグナル、ここが偏ることで生まれる苦しみも多いのだと。
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http://gnpsvr12.lab.nig.ac.jp/data/symbol2geneid/pdf/p23_kageyama.pdf
血清刺激に応答したStat、Smad及びHes1の発現の短周期での振動
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。一方、概日リズムよりも短い周期の例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌され、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。以前、我々は、Notchシグナルの下流で働く転写因子Hes1やHes7が、ネガティブフィードバックによって自律的に約２時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
本研究では、血清刺激後、経時的に培養細胞の遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へ伝えることによって、様々の生命活動を制御している。これら２つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、２）。また、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していた。
以上の結果から、細胞内では主要な３つのシグナル伝達経路がオシレーションしていること、さらにNotch-Hes1経路とStat-Socs経路が密接にリンクしていることが明らかとなり、短周期リズムを刻む遺伝子ネットワークの実体が明らかになった。本研究成果は、短周期のリズミックな生命活動を理解する上で重要な基盤となると考えられる。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/index.html
大阪大学 生命機能研究科・医学系研究科・免疫学フロンティア研究センター免疫発生学研究室
理化学研究所免疫アレルギー科学総合研究センター サイトカイン制御研究チーム
研究成果
J. Exp. Med. 206:1351-1364 (2009)
亜鉛トランスポーターZnt5(Slc30a5)はアレルギー性接触皮膚炎に関与する。
Immunity, Vol 29, 628-636, 17 October 2008
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する：免疫細胞と非免疫細胞の相互作用が自己免疫病に重要な役割を果たしている。
PLoS ONE 3 (11): e3642, 2008
亜鉛トランスポーターSLC39A13/ZIP1は結合組織の発生に必須である：BMP/TGF-βシグナル経路に関与しており、エーラスダンロス症候群の原因遺伝子である。
J. Cell Biol. Published online 14 May 2007
亜鉛は新しいセカンドメッセンジャーである。
J. Clin. Invest. 117: 1270-1281, 2007
MM mouse is a murine model of Omenn Syndrome and has excess homeostatic proliferating CD4 T cells, which play a role for the pathogenesis.
Nature Immunol.7:971-977, 2006
(Published online: 6 August 2006; | doi:10.1038/ni1373).
亜鉛に免疫シグナルの機能：ついに亜鉛シグナルの一端が明るみに
J. Exp. Med. published on line 22 May 2006.
IL-6-gp130-STAT3-IL-7 カスケードにより自己免疫疾患が発症することを明らかにしました。
We also showed IL-6-gp130-STAT3 directs TH17 development. Int. Immunology published online May 9 2007
J. Cell Biol. 170:115-126, 2005.
マスト細胞の脱顆粒機構を解明：亜鉛でアレルギーを制御する
Nature 429: 298-302, 2004,
published online 5 May 2004; doi:10.1038/nature02545.
細胞の可動性を制御する亜鉛輸送体を世界で初めて発見--- 再生医療、癌、自己免疫疾患の治療につながる大きな一歩
J. Exp Med. 196: 979-990, 2002 /
Nature Immunology Nov. issue, 2002.
インターロイキン6サイトカイン受容体の変異により自己免疫疾患が自然発症するという画期的な発見であり、自己免疫疾患の分子メカニズムを解明するために非常に有用なモデルです
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
最近、岡野教授らは、整形外科学教室との共同研究によって、グリア瘢痕を作る悪玉細胞と思われていた反応性アストログリアの意外な機能を発見した。
まず、完全には断裂していない損傷状態での脊髄を検討し、神経幹細胞をアストログリアに誘導するといわれる転写因子STAT３が反応性アストログリアのみで活性化していることを確認した。さらに、神経幹細胞で発現し、反応性アストログリアの存在を示す遺伝子であるネスチンの制御下に、神経特異的に STAT3をノックアウトしたマウスを作って調べてみた。そうすると、野生型マウスでは反応性アストログリアが集積して損傷部を囲い、炎症性細胞を封じ込めて収束させていくのに対し（図版参照）、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアは発現するものの、この作用が見られず、脱髄が進んで、マウスの機能回復も起こらなかった。「これまでの知見からは、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアが抑制され、二次脊髄損傷が進みにくくなると予測されたが、実際は逆で、STAT3がないと反応性アストログリアが正常に働かず、かえって損傷の治癒が進まないことがわかった」と岡野教授は説明する。
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsn/JOURNAL/journal39-1/Minireview/siosaka.html
海馬シナプス機能とニューロプシン
塩坂貞夫（奈良先端科学技術大学院大学）
したがって、ニューロプシンは細胞外でシナプスおよびその近傍に作用し、LTPの初期過程を調節するものと思われる。この際、ニューロプシンのプロテアーゼ活性が重要であり、活性を熱変性や中和抗体により阻害すると調節機能は無くなる。細胞外で、プロテアーゼが作用しうる物質として我々は細胞外マトリックスタンパク質を考えているが、実際、接着因子であるＬ１を効率よく、N-カドヘリンおよびフィブロネクチンをかなりよく切ることを観察している(未発表データ)。しかしE-カドヘリン、NCAMは全く切断しない。これらがLTPの際のシナプス接着の強化とその解離にどのように関わっているかまだ明らかでない。
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http://nenkai.pharm.or.jp/129abst/S26-3.pdf
S26-3 亜鉛による海馬長期増強のユニークな調節
◯武田 厚司 静岡県大薬
海馬は学習・記憶と関係し、海馬が損傷っされると経験が記憶として残らない、重要な前行性健忘症となる。記憶は大脳皮質の連合野に保存され、これらの領域と海馬のネットワークが記憶の分子基盤と考えられているシナプス可塑性（長期増強(Longterm potentiation ;LTP)などのシナプス伝達効率の変化）は海馬で盛んに研究されているが、十分には明らかにされていない。
亜鉛は海馬細胞内で大部分蛋白質に結合し、神経細胞やグリア細胞の機能を調節する、一方、グルタミン酸作動性の歯状回顆粒細胞由来苔状線維ではすべての終末から亜鉛イオンの放出され、CA1錐体細胞とシナプスを形成するシャーファー側枝・連合線維でも45%の終末から亜鉛イオンが放出される。
亜鉛イオンはカルシウムチャネルを介して細胞内外でカルシウムイオンとダイナミックにクロストークし、グルタミン酸放出に対してネガティブフィードバックファクターとして働き、ポストニューロンの活動を調節する。苔状線維からのグルタミン酸放出の増加により惹起される苔状線維-CA3錐体細胞間でのLTPは亜鉛イオンで減弱される。これに対して、錐体細胞のカルシウムイオン濃度が閾値に達することにより惹起されるシャーファー側枝-CA1錐体細胞間でのLTPは亜鉛イオンにより増強される。
領域に依存した亜鉛シグナリングによるLTP調節がはじめて明らかとなり、学習・記憶はこのシグナリングにより巧妙に調節されているものと考えられる。
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http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2006/kr7a43000000akn4-att/060619_1.pdf
中枢神経系外傷における反応性アストログリアの新しい役割の解明
慶應義塾大学医学部生理学教室（岡野 栄之教授）と整形外科学教室（戸山 芳昭教授）の共同研究チームは、文部科学省リーディングプロジェクト（再生医療実現化プロジェクト）において、損傷した脊髄再生の研究に取り組んでいます。
また、STAT3 の活性のネガティブ・フィードバック分子であるSOCS3viにも注目し、STAT3N-/-と同様にSOCS3 を欠失したSOCS3N-/-マウスを用いてSTAT3N-/-マウスと同様の検討を行いました。その結果、SOCS3N-/-マウスでは損傷後１週間で既に反応性アストログリアの集積による損傷部の収束がみられ、野生型マウスと比較して有意に炎症細胞浸潤の範囲が減少し、残存した髄鞘面積と『セロトニン陽性神経線維（下行性繊維）』が増加し、さらに損傷後早期から下肢運動機能の改善がみられました。
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http://72.14.235.104/search?q=cache:CNeeuULbXisJ:www2.aichi-med-u.ac.jp/pain/miki.html
演題：診察室から研究室へヒント：慢性疼痛外来（線維性筋痛症、CRPSなど）
講師：三木健司先生（尼崎中央病院整形外科 医長）
【三木先生より内容の紹介】
１、痛みの調節機能（下行性抑制系）
痛みは、末梢から脊髄後角へ伝達され脊髄上行路を上行し、中枢まで伝わり痛いという感覚を人体に感じさせる。しかし、痛みは上行路によって伝わるのみではなく、中枢から脳幹部を通って下行する痛覚の調整機能があることが知られるようになった。これが下行性抑制系である。
３、線維筋痛症候群（Fibromyalgia syndrome）の原因は、下行性抑制系にある？
全身に耐えがたい痛みがある線維筋痛症候群では、今まで原因や治療が分かっていなかった。しかし最近では下行性抑制系の異常が原因と考えられてきている。また下行性抑制系に重要な働きをするセロトニンが減少していることが報告され、セロトニンに代謝されるトリプトファン補充療法が線維筋痛症候群の痛みを軽減することが報告され、また最近では下行性抑制系を賦活化するノイロトロピンが効果的という意見も出されている。
治療方法が無かった線維筋痛症候群の痛みに対しても有効な治療方法が見つかりつつある。
(Platelet 3H-Imipramine uptake receptor density and serum serotonin levels in patients with fibromyalgia/fibrositis syndrome. The Journal of Rheumatology 1992;19:104-109)
実際の治療としては、下行性抑制系を利用した治療である三環系坑うつ薬、SSRI、SNRIは多くの症例で使用されまた非常に効果的である。
慢性疲労症候群は、原因のわかっていない疾患ではあるが、その臨床像は線維筋痛症に非常に近く治療に関しても線維筋痛症のそれと同様なものが使用されている。このことからも下降性抑制系は、治療に関して重要な働きをしている。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する：
免疫細胞と非免疫細胞の相互作用が自己免疫病に重要な役割を果たしている。
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
＜今後の展開＞このIL-6増幅ループを人為的に増強、減弱する事で、生体の免疫反応をコントロールしてワクチン、癌治療、アレルギー治療等への応用も可能でとなる。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/kastudo/yobo.html
IL-6信号異常による自己免疫疾患発症機構の研究
我々は、IL-6及びそれに関連するシグナル伝達機構に焦点を絞って研究を行っている。IL-6受容体gp130の変異体を発現するノックインマウスを数系統作製し(Ohtani et al., Immunity, 2000)、その内のF759ノックインマウスはヒトの関節リウマチに酷似した成熟リンパ球依存的な関節炎を自然発症することを突き止めた(Atsumi et al., J. Exp. Med, 2002)。変異を導入したgp130のY759はSOCS3依存的なgp130シグナル伝達の負の制御に必須であることから、F759マウスではIL-6及びgp130を介したSTAT3の活性化が亢進している。
言い換えれば、F759マウスにはgp130シグナル伝達のSOCS3依存的な負の制御に特異的に欠陥がある。F759マウスの関節炎の重症度は、NF-kBシグナルが増強しているHTLV-1 p40-Taxトランスジェニックマウスとの交配によって、IL-6依存的に増悪することからSTAT3とNF-kBが何らかの協調作用をしていることが示唆された(Ishihara et al., Int. Immunol., 2004)。
またこの関節炎は、CD4+ T細胞のホメオスタシス増殖によって誘発されるが、T細胞自体にはF759変異は必要ない。反対に、非造血系細胞においてF759変異がCD4+ T細胞のIL-7依存的ホメオスタシス増殖と病気の発症に必須である(Sawa et al., 2006)。
すなわち免疫系と非免疫系の相互作用で臓器特異的自己免疫疾患が発症することが判明した。さらに最近、IL-6がIL-17を制御するばかりでなく、繊維芽細胞においてNF-kBとSTAT3の活性化を介するIL-6増幅ループの存在を発見した。この増幅ループの異常な亢進はF759マウスの関節炎や抗原特異的T細胞が関与するような自己免疫疾患でも重要な役割を演じている。現在このIL-6ループを修飾するものとして細胞内の亜鉛信号に注目して亜鉛トランスポーターの変異マウス等を用いた実験を精力的に行っている(Yamashita et al., Nature, 2004, Kitamura et al., Nature Immunol., 2006)。
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http://www.sky.sannet.ne.jp/ngstv/kitosan2.htm
漢方では薬を「上薬」「中薬」「下薬」の３種類に分けています。その中で「上薬」を次のように定義しています。
1.毒性がない
2.特定の臓器だけに作用するものでない。
3.生体正常化作用を持っている。
これらの定義によりますと、「キチンキトサン」は「上薬」に該当しますが、「キチンキトサン」は薬ではなく、機能性食品です。
常に体の正常化を図って病気にならない体をつくりたいものです。
また、「万病に効く」「驚くべき効果がある」等の言葉に惑わされず、正確で科学的な事実で証明された健康食品を選ぶことが大切です。
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http://www.tokyo-med.ac.jp/d-idrc/nannkann_research_01.html
(1) サイトカインとは
サイトカインは、生体内の自然免疫および獲得免疫から成る免疫系のみならず、造血系や細胞増殖・分化の恒常性の維持に重要な役割を担っています。生体内には、生体防御に重要な細胞性免疫誘導に関与しIFN-を産生するヘルパーT(Th)１型(Th1)細胞と、アレルギー反応や抗体産生誘導に関与しIL-4、IL-5、IL-13を産生するTh2細胞があります。最近、組織特異的な自己免反性の炎症反応を誘導しIL-17を産生する新しいTh17細胞が見出されました。さらに、生体内にはこれらの免疫反応が行き過ぎないように常に監視している制御性T(Treg)細胞が存在しています。生体内の免疫反応の恒常性は、これらTh1、Th2、Th17、Treg細胞が誘導する免疫反応のバランスにより保たれており、このバランスが崩れると病気を発症やすくなります。これらTh1、Th2、Th17、Treg細胞への分化誘導にも、サイトカインが重要な役割を担い、それぞれの分化には、IL-12、IL-4、TGF-β/IL-6/IL-23、TGF-βが必要であり、さらに転写因子としては、STAT1/STAT4/T-bet、STAT6/GATA-3、STAT3/RORγt、Foxp3が重要です。
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「山梨大学医学部免疫学教授 中尾先生の『TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。』につながるStat3-Socs3経路、ここの亜鉛濃度の調節が私の思う『正の転写因子のSTAT3を抑制するために増えるSOCS3が力余るとき人はセルフコントロールを失う？』の構造なのだろうと。」
その人の状態の偏りを知り治療方針を決める漢方の基本である証、亜鉛が甲状腺に働くことを考えると、虚証・実証・熱証・寒証の熱証・寒証はたぶん2時間の短周期リズムにも関係するSTAT3、SOCS3のバランスがどちらかに偏っているということで亜鉛シグナルが変調する、証が漢方のまず考える根本的な部分であることを考えるとここの重要性も浮かんでくるのではと。
そして自閉症スペクトラムで変調する記憶・経験の再編成・編集も、たぶんこここの組織の補修・再編機能が働くのだろうとおもいます。
記憶に関して、早期LTPのカッターが切れないE-カドヘリン、それを抑制するのが亜鉛トランスポーターLIV1で、この上皮-間葉転換（Epithelial-mesenchymal transition：EMT)が、記憶の再編成に何か関係してこないかと。
TGF-βもたぶん活性化するへパリン類似物質のキトサンを息子に飲ませたときに足などにできた水疱、上記の仕組みが働いたのだとおもいますが、ALSの方の肌の状態が、床ずれも起こらないなめし革でつまみ肌ということは、TGF-βが活性化し、しかもSTAT3が活性化しているということを表しているのでは
あと、痛みに関しても、STAT3-SOCS3のバランスがSOCS3側に偏ることにより、痛覚の下行性抑制のセロトニン神経が影響を受け、痛みの抑制が利かなくなることも関係するのでは。
TGF-βと2時間の短周期に振動するSTAT3-SOCS3、それに影響される亜鉛シグナル、ここが偏ることで生まれる苦しみも多いのだと。
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http://gnpsvr12.lab.nig.ac.jp/data/symbol2geneid/pdf/p23_kageyama.pdf
血清刺激に応答したStat、Smad及びHes1の発現の短周期での振動
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。一方、概日リズムよりも短い周期の例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌され、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。以前、我々は、Notchシグナルの下流で働く転写因子Hes1やHes7が、ネガティブフィードバックによって自律的に約２時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
本研究では、血清刺激後、経時的に培養細胞の遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へ伝えることによって、様々の生命活動を制御している。これら２つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、２）。また、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していた。
以上の結果から、細胞内では主要な３つのシグナル伝達経路がオシレーションしていること、さらにNotch-Hes1経路とStat-Socs経路が密接にリンクしていることが明らかとなり、短周期リズムを刻む遺伝子ネットワークの実体が明らかになった。本研究成果は、短周期のリズミックな生命活動を理解する上で重要な基盤となると考えられる。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/index.html
大阪大学 生命機能研究科・医学系研究科・免疫学フロンティア研究センター免疫発生学研究室
理化学研究所免疫アレルギー科学総合研究センター サイトカイン制御研究チーム
研究成果
J. Exp. Med. 206:1351-1364 (2009)
亜鉛トランスポーターZnt5(Slc30a5)はアレルギー性接触皮膚炎に関与する。
Immunity, Vol 29, 628-636, 17 October 2008
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する：免疫細胞と非免疫細胞の相互作用が自己免疫病に重要な役割を果たしている。
PLoS ONE 3 (11): e3642, 2008
亜鉛トランスポーターSLC39A13/ZIP1は結合組織の発生に必須である：BMP/TGF-βシグナル経路に関与しており、エーラスダンロス症候群の原因遺伝子である。
J. Cell Biol. Published online 14 May 2007
亜鉛は新しいセカンドメッセンジャーである。
J. Clin. Invest. 117: 1270-1281, 2007
MM mouse is a murine model of Omenn Syndrome and has excess homeostatic proliferating CD4 T cells, which play a role for the pathogenesis.
Nature Immunol.7:971-977, 2006
(Published online: 6 August 2006; | doi:10.1038/ni1373).
亜鉛に免疫シグナルの機能：ついに亜鉛シグナルの一端が明るみに
J. Exp. Med. published on line 22 May 2006.
IL-6-gp130-STAT3-IL-7 カスケードにより自己免疫疾患が発症することを明らかにしました。
We also showed IL-6-gp130-STAT3 directs TH17 development. Int. Immunology published online May 9 2007
J. Cell Biol. 170:115-126, 2005.
マスト細胞の脱顆粒機構を解明：亜鉛でアレルギーを制御する
Nature 429: 298-302, 2004,
published online 5 May 2004; doi:10.1038/nature02545.
細胞の可動性を制御する亜鉛輸送体を世界で初めて発見--- 再生医療、癌、自己免疫疾患の治療につながる大きな一歩
J. Exp Med. 196: 979-990, 2002 /
Nature Immunology Nov. issue, 2002.
インターロイキン6サイトカイン受容体の変異により自己免疫疾患が自然発症するという画期的な発見であり、自己免疫疾患の分子メカニズムを解明するために非常に有用なモデルです
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
最近、岡野教授らは、整形外科学教室との共同研究によって、グリア瘢痕を作る悪玉細胞と思われていた反応性アストログリアの意外な機能を発見した。
まず、完全には断裂していない損傷状態での脊髄を検討し、神経幹細胞をアストログリアに誘導するといわれる転写因子STAT３が反応性アストログリアのみで活性化していることを確認した。さらに、神経幹細胞で発現し、反応性アストログリアの存在を示す遺伝子であるネスチンの制御下に、神経特異的に STAT3をノックアウトしたマウスを作って調べてみた。そうすると、野生型マウスでは反応性アストログリアが集積して損傷部を囲い、炎症性細胞を封じ込めて収束させていくのに対し（図版参照）、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアは発現するものの、この作用が見られず、脱髄が進んで、マウスの機能回復も起こらなかった。「これまでの知見からは、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアが抑制され、二次脊髄損傷が進みにくくなると予測されたが、実際は逆で、STAT3がないと反応性アストログリアが正常に働かず、かえって損傷の治癒が進まないことがわかった」と岡野教授は説明する。
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、
1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、
2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、
3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、
4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、
5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。
このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsn/JOURNAL/journal39-1/Minireview/siosaka.html
海馬シナプス機能とニューロプシン
塩坂貞夫（奈良先端科学技術大学院大学）
したがって、ニューロプシンは細胞外でシナプスおよびその近傍に作用し、LTPの初期過程を調節するものと思われる。この際、ニューロプシンのプロテアーゼ活性が重要であり、活性を熱変性や中和抗体により阻害すると調節機能は無くなる。細胞外で、プロテアーゼが作用しうる物質として我々は細胞外マトリックスタンパク質を考えているが、実際、接着因子であるＬ１を効率よく、N-カドヘリンおよびフィブロネクチンをかなりよく切ることを観察している(未発表データ)。しかしE-カドヘリン、NCAMは全く切断しない。これらがLTPの際のシナプス接着の強化とその解離にどのように関わっているかまだ明らかでない。
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http://nenkai.pharm.or.jp/129abst/S26-3.pdf
S26-3 亜鉛による海馬長期増強のユニークな調節
◯武田 厚司 静岡県大薬
海馬は学習・記憶と関係し、海馬が損傷っされると経験が記憶として残らない、重要な前行性健忘症となる。記憶は大脳皮質の連合野に保存され、これらの領域と海馬のネットワークが記憶の分子基盤と考えられているシナプス可塑性（長期増強(Longterm potentiation ;LTP)などのシナプス伝達効率の変化）は海馬で盛んに研究されているが、十分には明らかにされていない。
亜鉛は海馬細胞内で大部分蛋白質に結合し、神経細胞やグリア細胞の機能を調節する、一方、グルタミン酸作動性の歯状回顆粒細胞由来苔状線維ではすべての終末から亜鉛イオンの放出され、CA1錐体細胞とシナプスを形成するシャーファー側枝・連合線維でも45%の終末から亜鉛イオンが放出される。
亜鉛イオンはカルシウムチャネルを介して細胞内外でカルシウムイオンとダイナミックにクロストークし、グルタミン酸放出に対してネガティブフィードバックファクターとして働き、ポストニューロンの活動を調節する。苔状線維からのグルタミン酸放出の増加により惹起される苔状線維-CA3錐体細胞間でのLTPは亜鉛イオンで減弱される。これに対して、錐体細胞のカルシウムイオン濃度が閾値に達することにより惹起されるシャーファー側枝-CA1錐体細胞間でのLTPは亜鉛イオンにより増強される。
領域に依存した亜鉛シグナリングによるLTP調節がはじめて明らかとなり、学習・記憶はこのシグナリングにより巧妙に調節されているものと考えられる。
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http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2006/kr7a43000000akn4-att/060619_1.pdf
中枢神経系外傷における反応性アストログリアの新しい役割の解明
慶應義塾大学医学部生理学教室（岡野 栄之教授）と整形外科学教室（戸山 芳昭教授）の共同研究チームは、文部科学省リーディングプロジェクト（再生医療実現化プロジェクト）において、損傷した脊髄再生の研究に取り組んでいます。
また、STAT3 の活性のネガティブ・フィードバック分子であるSOCS3viにも注目し、STAT3N-/-と同様にSOCS3 を欠失したSOCS3N-/-マウスを用いてSTAT3N-/-マウスと同様の検討を行いました。その結果、SOCS3N-/-マウスでは損傷後１週間で既に反応性アストログリアの集積による損傷部の収束がみられ、野生型マウスと比較して有意に炎症細胞浸潤の範囲が減少し、残存した髄鞘面積と『セロトニン陽性神経線維（下行性繊維）』が増加し、さらに損傷後早期から下肢運動機能の改善がみられました。
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http://72.14.235.104/search?q=cache:CNeeuULbXisJ:www2.aichi-med-u.ac.jp/pain/miki.html
演題：診察室から研究室へヒント：慢性疼痛外来（線維性筋痛症、CRPSなど）
講師：三木健司先生（尼崎中央病院整形外科 医長）
【三木先生より内容の紹介】
１、痛みの調節機能（下行性抑制系）
痛みは、末梢から脊髄後角へ伝達され脊髄上行路を上行し、中枢まで伝わり痛いという感覚を人体に感じさせる。しかし、痛みは上行路によって伝わるのみではなく、中枢から脳幹部を通って下行する痛覚の調整機能があることが知られるようになった。これが下行性抑制系である。
３、線維筋痛症候群（Fibromyalgia syndrome）の原因は、下行性抑制系にある？
全身に耐えがたい痛みがある線維筋痛症候群では、今まで原因や治療が分かっていなかった。しかし最近では下行性抑制系の異常が原因と考えられてきている。また下行性抑制系に重要な働きをするセロトニンが減少していることが報告され、セロトニンに代謝されるトリプトファン補充療法が線維筋痛症候群の痛みを軽減することが報告され、また最近では下行性抑制系を賦活化するノイロトロピンが効果的という意見も出されている。
治療方法が無かった線維筋痛症候群の痛みに対しても有効な治療方法が見つかりつつある。
(Platelet 3H-Imipramine uptake receptor density and serum serotonin levels in patients with fibromyalgia/fibrositis syndrome. The Journal of Rheumatology 1992;19:104-109)
実際の治療としては、下行性抑制系を利用した治療である三環系坑うつ薬、SSRI、SNRIは多くの症例で使用されまた非常に効果的である。
慢性疲労症候群は、原因のわかっていない疾患ではあるが、その臨床像は線維筋痛症に非常に近く治療に関しても線維筋痛症のそれと同様なものが使用されている。このことからも下降性抑制系は、治療に関して重要な働きをしている。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する：
免疫細胞と非免疫細胞の相互作用が自己免疫病に重要な役割を果たしている。
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
＜今後の展開＞このIL-6増幅ループを人為的に増強、減弱する事で、生体の免疫反応をコントロールしてワクチン、癌治療、アレルギー治療等への応用も可能でとなる。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/kastudo/yobo.html
IL-6信号異常による自己免疫疾患発症機構の研究
我々は、IL-6及びそれに関連するシグナル伝達機構に焦点を絞って研究を行っている。IL-6受容体gp130の変異体を発現するノックインマウスを数系統作製し(Ohtani et al., Immunity, 2000)、その内のF759ノックインマウスはヒトの関節リウマチに酷似した成熟リンパ球依存的な関節炎を自然発症することを突き止めた(Atsumi et al., J. Exp. Med, 2002)。変異を導入したgp130のY759はSOCS3依存的なgp130シグナル伝達の負の制御に必須であることから、F759マウスではIL-6及びgp130を介したSTAT3の活性化が亢進している。
言い換えれば、F759マウスにはgp130シグナル伝達のSOCS3依存的な負の制御に特異的に欠陥がある。F759マウスの関節炎の重症度は、NF-kBシグナルが増強しているHTLV-1 p40-Taxトランスジェニックマウスとの交配によって、IL-6依存的に増悪することからSTAT3とNF-kBが何らかの協調作用をしていることが示唆された(Ishihara et al., Int. Immunol., 2004)。
またこの関節炎は、CD4+ T細胞のホメオスタシス増殖によって誘発されるが、T細胞自体にはF759変異は必要ない。反対に、非造血系細胞においてF759変異がCD4+ T細胞のIL-7依存的ホメオスタシス増殖と病気の発症に必須である(Sawa et al., 2006)。
すなわち免疫系と非免疫系の相互作用で臓器特異的自己免疫疾患が発症することが判明した。さらに最近、IL-6がIL-17を制御するばかりでなく、繊維芽細胞においてNF-kBとSTAT3の活性化を介するIL-6増幅ループの存在を発見した。この増幅ループの異常な亢進はF759マウスの関節炎や抗原特異的T細胞が関与するような自己免疫疾患でも重要な役割を演じている。現在このIL-6ループを修飾するものとして細胞内の亜鉛信号に注目して亜鉛トランスポーターの変異マウス等を用いた実験を精力的に行っている(Yamashita et al., Nature, 2004, Kitamura et al., Nature Immunol., 2006)。
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http://www.sky.sannet.ne.jp/ngstv/kitosan2.htm
漢方では薬を「上薬」「中薬」「下薬」の３種類に分けています。その中で「上薬」を次のように定義しています。
1.毒性がない
2.特定の臓器だけに作用するものでない。
3.生体正常化作用を持っている。
これらの定義によりますと、「キチンキトサン」は「上薬」に該当しますが、「キチンキトサン」は薬ではなく、機能性食品です。
常に体の正常化を図って病気にならない体をつくりたいものです。
また、「万病に効く」「驚くべき効果がある」等の言葉に惑わされず、正確で科学的な事実で証明された健康食品を選ぶことが大切です。
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http://www.tokyo-med.ac.jp/d-idrc/nannkann_research_01.html
(1) サイトカインとは
サイトカインは、生体内の自然免疫および獲得免疫から成る免疫系のみならず、造血系や細胞増殖・分化の恒常性の維持に重要な役割を担っています。生体内には、生体防御に重要な細胞性免疫誘導に関与しIFN-を産生するヘルパーT(Th)１型(Th1)細胞と、アレルギー反応や抗体産生誘導に関与しIL-4、IL-5、IL-13を産生するTh2細胞があります。最近、組織特異的な自己免反性の炎症反応を誘導しIL-17を産生する新しいTh17細胞が見出されました。さらに、生体内にはこれらの免疫反応が行き過ぎないように常に監視している制御性T(Treg)細胞が存在しています。生体内の免疫反応の恒常性は、これらTh1、Th2、Th17、Treg細胞が誘導する免疫反応のバランスにより保たれており、このバランスが崩れると病気を発症やすくなります。これらTh1、Th2、Th17、Treg細胞への分化誘導にも、サイトカインが重要な役割を担い、それぞれの分化には、IL-12、IL-4、TGF-β/IL-6/IL-23、TGF-βが必要であり、さらに転写因子としては、STAT1/STAT4/T-bet、STAT6/GATA-3、STAT3/RORγt、Foxp3が重要です。
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2009年07月01日
亜鉛トランスポーターの発現調節するStat3-Socs3経路、その『SOCS3が力余るとき人はセルフコントロールを失う？』
自閉症スペクトラムは、TGF-bスーパーファミリーのアクチビンとTGF-β（TGF-b)の合わさったところ辺りの偏りで起こっているようにおもっています。
そのTGF-βも含まれるIL-6増幅ループに関係するSTAT3やそれにネガティブフィードバックするSOCS3、このStat3-Socs3経路は振動し、しかも亜鉛トランスポーターLIV1niの発現に影響し亜鉛シグナリングを調節している。
山梨大学医学部免疫学教授 中尾先生の『TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。』につながるStat3-Socs3経路、ここの亜鉛濃度の調節が私の思う『正の転写因子のSTAT3を抑制するために増えるSOCS3が力余るとき人はセルフコントロールを失う？』の構造なのだろうと。
亜鉛、タウリンを含むサプリメントのカキエキス、Stat3を抑制するウコンで一時的にセルフコントロールがややあやしくなったひと複数で効果が感じられたのは、この辺のことが関係しているようにおもえます。
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http://www.ekouhou.net/%E3%82%A2%E3%82%AF%E3%83%81%E3%83%93%E3%83%B3%E5%8F%8A%E3%81%B3%EF%BC%B4%EF%BC%A7%EF%BC%A6%E2%88%92%EF%BD%82%E3%81%AE%E3%82%B7%E3%82%B0%E3%83%8A%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%82%B0%E3%81%AE%EF%BC%A3%EF%BD%92%EF%BD%89%EF%BD%90%EF%BD%94%EF%BD%8F%E3%81%AB%E3%82%88%E3%82%8B%E6%8B%AE%E6%8A%97%E6%96%B9%E6%B3%95/disp-A,2007-536203.html
アクチビン及びＴＧＦ−ｂのシグナリングのＣｒｉｐｔｏによる拮抗方法
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、TGF-bスーパーファミリーのシグナリングに関する。より具体的には、本発明は、TGF-bスーパーファミリー・リガンドのシグナリングの拮抗に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
トランスフォーミング増殖因子b（TGF-b）スーパーファミリーは、細胞増殖、ホメオスタシス、分化、組織発生、免疫応答、血管形成、創傷修復、内分泌機能、及びその他の多くの生理学的過程を制御する、ヒトにおける30種を超える分泌型リガンドを含む。このスーパーファミリーのメンバーには、TGF-b、アクチビン、骨形成タンパク質（BMP）、増殖分化因子（Growth and Differentiation Factor）（GDF）、及びnodal関連ファミリーが含まれる。アクチビン及びTGF-bのシグナリングの破壊又は調節不全は、発癌を含む多数の病理学的状態に関連している。
【０００９】
アクチビン及びTGF-bの受容体へのアクセスの調節
アクチビンは、プロセシングを受けた生物学的活性を有する型で分泌される。しかしながら、シグナリング受容体にアクセスし、それを組み立てるアクチビンの能力は、いくつかの特徴的な手段で阻害され得る。インヒビン（a-b）は、bサブユニットをアクチビンと共有しており、膜プロテオグリカン、ベータグリカンと共同で作用して、アクチビンII型受容体と高親和性複合体を形成し、それにより、これらの受容体がアクチビンに結合しシグナリングを開始させるのを妨げるTGF-bスーパーファミリー・メンバーである。可溶性細胞外アクチビン結合フォリスタチンは、高い親和性でアクチビンに結合し、やはり、細胞表面受容体に結合しシグナリングを開始させるアクチビンの能力を阻止する。さらに、偽（デコイ）I型受容体BAMBI（BMP and Activin Membrane-Bound Inhibitor）は、BMP又はアクチビンを、非機能性の複合体としてアクチビン及びBMPの受容体に結合させ、シグナリングを阻止することができる。
【００１０】
アクチビンとは異なり、TGF-bアイソフォームは、活性型で分泌されるのではなく、不活性の「潜在型」複合体として分泌される。これらの複合体は、2つのプロセグメントを含む非共有結合性複合体の中に不活性のTGF-b二量体を含み、それらプロセグメントには、いくつかの「潜在型TGF-b結合タンパク質」のうちの1つが連結されていることが多い。潜在型TGF-b複合体及びそれらの結合タンパク質は、細胞外マトリックスと会合し、いくつかの可能性のある活性化刺激のうちの1つを待っており、高度に局所的なシグナルに応答し得る迅速に利用可能な放出可能TGF-bのプールを提供している。
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
研究実績 :: 大阪大学 生命機能／医学系研究科 免疫発生学 平野俊夫研究室
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
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http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/hitokoto/prof.php
教授からもひとこと
山梨大学医学部免疫学 教授 中尾篤人
“TGF-βは、世界の中心である。”（平成１９年４月２５日）
最近NatureにTGF-βが免疫反応の正と負の調節に関与するTh17細胞とTreg細胞の分化誘導に必須であることが報告され、免疫学の分野で、再び？TGF-βが注目を浴びている。
これだけで驚いていけない。今年のNature Medicineには、TGF-βを阻害すると筋ジストロフィーが良くなる（マウスだが）話が載ったし、N Eng J Medでは、TGF-βとテロメラーゼの関係が特発性肺線維症の原因としてクローズアップされている。
いったいTGF-βは、何者なのか？ほぼすべてのヒト細胞がTGF-β受容体を持っており、TGF-βがまったく関係ない生命現象やヒト疾患を探すほうが大変なことを思うと、TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。この考えは、この分野に従事する研究者のバイアスと以前は自戒していたけど、マジに本当のことのような気がしている今日この頃である.
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
特別推進研究 中間評価（48研究課題）
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。
さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。
これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2006/kr7a43000000akn4-att/060619_1.pdf
中枢神経系外傷における反応性アストログリアの新しい役割の解明
慶應義塾大学医学部生理学教室（岡野 栄之教授）と整形外科学教室（戸山 芳昭教授）の共同研究
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
最近、岡野教授らは、整形外科学教室との共同研究によって、グリア瘢痕を作る悪玉細胞と思われていた反応性アストログリアの意外な機能を発見した。
まず、完全には断裂していない損傷状態での脊髄を検討し、神経幹細胞をアストログリアに誘導するといわれる転写因子STAT３が反応性アストログリアのみで活性化していることを確認した。さらに、神経幹細胞で発現し、反応性アストログリアの存在を示す遺伝子であるネスチンの制御下に、神経特異的に STAT3をノックアウトしたマウスを作って調べてみた。そうすると、野生型マウスでは反応性アストログリアが集積して損傷部を囲い、炎症性細胞を封じ込めて収束させていくのに対し（図版参照）、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアは発現するものの、この作用が見られず、脱髄が進んで、マウスの機能回復も起こらなかった。「これまでの知見からは、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアが抑制され、二次脊髄損傷が進みにくくなると予測されたが、実際は逆で、STAT3がないと反応性アストログリアが正常に働かず、かえって損傷の治癒が進まないことがわかった」と岡野教授は説明する。
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://www.coe-stemcell.keio.ac.jp/jp/member/y_okada.html
岡田 誠司
九州大学高等研究機構/医学 研究院SSP幹細胞ユニット
中枢神経系がもつ自己修復能力に関する研究
ひとたび損傷をうけた中枢神経系は修復も再生もされないと考えられているが、せき損患者でもげっ歯類でも不全麻痺であれは損傷後急性期〜亜急性期にかけては著明な機能的回復が見られる。我々はこの麻痺の回復は哺乳類脊髄がもともと有している修復過程ではないかと考え、詳細な組織学的検討を行なった。その結果、これまでグリア瘢痕を形成し物理的にも化学的にも再生を阻害すると考えられていた反応性アストロサイトが実は瘢痕形成過程に於いてmigrationしながら炎症細胞浸潤および損傷部を縮小化させることを解明した（図参照）。
また、反応性アストロサイト特異的にSTAT3をノックアウトしたマウスにおいてはこの反応が見られず不全麻痺であるにも関わらず機能的回復が殆ど見られなかった。
逆に、STAT3下流のnegative feedback moleculeであるSOCS3を反応性アストロサイト特異的にノックアウトするとこの反応が促進され早期からの劇的な機能回復が認められた。このmigrationのメカニズムにはSTAT3下流の亜鉛トランスポーターLIV1が関与しており、細胞接着因子であるE-cadherinの発現抑制と関連があることを示唆した。これら一連の結果は、哺乳類中枢神経系に於いても外傷後に自己修復能力が存在することを世界で初めて報告したものである。 (Okada et al., Nature Medicine. 12:829-, 2006)
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060807/detail.html
栄養素「亜鉛」は免疫のシグナル
- 免疫系の活性化に細胞内亜鉛濃度が関与 - 平成18年8月7日
◇ポイント◇
亜鉛が免疫応答を制御
亜鉛がシグナル伝達分子として作用する
免疫の新領域を開拓
亜鉛は身体に必須な微量金属の一つです。欠乏すると成長障害や免疫不全、味覚障害などの異常が生じることが知られています。また、亜鉛が存在しなければ機能しないタンパク質は体内に３００種類も存在し、亜鉛は体を構成する必須な成分とも考えられてきました。しかし、亜鉛の濃度変化が細胞の増殖、分化や機能を調節する可能性については、これまで、全く考えられてきませんでした。
今回、研究グループは、細胞内の亜鉛濃度を連続的に観測し、免疫細胞が刺激を受けて活性化する過程で、細胞内の亜鉛濃度が変化することを初めて発見しました。さらに、この亜鉛濃度の変化は、体内の免疫応答を活性化させるためのシグナルとして働いていることや、亜鉛濃度の調節は、細胞内の亜鉛輸送タンパク質が行なっていることを明らかにしました。
免疫系は様々な免疫細胞が協力して、細菌やウイルスの感染防御、がん化した細胞の駆逐などを行なっています。現在、免疫細胞の機能を制御することによって、がんワクチンなどの次世代ワクチンの開発、アレルギーや自己免疫疾患といった疾病に対する新しい治療法の開発が行なわれています。今回の発見は、細胞内の亜鉛濃度を人為的に調節することによって、免疫応答をコントロールできるという新しい可能性を示すものです。さらに、亜鉛によって活性化するタンパク質は免疫細胞のみならず生体内のすべての細胞群に存在することから、亜鉛がシグナルを伝達するという今回の発見は、広く生命科学全体に重要な示唆を与えるものと考えられます。
図２ 亜鉛は細胞外の刺激を細胞内に伝えるシグナル伝達分子として作用する
これまで亜鉛（Zn）の欠乏によって、味覚障害などの神経系の異常、感染に対して弱くなる免疫不全、また成長・発達の障害が起こることから、いわゆる栄養素としての亜鉛（Zn）の重要性は知られていた。今回の研究では、細胞内遊離亜鉛の量が外界からの刺激に応じて変化することにより、細胞内にシグナルを伝える役割を果たすことを発見した。亜鉛を必要とする重要な分子は体のなかにひろく存在することから、免疫学のみならず、学問分野の領域を超えてひろく生命科学全体にインパクトのある発見である。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2007/070514/detail.html
亜鉛が細胞内の情報伝達役を担っていることを発見
- 外的刺激によって細胞内に亜鉛ウエーブが発生 -
平成19年5月14日
◇ポイント◇
外的刺激によって肥満細胞内の小胞体付近から亜鉛放出
亜鉛ウエーブが免疫に関する遺伝子を発現
カルシウムにつぐ新たな細胞内セカンドメッセンジャーに
細胞内セカンドメッセンジャーとして、例えばカルシウムがよく知られています。細胞内には、「小胞体」とよばれるカルシウムの貯蔵庫があり、細胞外から刺激が来ると、小胞体からカルシウムが細胞質内へ放出され（カルシウムウエーブ）、細胞内に信号を伝えます。
研究グループは、免疫担当細胞の一つである肥満細胞を刺激すると小胞体付近から亜鉛が放出される現象を世界ではじめて発見し、「亜鉛ウエーブ(Zinc wave)」と名付けました。この亜鉛ウエーブは、細胞内の脱リン酸化反応を調節しており、細胞の様々なシグナル伝達に関与すると考えられました。さらに肥満細胞では、亜鉛ウエーブが、免疫に関与する重要な遺伝子の発現を制御していることがわかりました。
これらの結果は、まさにカルシウムが小胞体から放出されるのと同様に、亜鉛がセカンドメッセンジャーとして働くことを示しています。
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http://www.dent.niigata-u.ac.jp/nds/journal/362/035oda.pdf
脚光を浴びる亜鉛ホメオスタシス
織田 公光 新潟大学医歯学総合研究科 口腔生化学分野
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http://www.j-tajiri.jp/source/translation/d/18.html
亜鉛はもう一つの重要な微量元素で、正常な甲状腺ホルモンの産生に欠かせないものです。研究で、ダウン症候群の子供では亜鉛のレベルが下がっていることがわかりました(12)。これらの子供達には高TSHレベルとして示される甲状腺機能低下症もよく見られます。このような子供達に亜鉛剤を4ヶ月投与すると、不活発な甲状腺が治るのです。ダウン症候群の子供達に見られる亜鉛レベルの低下は、栄養が悪いためではなく、腸での吸収が悪いためと考えられます。
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そのTGF-βも含まれるIL-6増幅ループに関係するSTAT3やそれにネガティブフィードバックするSOCS3、このStat3-Socs3経路は振動し、しかも亜鉛トランスポーターLIV1niの発現に影響し亜鉛シグナリングを調節している。
山梨大学医学部免疫学教授 中尾先生の『TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。』につながるStat3-Socs3経路、ここの亜鉛濃度の調節が私の思う『正の転写因子のSTAT3を抑制するために増えるSOCS3が力余るとき人はセルフコントロールを失う？』の構造なのだろうと。
亜鉛、タウリンを含むサプリメントのカキエキス、Stat3を抑制するウコンで一時的にセルフコントロールがややあやしくなったひと複数で効果が感じられたのは、この辺のことが関係しているようにおもえます。
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http://www.ekouhou.net/%E3%82%A2%E3%82%AF%E3%83%81%E3%83%93%E3%83%B3%E5%8F%8A%E3%81%B3%EF%BC%B4%EF%BC%A7%EF%BC%A6%E2%88%92%EF%BD%82%E3%81%AE%E3%82%B7%E3%82%B0%E3%83%8A%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%82%B0%E3%81%AE%EF%BC%A3%EF%BD%92%EF%BD%89%EF%BD%90%EF%BD%94%EF%BD%8F%E3%81%AB%E3%82%88%E3%82%8B%E6%8B%AE%E6%8A%97%E6%96%B9%E6%B3%95/disp-A,2007-536203.html
アクチビン及びＴＧＦ−ｂのシグナリングのＣｒｉｐｔｏによる拮抗方法
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、TGF-bスーパーファミリーのシグナリングに関する。より具体的には、本発明は、TGF-bスーパーファミリー・リガンドのシグナリングの拮抗に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
トランスフォーミング増殖因子b（TGF-b）スーパーファミリーは、細胞増殖、ホメオスタシス、分化、組織発生、免疫応答、血管形成、創傷修復、内分泌機能、及びその他の多くの生理学的過程を制御する、ヒトにおける30種を超える分泌型リガンドを含む。このスーパーファミリーのメンバーには、TGF-b、アクチビン、骨形成タンパク質（BMP）、増殖分化因子（Growth and Differentiation Factor）（GDF）、及びnodal関連ファミリーが含まれる。アクチビン及びTGF-bのシグナリングの破壊又は調節不全は、発癌を含む多数の病理学的状態に関連している。
【０００９】
アクチビン及びTGF-bの受容体へのアクセスの調節
アクチビンは、プロセシングを受けた生物学的活性を有する型で分泌される。しかしながら、シグナリング受容体にアクセスし、それを組み立てるアクチビンの能力は、いくつかの特徴的な手段で阻害され得る。インヒビン（a-b）は、bサブユニットをアクチビンと共有しており、膜プロテオグリカン、ベータグリカンと共同で作用して、アクチビンII型受容体と高親和性複合体を形成し、それにより、これらの受容体がアクチビンに結合しシグナリングを開始させるのを妨げるTGF-bスーパーファミリー・メンバーである。可溶性細胞外アクチビン結合フォリスタチンは、高い親和性でアクチビンに結合し、やはり、細胞表面受容体に結合しシグナリングを開始させるアクチビンの能力を阻止する。さらに、偽（デコイ）I型受容体BAMBI（BMP and Activin Membrane-Bound Inhibitor）は、BMP又はアクチビンを、非機能性の複合体としてアクチビン及びBMPの受容体に結合させ、シグナリングを阻止することができる。
【００１０】
アクチビンとは異なり、TGF-bアイソフォームは、活性型で分泌されるのではなく、不活性の「潜在型」複合体として分泌される。これらの複合体は、2つのプロセグメントを含む非共有結合性複合体の中に不活性のTGF-b二量体を含み、それらプロセグメントには、いくつかの「潜在型TGF-b結合タンパク質」のうちの1つが連結されていることが多い。潜在型TGF-b複合体及びそれらの結合タンパク質は、細胞外マトリックスと会合し、いくつかの可能性のある活性化刺激のうちの1つを待っており、高度に局所的なシグナルに応答し得る迅速に利用可能な放出可能TGF-bのプールを提供している。
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http://www.kyoto-u.ac.jp/notice/05_news/documents/070626_1.htm
短周期リズムを示す遺伝子群の解明
影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。
＜研究の背景＞
種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。
＜研究の内容＞
本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。
図１ Stat-Socs経路のオシレーション
外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
研究実績 :: 大阪大学 生命機能／医学系研究科 免疫発生学 平野俊夫研究室
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
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http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/hitokoto/prof.php
教授からもひとこと
山梨大学医学部免疫学 教授 中尾篤人
“TGF-βは、世界の中心である。”（平成１９年４月２５日）
最近NatureにTGF-βが免疫反応の正と負の調節に関与するTh17細胞とTreg細胞の分化誘導に必須であることが報告され、免疫学の分野で、再び？TGF-βが注目を浴びている。
これだけで驚いていけない。今年のNature Medicineには、TGF-βを阻害すると筋ジストロフィーが良くなる（マウスだが）話が載ったし、N Eng J Medでは、TGF-βとテロメラーゼの関係が特発性肺線維症の原因としてクローズアップされている。
いったいTGF-βは、何者なのか？ほぼすべてのヒト細胞がTGF-β受容体を持っており、TGF-βがまったく関係ない生命現象やヒト疾患を探すほうが大変なことを思うと、TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。この考えは、この分野に従事する研究者のバイアスと以前は自戒していたけど、マジに本当のことのような気がしている今日この頃である.
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http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/18/12/06121218/002/045.htm
特別推進研究 中間評価（48研究課題）
1．研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構
2．研究期間：平成15年度〜平成19年度
3．研究代表者：平野 俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）
（2）研究の進展状況及び成果の概要
2003年4月より研究を開始、現在研究は研究計画に基づきおおむね順調に経過している。この間特記すべきこととして、細胞内亜鉛シグナルの存在の発見という予想外の研究成果を得た。
生体にとって亜鉛は必須の金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害、神経系の異常を誘導する。また、ユビキチンリガーゼや炎症性プロテアーゼなど300種以上の酵素が亜鉛を必要とする。またZn（亜鉛）フィンガーを有した多くの亜鉛要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在する。しかし、亜鉛の重要性は単に必須栄養素の観点から考えられていた。
すなわちこれら亜鉛要求性の重要な分子の構造の維持のためであると考えられていたが、亜鉛がシグナル分子として作用するとは誰も考えていなかった。
今回、亜鉛がシグナル分子として作用するという発見は、免疫のみならず、学問分野を超えて生命科学全体に大きく貢献するものである。またIL-6シグナルの異常で生じる自己免疫性関節炎の発症機構とCD4 T細胞のホメオスタテック分裂の関係を明らかにするとともに、免疫システムと非免疫組織の相互作用により自己免疫疾患が発症すると言う新しい概念を提唱した。
さらに、従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟抑制因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が樹状細胞の成熟の主たる抑制因子であるという意外な事実を明らかにした。この研究成果をもとに、IL-6-STAT3による樹状細胞での蛋白分解酵素の制御を介するMHC class 総量の調節および樹状細胞におけるMHCクラス抗原を含む小胞の細胞内での保持のメカニズムの一端を明らかにした。また、樹状細胞成熟分化における亜鉛シグナルの役割も明らかにできた。
これらの基礎的な研究成果により、サイトカインの作用機構や、その免疫応答における役割が明らかになるだけでなく、自己免疫疾患の発症機構の一端がサイトカインシグナル伝達の立場から明らかにできると考えられる。さらに亜鉛シグナルおよび亜鉛による免疫制御という新しい研究分野を切り開いていけると考えられる。
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http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2006/kr7a43000000akn4-att/060619_1.pdf
中枢神経系外傷における反応性アストログリアの新しい役割の解明
慶應義塾大学医学部生理学教室（岡野 栄之教授）と整形外科学教室（戸山 芳昭教授）の共同研究
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https://www.natureasiapacific.com/japan/jobs/tokusyu/060727-2.php
研究者訪問：
線虫の学習行動を遺伝子レベルで解き明かす！
慶應義塾大学医学部生理学教室 岡野栄之教授
最近、岡野教授らは、整形外科学教室との共同研究によって、グリア瘢痕を作る悪玉細胞と思われていた反応性アストログリアの意外な機能を発見した。
まず、完全には断裂していない損傷状態での脊髄を検討し、神経幹細胞をアストログリアに誘導するといわれる転写因子STAT３が反応性アストログリアのみで活性化していることを確認した。さらに、神経幹細胞で発現し、反応性アストログリアの存在を示す遺伝子であるネスチンの制御下に、神経特異的に STAT3をノックアウトしたマウスを作って調べてみた。そうすると、野生型マウスでは反応性アストログリアが集積して損傷部を囲い、炎症性細胞を封じ込めて収束させていくのに対し（図版参照）、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアは発現するものの、この作用が見られず、脱髄が進んで、マウスの機能回復も起こらなかった。「これまでの知見からは、STAT3ノックアウトマウスでは反応性アストログリアが抑制され、二次脊髄損傷が進みにくくなると予測されたが、実際は逆で、STAT3がないと反応性アストログリアが正常に働かず、かえって損傷の治癒が進まないことがわかった」と岡野教授は説明する。
さらに、STAT3の活性を抑制するSOCS3を神経特異的にノックアウトしたマウスでは、損傷1週間後に早くも反応性アストログリアの集積による損傷部の収束が見られた。また、野生型マウスに比べて炎症細胞の浸潤や脱髄の範囲が狭く、一部の神経線維が増加して、下肢運動機能の回復も早くなった。
こうして、悪玉と思われた反応性アストログリアは損傷部の収束を介して、むしろ治癒に貢献していることが明らかになった。
岡野教授は実験の成果と文献検索から、1.損傷によって炎症が起こると、反応性アストログリアによってSTAT3が活性化（リン酸化）される、2.活性化されたSTAT3が亜鉛トランスポーターLIV1の遺伝子発現を誘導する、3.LIV1によって亜鉛フィンガー転写因子Snailが核内局在を起こして活性化する、4.Snailの標的である細胞接着因子E型カドヘリンの発現が抑制される、5.反応性アストログリアが移動能を獲得する、というメカニズムを推測している。このSTAT3が関連するE型カドヘリンの抑制は、がん細胞の浸潤や転移でも起こっている現象だ。
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http://www.coe-stemcell.keio.ac.jp/jp/member/y_okada.html
岡田 誠司
九州大学高等研究機構/医学 研究院SSP幹細胞ユニット
中枢神経系がもつ自己修復能力に関する研究
ひとたび損傷をうけた中枢神経系は修復も再生もされないと考えられているが、せき損患者でもげっ歯類でも不全麻痺であれは損傷後急性期〜亜急性期にかけては著明な機能的回復が見られる。我々はこの麻痺の回復は哺乳類脊髄がもともと有している修復過程ではないかと考え、詳細な組織学的検討を行なった。その結果、これまでグリア瘢痕を形成し物理的にも化学的にも再生を阻害すると考えられていた反応性アストロサイトが実は瘢痕形成過程に於いてmigrationしながら炎症細胞浸潤および損傷部を縮小化させることを解明した（図参照）。
また、反応性アストロサイト特異的にSTAT3をノックアウトしたマウスにおいてはこの反応が見られず不全麻痺であるにも関わらず機能的回復が殆ど見られなかった。
逆に、STAT3下流のnegative feedback moleculeであるSOCS3を反応性アストロサイト特異的にノックアウトするとこの反応が促進され早期からの劇的な機能回復が認められた。このmigrationのメカニズムにはSTAT3下流の亜鉛トランスポーターLIV1が関与しており、細胞接着因子であるE-cadherinの発現抑制と関連があることを示唆した。これら一連の結果は、哺乳類中枢神経系に於いても外傷後に自己修復能力が存在することを世界で初めて報告したものである。 (Okada et al., Nature Medicine. 12:829-, 2006)
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2006/060807/detail.html
栄養素「亜鉛」は免疫のシグナル
- 免疫系の活性化に細胞内亜鉛濃度が関与 - 平成18年8月7日
◇ポイント◇
亜鉛が免疫応答を制御
亜鉛がシグナル伝達分子として作用する
免疫の新領域を開拓
亜鉛は身体に必須な微量金属の一つです。欠乏すると成長障害や免疫不全、味覚障害などの異常が生じることが知られています。また、亜鉛が存在しなければ機能しないタンパク質は体内に３００種類も存在し、亜鉛は体を構成する必須な成分とも考えられてきました。しかし、亜鉛の濃度変化が細胞の増殖、分化や機能を調節する可能性については、これまで、全く考えられてきませんでした。
今回、研究グループは、細胞内の亜鉛濃度を連続的に観測し、免疫細胞が刺激を受けて活性化する過程で、細胞内の亜鉛濃度が変化することを初めて発見しました。さらに、この亜鉛濃度の変化は、体内の免疫応答を活性化させるためのシグナルとして働いていることや、亜鉛濃度の調節は、細胞内の亜鉛輸送タンパク質が行なっていることを明らかにしました。
免疫系は様々な免疫細胞が協力して、細菌やウイルスの感染防御、がん化した細胞の駆逐などを行なっています。現在、免疫細胞の機能を制御することによって、がんワクチンなどの次世代ワクチンの開発、アレルギーや自己免疫疾患といった疾病に対する新しい治療法の開発が行なわれています。今回の発見は、細胞内の亜鉛濃度を人為的に調節することによって、免疫応答をコントロールできるという新しい可能性を示すものです。さらに、亜鉛によって活性化するタンパク質は免疫細胞のみならず生体内のすべての細胞群に存在することから、亜鉛がシグナルを伝達するという今回の発見は、広く生命科学全体に重要な示唆を与えるものと考えられます。
図２ 亜鉛は細胞外の刺激を細胞内に伝えるシグナル伝達分子として作用する
これまで亜鉛（Zn）の欠乏によって、味覚障害などの神経系の異常、感染に対して弱くなる免疫不全、また成長・発達の障害が起こることから、いわゆる栄養素としての亜鉛（Zn）の重要性は知られていた。今回の研究では、細胞内遊離亜鉛の量が外界からの刺激に応じて変化することにより、細胞内にシグナルを伝える役割を果たすことを発見した。亜鉛を必要とする重要な分子は体のなかにひろく存在することから、免疫学のみならず、学問分野の領域を超えてひろく生命科学全体にインパクトのある発見である。
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2007/070514/detail.html
亜鉛が細胞内の情報伝達役を担っていることを発見
- 外的刺激によって細胞内に亜鉛ウエーブが発生 -
平成19年5月14日
◇ポイント◇
外的刺激によって肥満細胞内の小胞体付近から亜鉛放出
亜鉛ウエーブが免疫に関する遺伝子を発現
カルシウムにつぐ新たな細胞内セカンドメッセンジャーに
細胞内セカンドメッセンジャーとして、例えばカルシウムがよく知られています。細胞内には、「小胞体」とよばれるカルシウムの貯蔵庫があり、細胞外から刺激が来ると、小胞体からカルシウムが細胞質内へ放出され（カルシウムウエーブ）、細胞内に信号を伝えます。
研究グループは、免疫担当細胞の一つである肥満細胞を刺激すると小胞体付近から亜鉛が放出される現象を世界ではじめて発見し、「亜鉛ウエーブ(Zinc wave)」と名付けました。この亜鉛ウエーブは、細胞内の脱リン酸化反応を調節しており、細胞の様々なシグナル伝達に関与すると考えられました。さらに肥満細胞では、亜鉛ウエーブが、免疫に関与する重要な遺伝子の発現を制御していることがわかりました。
これらの結果は、まさにカルシウムが小胞体から放出されるのと同様に、亜鉛がセカンドメッセンジャーとして働くことを示しています。
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http://www.dent.niigata-u.ac.jp/nds/journal/362/035oda.pdf
脚光を浴びる亜鉛ホメオスタシス
織田 公光 新潟大学医歯学総合研究科 口腔生化学分野
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http://www.j-tajiri.jp/source/translation/d/18.html
亜鉛はもう一つの重要な微量元素で、正常な甲状腺ホルモンの産生に欠かせないものです。研究で、ダウン症候群の子供では亜鉛のレベルが下がっていることがわかりました(12)。これらの子供達には高TSHレベルとして示される甲状腺機能低下症もよく見られます。このような子供達に亜鉛剤を4ヶ月投与すると、不活発な甲状腺が治るのです。ダウン症候群の子供達に見られる亜鉛レベルの低下は、栄養が悪いためではなく、腸での吸収が悪いためと考えられます。
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2009年06月26日
自閉症スペクトラムでアクチビンの働き過少が受け身型、過剰が孤立型、細胞機能過活性が積極奇異型なのでは？
NHKで自閉症モデルマウスの報道があったようですが、これはたぶんプラダー・ウィリー症候群の方の遺伝子配列を作ったもの。
自閉症は、アクチビン/フォリスタチンやTGF-βの過剰過少に偏ることで意味記憶の形成が阻害されるためにおこるのではとおもっていますが、プラダー・ウィリー症候群の方とのつながりを考えてみると、下記のRNA編集のほか、腹ぺこホルモンのグレリンが非常に高値になり、グレリンと拮抗するレプチンがSTAT3を活性化し、そのSTAT3とTGF-β、IL-6が増幅ループを形成するところに影響する。
TGF-βや同ファミリーのアクチビンには細胞の周期を止める働きと、分裂した細胞を活性化させる働きがあるとおもいます。
そことつなげて自閉症スペクトラムの受け身型・孤立型・積極奇異型を考えると、おおまかには活性が少なく周期が止まらず白髪のように幹細胞が枯渇する受け身型、一方多い場合には周期を強く止めるためにの脱毛のように孤立型、周期を止まらないと細胞の機能を高める働きで剛毛のように過活性する積極奇異型にということなのでは？
あと、グルタチオンなどの抗酸化物質ででる聴覚過敏、たぶん聴覚の幹細胞の過活性で、その時に起こりやすいフラッシュバックも似た仕組みかなのか、調子が上がってきたところでいつもぶつかる壁は、アクチビンやTGF-βが増えすぎによるのかなとも。
聴覚過敏があるタイプは、アクチビンを調節するフォリスタチン、一酸化窒素により分解調節を受けるので、一酸化窒素の産生過剰の害もありそうで。加圧トレーニングにも筋肥大の関係でフォリスタチンの名がでてきますが、アクチビン/フォリスタチンの筋力との関係なども調べれば、その人の状態をより知ることや、何か状態を良くする手立てにならないかと。
あと、アクチビンは甲状腺を活性化する働きもあり、その甲状腺はモノアミンの分解酵素のMAOを抑制する働きがあり、そのあたりと記憶のいいタイプの積極奇異型の思春期以降の難しさがリンクしないかと。
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http://www3.nhk.or.jp/news/t10013875221000.html
世界初 “自閉症のマウス” 6月26日 5時43分
遺伝子の組み換え技術によって自閉症の人と同じような行動をとるマウスを作り出すことに世界で初めて成功したと広島大学大学院の教授らの研究グループが発表し、今後、自閉症の治療薬の開発などにつながるものと期待されています。
自閉症は脳の機能の一部に障害があるために起こるとされていますが、根本的な治療法は見つかっていません。広島大学大学院の内匠透教授や民間の研究機関などでつくる研究グループでは、マウスの遺伝子を一部の自閉症の人に見られる遺伝子の配列に組み換えた結果、▽ほかのマウスと関係が築けず孤立した状態になったり、▽同じ行動を何度も繰り返したりするなど、自閉症の人に見られる特徴的な行動をとるようになったということです。研究グループによりますと、こうした遺伝子の特殊な組み換え技術によって自閉症の人と同じような行動パターンをとるマウスを作り出すことができたのは世界で初めてで、この技術を用いれば統合失調症などの症状のあるマウスを作ることも可能になるということです。内匠教授は「自閉症をはじめとするさまざまな精神疾患について、発症のメカニズムの解明や治療薬の開発につながることが期待できる」と話しています。今回の研究成果はアメリカの生物学の専門誌にも掲載されることになっています。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-5.pdf
研究課題名 ゲノム工学を用いて作製した自閉症マウスの解析による精神機能の分子的基盤研究
研究代表者名 内匠 透 E-mail takumi@obi.or.jp
所属・職名 （財）大阪バイオサイエンス研究所・神経科学部門・研究室長
研究成果報告書
自閉症患者にみられるヒト染色体として15q11-13 の重複がもっともよく知られているが、研究代表者らは、ヒト15q11-13 に相当するマウス7C の相当領域の両側にマウスES 細胞でダブルターゲティングすることによりloxP 配列を挿入し、Cre レコンビナーゼにより重複をおこしたマウスを作製することに成功した。
行動学的解析（3-chamber social test, Barns maze task, Rotarod test, Ultrasonic vocalization,Contextual and cued fear conditioning, Elevated plus maze test, Porsolt forced swim test）の結果、父性重複マウスでは、社会性の障害、常同運動、固執傾向、超音波啼鳴の発達の遅れ、不安度の上昇等の行動異常が発見された。一方、母性重複マウスでは、野生型に比べて著明な変化を示さなかった。
父性重複マウスにおける行動異常のメカニズムを明らかにするために、その一つの候補として重複領域に存在するnon-coding RNA、特にMBII52 に注目した。父性重複マウスのMBII52 mRNA量は、野生型に比べて約２倍の発現を示し、またセロトニン5-HT2c 受容体のRNA editing 比が上昇していた。初代培養神経系において、Fura2 を用いて、セロトニン5-HT2c 受容体特異的なアゴニストWAY161503 による細胞内Ca 濃度を測定したところ、父性重複マウス由来のニューロンでは、アゴニスト低濃度（100nM）で細胞内Ca 濃度が優位に上昇した。これらの結果は、父性重複マウスにおいて、セロトニンシグナルの異常があることを示している。
以上の事から、本モデルマウスは、ヒト自閉症様行動を示し、その原因の一つとして、snoRNA(MBII52)がセロトニン5-HT2c 受容体のRNA editing を変化させることによりセロトニンシグナルに変化をきたす可能性を明らかにした。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
研究実績 :: 大阪大学 生命機能／医学系研究科 免疫発生学 平野俊夫研究室
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
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http://www.fukui-med.ac.jp/home/seminar/news/seminar_0077.html
第200回学内セミナー（大学院セミナー）
■演 題 骨格筋形成抑制因子マイオスタチンの活性制御による筋ジストロフィーの治療法
■演 者 藤田保健衛生大学総合医科学研究所・教授 土田 邦博
■日 時 2005年6月29日（水） 18:00〜
【 要 旨 】
筋ジストロフィーを代表とする遺伝性の筋疾患は、進行性に筋力が弱り、介護が必要となり、やがては亡くなってしまう、不治の病の代表的な病気です。急速な分子生物学の発展によって、筋ジストロフィーの原因遺伝子が解明されてきましたが、いまだに良い治療法はありません。筋ジストロフィーの治療方法としては、（１）失われた遺伝子を導入する遺伝子治療。（２）筋の幹細胞を移植する細胞療法、（３）薬物療法が考えられます。特に、筋肉の量を増やして、筋ジストロフィーによる筋疲弊、筋萎縮に対抗する薬物療法が有効であるとの報告があいついでなされています。マイオスタチンは筋肉形成の負の制御因子であり、その活性阻害分子は、筋肉疾患の治療薬として有望です。マイオスタチン阻害分子としては、マイオスタチンの中和抗体、マイオスタチンの前駆体ペプチド、そして、フォリスタチンと呼ばれるホルモンとその誘導体や類似分子があります。中和抗体は、欧米でフェーズスタデイーが進行中です。また、マイオスタチンの前駆体ペプチドとフォリスタチンは、我々の血清中でマイオスタチンに対して高い親和性で結合する分子でその作用を効率良く阻害します。
従って、マイオスタチンに特異的なタンパク質をデザインする際に有用な分子群です。
実際に我々が作製したフォリスタチン誘導体の導入マウスは、骨格筋量が増大し、筋ジストロフィーのモデル動物の病態を軽減します。筋ジストロフィーなみならず、老化や脳卒中や神経疾患でも、筋力は低下します。こういった病態もマイオスタチンの活性制御によって改善出来る可能性があります。本セミナーでは、骨格筋形成抑制因子マイオスタチン活性制御因子の筋疾患治療薬としての有用性について紹介します。
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http://www.waseda.jp/kyomubu/gaku94/95_(2)2.html
研究助成（１）−' 95学術年鑑−
研究課題 筋原細胞の発生と分化におけるアクチヴィンの役割に関する研究
研究者所属 人間科学部 教授 氏名 木村 一郎
＜研究成果概要＞
ＴＧＦ−βスーパーファミリーに属するアクチビンは，動物細胞の増殖と分化に対してさまざまな作用を示し，細胞分化，形態形成に重要な役割を果たしていると考えられている。就中，両生類初期発生における中胚葉誘導因子としての作用に大きな関心が集まっている。この中胚葉誘導の結果として骨格筋が誘導形成されるが，アクチビンが中胚葉，さらには骨格筋を誘導する機構については，明らかにされていない。
本研究の目的はニワトリ胚胸筋初代筋原細胞の培養系を用いて，骨格筋の発生と分化に対するアクチビンの作用を調べることにある。昨年度の研究により，アクチビンは濃度依存的に筋分化を抑制すること，その抑制作用はフォリスタチンによって解除されること，その作用は細胞増殖に対するものではなく，増殖相から分化相へ進行する過程，いわゆるコミットメントの過程を阻害することによること等が，さらにＴＧＦ−βの作用との比較，および両者の同時処理の実験から，アクチビンとＴＧＦ−βの作用点が類似している可能性が示唆された。
今年度の研究の目的は，これまでの血清（馬血清）を含む培養液系での結果を踏まえて，より明解な無血清培養液の系で同様の実験を行い，アクチビンの作用をさらに検討することであった。その結果，無血清系では筋発生抑制作用がより著明に見られることが示され，アクチビンの作用は細胞への直接作用によること，血清中にはアクチビンと相互作用する因子が存在する可能性が示唆された。また，アクチビンを作用させる時期を細かく設定した実験から，培養開始後40-48時間に抑制作用の臨界点があることが示され，コミットメントの過程が抑えられることが再示唆された。
中胚葉，さらには骨格筋を誘導するアクチビンが，培養系における筋発生に対しては阻害的に作用するという結果がどのように説明されるのかはきわめて興味あるところであるが，その解明は今後の課題である。
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http://hobab.fc2web.com/sub2-respiratory-chain.htm
電子伝達系と酸化的リン酸化
５．甲状腺ホルモン
甲状腺ホルモン（thyroxin）は、酸化的リン酸化を、促進させる。
甲状腺機能亢進症では、トリヨードサイロニン（triiodothyronine：T3）により、心臓でのATP消費が増加するが、ATP生成（酸化的リン酸化により生成される）と、筋肉収縮（ATPが消費される）よりも、熱産生（thermogenesis）の方に、膜電位（膜のエネルギー）が、使用される。
ミトコンドリアには、甲状腺ホルモンと高い親和性で結合する受容体が存在する。
甲状腺ホルモンは、ラットの腎臓で、細胞質の蛋白を介して、ミトコンドリアの蛋白合成を促進させる。
甲状腺ホルモンは、ラットの心筋細胞で、細胞質において、抑制性物質の量を増加させ、ミトコンドリア外膜に存在するMAO（モノアミンオキシダーゼ）活性を抑制する。
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http://square.umin.ac.jp/tadafumi/WFSBP2005.htm
第8回 World Congress of Biological Psychiatry参加記
セロトニン
MAO-A の欠損が境界知能と攻撃的行動（放火など）を伴う症候群が報告されているが、Seifら(S072.05)は、MAO-Aノックアウトマウスを調べ、MAO-A欠損が攻撃性を生むには臨界期が存在することを明らかにした。MAO-A KOは、攻撃性が高く(latency-to-1st attackが通常3分以上のところ、1〜2分となる)、同じケージの兄弟を噛んでひどい怪我をさせる。数匹飼いしたケージでは、時にDominantマウスが一方の端にひとりでねていて、他方の端に何匹ものマウスが縦に束になって寝ている様子が見られる。
この攻撃性は、HTTとのダブルノックアウトでは悪化し、HT-1B、1Aとのダブルノックアウトでは改善する。彼らは、P0-P14の間、MAO-AノックアウトマウスにPCPA（セロトニン合成を阻害する）を投与することで、P30以降も攻撃性が改善することを発見した。これらのマウスでは、成長後の脳内セロトニン含量には差がない、従って、セロトニン量の増加が攻撃性を生む作用には臨界期があり、それがP0-P14であることが示されたことになる。これは、本学会の発表の中で最大と言って良い、かなり重大な発見だと思う。
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自閉症は、アクチビン/フォリスタチンやTGF-βの過剰過少に偏ることで意味記憶の形成が阻害されるためにおこるのではとおもっていますが、プラダー・ウィリー症候群の方とのつながりを考えてみると、下記のRNA編集のほか、腹ぺこホルモンのグレリンが非常に高値になり、グレリンと拮抗するレプチンがSTAT3を活性化し、そのSTAT3とTGF-β、IL-6が増幅ループを形成するところに影響する。
TGF-βや同ファミリーのアクチビンには細胞の周期を止める働きと、分裂した細胞を活性化させる働きがあるとおもいます。
そことつなげて自閉症スペクトラムの受け身型・孤立型・積極奇異型を考えると、おおまかには活性が少なく周期が止まらず白髪のように幹細胞が枯渇する受け身型、一方多い場合には周期を強く止めるためにの脱毛のように孤立型、周期を止まらないと細胞の機能を高める働きで剛毛のように過活性する積極奇異型にということなのでは？
あと、グルタチオンなどの抗酸化物質ででる聴覚過敏、たぶん聴覚の幹細胞の過活性で、その時に起こりやすいフラッシュバックも似た仕組みかなのか、調子が上がってきたところでいつもぶつかる壁は、アクチビンやTGF-βが増えすぎによるのかなとも。
聴覚過敏があるタイプは、アクチビンを調節するフォリスタチン、一酸化窒素により分解調節を受けるので、一酸化窒素の産生過剰の害もありそうで。加圧トレーニングにも筋肥大の関係でフォリスタチンの名がでてきますが、アクチビン/フォリスタチンの筋力との関係なども調べれば、その人の状態をより知ることや、何か状態を良くする手立てにならないかと。
あと、アクチビンは甲状腺を活性化する働きもあり、その甲状腺はモノアミンの分解酵素のMAOを抑制する働きがあり、そのあたりと記憶のいいタイプの積極奇異型の思春期以降の難しさがリンクしないかと。
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http://www3.nhk.or.jp/news/t10013875221000.html
世界初 “自閉症のマウス” 6月26日 5時43分
遺伝子の組み換え技術によって自閉症の人と同じような行動をとるマウスを作り出すことに世界で初めて成功したと広島大学大学院の教授らの研究グループが発表し、今後、自閉症の治療薬の開発などにつながるものと期待されています。
自閉症は脳の機能の一部に障害があるために起こるとされていますが、根本的な治療法は見つかっていません。広島大学大学院の内匠透教授や民間の研究機関などでつくる研究グループでは、マウスの遺伝子を一部の自閉症の人に見られる遺伝子の配列に組み換えた結果、▽ほかのマウスと関係が築けず孤立した状態になったり、▽同じ行動を何度も繰り返したりするなど、自閉症の人に見られる特徴的な行動をとるようになったということです。研究グループによりますと、こうした遺伝子の特殊な組み換え技術によって自閉症の人と同じような行動パターンをとるマウスを作り出すことができたのは世界で初めてで、この技術を用いれば統合失調症などの症状のあるマウスを作ることも可能になるということです。内匠教授は「自閉症をはじめとするさまざまな精神疾患について、発症のメカニズムの解明や治療薬の開発につながることが期待できる」と話しています。今回の研究成果はアメリカの生物学の専門誌にも掲載されることになっています。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-5.pdf
研究課題名 ゲノム工学を用いて作製した自閉症マウスの解析による精神機能の分子的基盤研究
研究代表者名 内匠 透 E-mail takumi@obi.or.jp
所属・職名 （財）大阪バイオサイエンス研究所・神経科学部門・研究室長
研究成果報告書
自閉症患者にみられるヒト染色体として15q11-13 の重複がもっともよく知られているが、研究代表者らは、ヒト15q11-13 に相当するマウス7C の相当領域の両側にマウスES 細胞でダブルターゲティングすることによりloxP 配列を挿入し、Cre レコンビナーゼにより重複をおこしたマウスを作製することに成功した。
行動学的解析（3-chamber social test, Barns maze task, Rotarod test, Ultrasonic vocalization,Contextual and cued fear conditioning, Elevated plus maze test, Porsolt forced swim test）の結果、父性重複マウスでは、社会性の障害、常同運動、固執傾向、超音波啼鳴の発達の遅れ、不安度の上昇等の行動異常が発見された。一方、母性重複マウスでは、野生型に比べて著明な変化を示さなかった。
父性重複マウスにおける行動異常のメカニズムを明らかにするために、その一つの候補として重複領域に存在するnon-coding RNA、特にMBII52 に注目した。父性重複マウスのMBII52 mRNA量は、野生型に比べて約２倍の発現を示し、またセロトニン5-HT2c 受容体のRNA editing 比が上昇していた。初代培養神経系において、Fura2 を用いて、セロトニン5-HT2c 受容体特異的なアゴニストWAY161503 による細胞内Ca 濃度を測定したところ、父性重複マウス由来のニューロンでは、アゴニスト低濃度（100nM）で細胞内Ca 濃度が優位に上昇した。これらの結果は、父性重複マウスにおいて、セロトニンシグナルの異常があることを示している。
以上の事から、本モデルマウスは、ヒト自閉症様行動を示し、その原因の一つとして、snoRNA(MBII52)がセロトニン5-HT2c 受容体のRNA editing を変化させることによりセロトニンシグナルに変化をきたす可能性を明らかにした。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
研究実績 :: 大阪大学 生命機能／医学系研究科 免疫発生学 平野俊夫研究室
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
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http://www.fukui-med.ac.jp/home/seminar/news/seminar_0077.html
第200回学内セミナー（大学院セミナー）
■演 題 骨格筋形成抑制因子マイオスタチンの活性制御による筋ジストロフィーの治療法
■演 者 藤田保健衛生大学総合医科学研究所・教授 土田 邦博
■日 時 2005年6月29日（水） 18:00〜
【 要 旨 】
筋ジストロフィーを代表とする遺伝性の筋疾患は、進行性に筋力が弱り、介護が必要となり、やがては亡くなってしまう、不治の病の代表的な病気です。急速な分子生物学の発展によって、筋ジストロフィーの原因遺伝子が解明されてきましたが、いまだに良い治療法はありません。筋ジストロフィーの治療方法としては、（１）失われた遺伝子を導入する遺伝子治療。（２）筋の幹細胞を移植する細胞療法、（３）薬物療法が考えられます。特に、筋肉の量を増やして、筋ジストロフィーによる筋疲弊、筋萎縮に対抗する薬物療法が有効であるとの報告があいついでなされています。マイオスタチンは筋肉形成の負の制御因子であり、その活性阻害分子は、筋肉疾患の治療薬として有望です。マイオスタチン阻害分子としては、マイオスタチンの中和抗体、マイオスタチンの前駆体ペプチド、そして、フォリスタチンと呼ばれるホルモンとその誘導体や類似分子があります。中和抗体は、欧米でフェーズスタデイーが進行中です。また、マイオスタチンの前駆体ペプチドとフォリスタチンは、我々の血清中でマイオスタチンに対して高い親和性で結合する分子でその作用を効率良く阻害します。
従って、マイオスタチンに特異的なタンパク質をデザインする際に有用な分子群です。
実際に我々が作製したフォリスタチン誘導体の導入マウスは、骨格筋量が増大し、筋ジストロフィーのモデル動物の病態を軽減します。筋ジストロフィーなみならず、老化や脳卒中や神経疾患でも、筋力は低下します。こういった病態もマイオスタチンの活性制御によって改善出来る可能性があります。本セミナーでは、骨格筋形成抑制因子マイオスタチン活性制御因子の筋疾患治療薬としての有用性について紹介します。
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http://www.waseda.jp/kyomubu/gaku94/95_(2)2.html
研究助成（１）−' 95学術年鑑−
研究課題 筋原細胞の発生と分化におけるアクチヴィンの役割に関する研究
研究者所属 人間科学部 教授 氏名 木村 一郎
＜研究成果概要＞
ＴＧＦ−βスーパーファミリーに属するアクチビンは，動物細胞の増殖と分化に対してさまざまな作用を示し，細胞分化，形態形成に重要な役割を果たしていると考えられている。就中，両生類初期発生における中胚葉誘導因子としての作用に大きな関心が集まっている。この中胚葉誘導の結果として骨格筋が誘導形成されるが，アクチビンが中胚葉，さらには骨格筋を誘導する機構については，明らかにされていない。
本研究の目的はニワトリ胚胸筋初代筋原細胞の培養系を用いて，骨格筋の発生と分化に対するアクチビンの作用を調べることにある。昨年度の研究により，アクチビンは濃度依存的に筋分化を抑制すること，その抑制作用はフォリスタチンによって解除されること，その作用は細胞増殖に対するものではなく，増殖相から分化相へ進行する過程，いわゆるコミットメントの過程を阻害することによること等が，さらにＴＧＦ−βの作用との比較，および両者の同時処理の実験から，アクチビンとＴＧＦ−βの作用点が類似している可能性が示唆された。
今年度の研究の目的は，これまでの血清（馬血清）を含む培養液系での結果を踏まえて，より明解な無血清培養液の系で同様の実験を行い，アクチビンの作用をさらに検討することであった。その結果，無血清系では筋発生抑制作用がより著明に見られることが示され，アクチビンの作用は細胞への直接作用によること，血清中にはアクチビンと相互作用する因子が存在する可能性が示唆された。また，アクチビンを作用させる時期を細かく設定した実験から，培養開始後40-48時間に抑制作用の臨界点があることが示され，コミットメントの過程が抑えられることが再示唆された。
中胚葉，さらには骨格筋を誘導するアクチビンが，培養系における筋発生に対しては阻害的に作用するという結果がどのように説明されるのかはきわめて興味あるところであるが，その解明は今後の課題である。
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http://hobab.fc2web.com/sub2-respiratory-chain.htm
電子伝達系と酸化的リン酸化
５．甲状腺ホルモン
甲状腺ホルモン（thyroxin）は、酸化的リン酸化を、促進させる。
甲状腺機能亢進症では、トリヨードサイロニン（triiodothyronine：T3）により、心臓でのATP消費が増加するが、ATP生成（酸化的リン酸化により生成される）と、筋肉収縮（ATPが消費される）よりも、熱産生（thermogenesis）の方に、膜電位（膜のエネルギー）が、使用される。
ミトコンドリアには、甲状腺ホルモンと高い親和性で結合する受容体が存在する。
甲状腺ホルモンは、ラットの腎臓で、細胞質の蛋白を介して、ミトコンドリアの蛋白合成を促進させる。
甲状腺ホルモンは、ラットの心筋細胞で、細胞質において、抑制性物質の量を増加させ、ミトコンドリア外膜に存在するMAO（モノアミンオキシダーゼ）活性を抑制する。
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http://square.umin.ac.jp/tadafumi/WFSBP2005.htm
第8回 World Congress of Biological Psychiatry参加記
セロトニン
MAO-A の欠損が境界知能と攻撃的行動（放火など）を伴う症候群が報告されているが、Seifら(S072.05)は、MAO-Aノックアウトマウスを調べ、MAO-A欠損が攻撃性を生むには臨界期が存在することを明らかにした。MAO-A KOは、攻撃性が高く(latency-to-1st attackが通常3分以上のところ、1〜2分となる)、同じケージの兄弟を噛んでひどい怪我をさせる。数匹飼いしたケージでは、時にDominantマウスが一方の端にひとりでねていて、他方の端に何匹ものマウスが縦に束になって寝ている様子が見られる。
この攻撃性は、HTTとのダブルノックアウトでは悪化し、HT-1B、1Aとのダブルノックアウトでは改善する。彼らは、P0-P14の間、MAO-AノックアウトマウスにPCPA（セロトニン合成を阻害する）を投与することで、P30以降も攻撃性が改善することを発見した。これらのマウスでは、成長後の脳内セロトニン含量には差がない、従って、セロトニン量の増加が攻撃性を生む作用には臨界期があり、それがP0-P14であることが示されたことになる。これは、本学会の発表の中で最大と言って良い、かなり重大な発見だと思う。
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2009年06月24日
結局、自閉症は記憶の再固定に関係するアクチビン/フォリスタチンの過剰過少に偏ることで意味記憶の形成が阻害されること？
『自閉症は記憶の再固定に関係するアクチビン/フォリスタチンの過剰過少に偏ることで意味記憶の形成が阻害される。それを調節するのが細胞外のヘパラン硫酸を通じての細胞内のnNOSからのNO、そのnNOSに繋がるのがPSD95、そのPSD95に繋がるのがＮＭＤＡ受容体のNR2Bやニューロリジンなど。 2007/09/22(土)』
上記は2年前に書いたものですが、下記引用の『アクチビンはp21/CIP1/WAF1の発現誘導と』、『ATMやp53を介したG1チェックポイント機構が働くことが分かりましたが、増殖停止させる因子であるp21の発現は意外にもp53非依存的に誘導され、クロマチン構造変化と独自のシグナル伝達経路が関係すると分かりました。』で、ここに戻ることに。
そこにつけ加わったのがアクチビンの含まれるTGF-βスーパーファミリー、その酸化ストレスへや、またRNA編集などの影響など。
ポイントを絞るとしたら、細胞外マトリクスの分解・調節する一酸化窒素産生とその質で、結局『自閉症は記憶の再固定に関係するアクチビン/フォリスタチンの過剰過少に偏ることで意味記憶の形成が阻害されること？』
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https://endai.umin.ac.jp/endai/jca57/shouroku/oral/oral04/0165.html
アクチビンによる細胞増殖抑制とアポトーシスにおけるアクチビン反応性遺伝子Smad7の役割
石崎明1，大和建嗣2，Peter ten Dijke3，西原達次1（1国立感染研・口腔科学，2東京医歯科大・歯・細菌，3ルートヴィック癌研・ウプサラ支部）
TGF-βファミリーに属するサイトカインは，それぞれのリガンド特異的I型レセプターを活性化し，さらにI型レセプター特異的Smad蛋白質（Smad1，Smad2，Smad3，Smad5）をリン酸化することによって，細胞内シグナル伝達を行う。最近，これらのシグナル伝達の抑制因子としてSmad6やSmad7が報告されている。
我々は，TGF-βファミリーに属するアクチビンの細胞増殖抑制とアポトーシス誘導機構をマウスB細胞株（HS-72）を用いて解析し，アクチビンはp21/CIP1/WAF1の発現誘導と，それに伴うCyclin D-CDK4による網膜芽細胞腫蛋白質（Rb）のリン酸化抑制により，細胞周期G1期停止を引き起こすこと，さらにG1期停止後，アクチビンは，Bcl-2発現により抑制されるアポトーシスを誘導することを報告した。
今回我々は，HS-72細胞においてアクチビンがSmad7 mRNA発現を誘導することを見出した。さらに，Smad7発現プラスミド導入HS-72細胞において，アクチビンによるp21/CIP1/WAF1発現誘導とRb低リン酸化がみられず，G1期停止も起こらないこと，また，アクチビンによるアポトーシスも完全に抑制されることを明らかにした。
以上より，Smad7は，アクチビン反応性遺伝子であり，アクチビンによる細胞周期停止とアポトーシスの負のフィードバックに関与することが示唆された。現在, アクチビンのG1期停止およびアポトーシスを誘導するシグナルが, どの Smad 蛋白質によって媒介されているのかについて検索中である。
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http://www.hiroshima-u.ac.jp/bimes/BiMeSNews/Research/p_543021.html
テロメア・テロメラーゼだけがテーマではありませんが
井出 利憲
広島大学 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 病態探究医科学講座 細胞分子生物学 教授
ヒト体細胞が示す有限分裂寿命はテロメア短縮のためで、無限分裂寿命（不死化）細胞にはテロメラーゼがあることが分かってから約10年経ちます。今、何をやっているのか。
ヒトの老化
分裂寿命とチェックポイント機構
正常体細胞はテロメアが短縮すると増殖停止する。この機構解明も古くて新しい問題です。ATMやp53を介したG1チェックポイント機構が働くことが分かりましたが、増殖停止させる因子であるp21の発現は意外にもp53非依存的に誘導され、クロマチン構造変化と独自のシグナル伝達経路が関係すると分かりました。p53結合部位欠損プロモータによるレポータアッセイなどによって、シグナル経路を明らかにしようとしています。
幹細胞と再生
正常な体幹細胞は弱いテロメラーゼ活性を発現していて長期に子孫細胞を供給しますが、年齢とともにテロメア短縮を示す有限分裂寿命細胞です。体幹細胞を培養すると増殖能・分化能ともに低下しますが、テロメラーゼを発現することで両能力とも復帰し維持されます。幹細胞の持つテロメラーゼ活性は、単に分裂寿命を延長するだけではなく、幹細胞の機能特性を維持する可能性があり、基礎研究だけでなく再生医療への応用にも重要なことです。
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http://xenopus.c.u-tokyo.ac.jp/study.html
浅島研究室 東京大学大学院・総合文化研究科
主な研究テーマ
動物の"形づくり"を試験管の中で再現し、器官組織形成の特異性を分子で探る
−実験発生学から分子発生生物学まで−
1個の受精卵から成体が発生する過程では、様々な組織・器官の形成に関与する誘導現象が起こっていると考えられる。我々はそれらの現象を in vitro 系で再現し、制御する事を試みている。中胚葉誘導は、桑実胚期から胞胚期にかけて起こる最初の誘導現象であり、発生過程での細胞分化と形態形成の最初のシグナルといえる。我々はこの中胚葉誘導因子を単離、精製し、その物質がTGF-βファミリーに属するアクチビンAであることを明らかにした。このアクチビンを未分化な細胞の集まりである予定外胚葉片（アニマルキャップ）の培養液に添加すると、濃度依存的な細胞分化を誘導する。すなわち、低濃度（0.25 - 0.5 ng/ml）で血球や体腔内上皮、中濃度（1 - 10 ng/ml）で筋肉や神経、高濃度（50 ng/ml）で脊索を誘導する。更に、アクチビンとレチノイン酸を混合して添加すると、原腎管（腎臓）や膵臓を誘導する事ができる。アクチビンのこのような濃度依存的な組織誘導能は古来から提唱されてきた勾配説に沿うものである。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/coe/coe02_tanbou16_j.html
拠点探訪16 融合科学創成ステーション
浅島教授
脳ということですと、一つは神経ネットワークづくりという回路の問題です。記憶の問題や脳の中における言語中枢、それからアルツハイマーの病気とか、脳といっても一元的ではなくて、いろいろなアプローチがあるわけです。我々の拠点では、酒井先生を中心として言語中枢を新しく見つけました。人はどこで言葉を認識し、どういう言葉を認識するかという研究も行いました。記憶でいえば、私たち自身はアクチビンという蛋白質で細胞の分化を制御しているのですが、実は記憶にもアクチビンという蛋白質が関与することが分かってきました。初期の発生を研究している私たちにとってみれば、今まで記憶に関しては神経学者がやっていて、全く別の世界のことだと思っていました。ところが、実際にはいろいろよく見て、別のところで同じ分子を使っていたということになれば、生物が一つの物質を場所と時間によって全く違った機能を持たせるということが分かります。記憶が人間にとって最も重要な一つの精神構造であるとするならば、そしてそういうものまでもアクチビンという蛋白質が関与しているのであれば、我々としてはある意味では新しい見方が出てきます。川戸先生が行っているのですが、記憶をつかさどる脳の部位である海馬にアクチビンを投与することによって、神経の枝が非常によく増え、記憶と言われている枝が非常によく増えるということを、彼らが開発したマウスを使った独特の方法で調べることができたのです。何を起こせば記憶がよくなるかといったときに、一つは海馬の枝、つまり神経細胞を伸ばしていくことであるということが分かれば、これからは学習とは一体どういうことかといったときに、枝の出方がどうなっているかを見ればいいわけです。
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http://park.ecc.u-tokyo.ac.jp/bio-komaba/pnf/kawato/index.html
川戸 佳 教授
［脳生物物理学・分子細胞生物学］
具体的には現在以下のようなことを研究している。
２．脳神経シナプスで局所的に合成されるニューロステロイドが記憶学習モジュレーションする機構を海馬で解析。高次脳機能においては、女性・男性ホルモンは性ホルモンではなく（雄の脳も女性ホルモンを合成する）、ニューロステロイドの代表であり、神経モジュレーター・神経成長因子として働き、精神現象を規定している。これらは抑うつ症やアルツハイマー症を治す効果がある。ストレスステロイドは精神抑うつ症の要因である。ＫＯマウスや遺伝子改変マウスを用いた解析も行っている。更に、アクチビン（性ホルモンだが、脳でも作られる）環境ホルモン（合成女性ホルモン）が、急性的に海馬の記憶学習を撹乱することを見出し、その分子機構も解析している。以上の研究から神経内分泌学を革新し神経シナプス分泌学を提唱している。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-4.pdf
アクチビンによるシナプス形態の可塑性と記憶形成の制御機構
研究代表者名 井ノ口 馨 三菱化学生命科学研究所・グループディレクター・主任研究員
これにより、アクチビン機能は長期記憶に必要のみならず、記憶の再固定化を促進させるが判明した。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/A01K/JP2006-075155.shtml
【発明の名称】 新規非ヒト動物
【発明者】 【氏名】井ノ口 馨 株式会社三菱化学生命科学研究所内
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクチビン遺伝子が少なくとも脳で過剰発現され、かつ、少なくとも活動量の上昇、情動性の異常、情報処理機構の異常、および学習記憶の異常のいずれかの表現型を有する継代可能な非ヒト動物、またはその子孫。
【請求項２】
少なくとも脳で活性化されるプロモーターの制御下におかれたアクチビン遺伝子が導入され、かつ、継代可能であることを特徴とする非ヒト動物、またはその子孫。
【請求項１３】
アクチビンが関与する精神疾患がそう病、うつ病、そううつ病、多動性障害、自閉症、統合失調症、または外傷後ストレス障害である請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
アクチビンが関与する記憶障害が学習記憶障害、老化に伴う記憶障害、脳血管障害に伴う記憶障害、認知症に伴う記憶障害、パーキンソン病に伴う記憶障害、またはうつ病に伴う記憶障害である請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
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http://www.soumu.go.jp/joho_tsusin/policyreports/chousa/gokan/pdf/060922_2.pdf
五感情報通信技術に関する調査研究会
報 告 書
2) 必須アミノ酸（リジン）欠乏
リジンは必須アミノ酸の１つであるが、強い苦味を有することから、正常栄養状態の動物が好んで摂取することはない。しかし、ラットにリジン欠乏食を与えて飼育し、それと同時に13 種類の溶液（各種アミノ酸溶液、生理食塩溶液および水）を自由に選択摂取させると、数日以内にリジン溶液を探し出し定量的に飲む行動を学習する。すなわち、リジン欠乏によってリジン嗜好性が発現することがわかる。このときに、末梢の味神経（鼓索神経および舌咽神経）におけるリジン応答性には全く変化が認められない。しかし、視床下部外側野では、リジン溶液をリックしたときだけ応答を示すニューロンが現れる（図２−１９）。
また、リジン欠乏状態では、微少量のリジンを直接視床下部外側野ニューロン膜に電気泳動的に投与すると、大きく応答するニューロンが記録される。このようなニューロンは、正常ラットでは認められないことから、リジン欠乏状態によって視床下部ニューロンの可塑的応答変化が生じたことがわかる。この可塑的変化を引き起こす機構として、神経栄養因子であるアクチビンとインヒビン（アクチビン拮抗薬）の関与が示唆されている。
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http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/imcr/rip/rip.htm
研究所の知的財産
アクチビンは血管内皮細胞に作用し，管腔形成を促進して血管新生促進作用をもつ。一方，フォリスタチンはこのアクチビン作用に拮抗し，血管新生抑制作用を示す。アクチビンはVEGFのもつ血管新生作用を仲介しているため、VEGFのもつ血管新生作用はフォリスタチンによって完全に抑制される。したがってアクチビン及びフォリスタチンはそれぞれ血管新生の促進及び抑制に有効である。
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http://www.jsp51.umin.jp/syoroku/1712.htm
胚性幹(ES)細胞から血管・リンパ管内皮細胞への分化の可視化
渡部 徹郎、三嶋 弘一、西原 順子、今泉 奈津子、宮園 浩平
東京大学大学院 医学系研究科 分子病理学講座
ES細胞由来の血管内皮前駆細胞をVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-A存在下で培養するとシート状の血管内皮細胞と壁細胞へと分化する。そこにTGF-βまたはアクチビンを加えると血管内皮細胞のシート形成が阻害され、血管内皮細胞と壁細胞の増殖が抑制された。
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上記は2年前に書いたものですが、下記引用の『アクチビンはp21/CIP1/WAF1の発現誘導と』、『ATMやp53を介したG1チェックポイント機構が働くことが分かりましたが、増殖停止させる因子であるp21の発現は意外にもp53非依存的に誘導され、クロマチン構造変化と独自のシグナル伝達経路が関係すると分かりました。』で、ここに戻ることに。
そこにつけ加わったのがアクチビンの含まれるTGF-βスーパーファミリー、その酸化ストレスへや、またRNA編集などの影響など。
ポイントを絞るとしたら、細胞外マトリクスの分解・調節する一酸化窒素産生とその質で、結局『自閉症は記憶の再固定に関係するアクチビン/フォリスタチンの過剰過少に偏ることで意味記憶の形成が阻害されること？』
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https://endai.umin.ac.jp/endai/jca57/shouroku/oral/oral04/0165.html
アクチビンによる細胞増殖抑制とアポトーシスにおけるアクチビン反応性遺伝子Smad7の役割
石崎明1，大和建嗣2，Peter ten Dijke3，西原達次1（1国立感染研・口腔科学，2東京医歯科大・歯・細菌，3ルートヴィック癌研・ウプサラ支部）
TGF-βファミリーに属するサイトカインは，それぞれのリガンド特異的I型レセプターを活性化し，さらにI型レセプター特異的Smad蛋白質（Smad1，Smad2，Smad3，Smad5）をリン酸化することによって，細胞内シグナル伝達を行う。最近，これらのシグナル伝達の抑制因子としてSmad6やSmad7が報告されている。
我々は，TGF-βファミリーに属するアクチビンの細胞増殖抑制とアポトーシス誘導機構をマウスB細胞株（HS-72）を用いて解析し，アクチビンはp21/CIP1/WAF1の発現誘導と，それに伴うCyclin D-CDK4による網膜芽細胞腫蛋白質（Rb）のリン酸化抑制により，細胞周期G1期停止を引き起こすこと，さらにG1期停止後，アクチビンは，Bcl-2発現により抑制されるアポトーシスを誘導することを報告した。
今回我々は，HS-72細胞においてアクチビンがSmad7 mRNA発現を誘導することを見出した。さらに，Smad7発現プラスミド導入HS-72細胞において，アクチビンによるp21/CIP1/WAF1発現誘導とRb低リン酸化がみられず，G1期停止も起こらないこと，また，アクチビンによるアポトーシスも完全に抑制されることを明らかにした。
以上より，Smad7は，アクチビン反応性遺伝子であり，アクチビンによる細胞周期停止とアポトーシスの負のフィードバックに関与することが示唆された。現在, アクチビンのG1期停止およびアポトーシスを誘導するシグナルが, どの Smad 蛋白質によって媒介されているのかについて検索中である。
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http://www.hiroshima-u.ac.jp/bimes/BiMeSNews/Research/p_543021.html
テロメア・テロメラーゼだけがテーマではありませんが
井出 利憲
広島大学 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 病態探究医科学講座 細胞分子生物学 教授
ヒト体細胞が示す有限分裂寿命はテロメア短縮のためで、無限分裂寿命（不死化）細胞にはテロメラーゼがあることが分かってから約10年経ちます。今、何をやっているのか。
ヒトの老化
分裂寿命とチェックポイント機構
正常体細胞はテロメアが短縮すると増殖停止する。この機構解明も古くて新しい問題です。ATMやp53を介したG1チェックポイント機構が働くことが分かりましたが、増殖停止させる因子であるp21の発現は意外にもp53非依存的に誘導され、クロマチン構造変化と独自のシグナル伝達経路が関係すると分かりました。p53結合部位欠損プロモータによるレポータアッセイなどによって、シグナル経路を明らかにしようとしています。
幹細胞と再生
正常な体幹細胞は弱いテロメラーゼ活性を発現していて長期に子孫細胞を供給しますが、年齢とともにテロメア短縮を示す有限分裂寿命細胞です。体幹細胞を培養すると増殖能・分化能ともに低下しますが、テロメラーゼを発現することで両能力とも復帰し維持されます。幹細胞の持つテロメラーゼ活性は、単に分裂寿命を延長するだけではなく、幹細胞の機能特性を維持する可能性があり、基礎研究だけでなく再生医療への応用にも重要なことです。
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http://xenopus.c.u-tokyo.ac.jp/study.html
浅島研究室 東京大学大学院・総合文化研究科
主な研究テーマ
動物の"形づくり"を試験管の中で再現し、器官組織形成の特異性を分子で探る
−実験発生学から分子発生生物学まで−
1個の受精卵から成体が発生する過程では、様々な組織・器官の形成に関与する誘導現象が起こっていると考えられる。我々はそれらの現象を in vitro 系で再現し、制御する事を試みている。中胚葉誘導は、桑実胚期から胞胚期にかけて起こる最初の誘導現象であり、発生過程での細胞分化と形態形成の最初のシグナルといえる。我々はこの中胚葉誘導因子を単離、精製し、その物質がTGF-βファミリーに属するアクチビンAであることを明らかにした。このアクチビンを未分化な細胞の集まりである予定外胚葉片（アニマルキャップ）の培養液に添加すると、濃度依存的な細胞分化を誘導する。すなわち、低濃度（0.25 - 0.5 ng/ml）で血球や体腔内上皮、中濃度（1 - 10 ng/ml）で筋肉や神経、高濃度（50 ng/ml）で脊索を誘導する。更に、アクチビンとレチノイン酸を混合して添加すると、原腎管（腎臓）や膵臓を誘導する事ができる。アクチビンのこのような濃度依存的な組織誘導能は古来から提唱されてきた勾配説に沿うものである。
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http://www.u-tokyo.ac.jp/coe/coe02_tanbou16_j.html
拠点探訪16 融合科学創成ステーション
浅島教授
脳ということですと、一つは神経ネットワークづくりという回路の問題です。記憶の問題や脳の中における言語中枢、それからアルツハイマーの病気とか、脳といっても一元的ではなくて、いろいろなアプローチがあるわけです。我々の拠点では、酒井先生を中心として言語中枢を新しく見つけました。人はどこで言葉を認識し、どういう言葉を認識するかという研究も行いました。記憶でいえば、私たち自身はアクチビンという蛋白質で細胞の分化を制御しているのですが、実は記憶にもアクチビンという蛋白質が関与することが分かってきました。初期の発生を研究している私たちにとってみれば、今まで記憶に関しては神経学者がやっていて、全く別の世界のことだと思っていました。ところが、実際にはいろいろよく見て、別のところで同じ分子を使っていたということになれば、生物が一つの物質を場所と時間によって全く違った機能を持たせるということが分かります。記憶が人間にとって最も重要な一つの精神構造であるとするならば、そしてそういうものまでもアクチビンという蛋白質が関与しているのであれば、我々としてはある意味では新しい見方が出てきます。川戸先生が行っているのですが、記憶をつかさどる脳の部位である海馬にアクチビンを投与することによって、神経の枝が非常によく増え、記憶と言われている枝が非常によく増えるということを、彼らが開発したマウスを使った独特の方法で調べることができたのです。何を起こせば記憶がよくなるかといったときに、一つは海馬の枝、つまり神経細胞を伸ばしていくことであるということが分かれば、これからは学習とは一体どういうことかといったときに、枝の出方がどうなっているかを見ればいいわけです。
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http://park.ecc.u-tokyo.ac.jp/bio-komaba/pnf/kawato/index.html
川戸 佳 教授
［脳生物物理学・分子細胞生物学］
具体的には現在以下のようなことを研究している。
２．脳神経シナプスで局所的に合成されるニューロステロイドが記憶学習モジュレーションする機構を海馬で解析。高次脳機能においては、女性・男性ホルモンは性ホルモンではなく（雄の脳も女性ホルモンを合成する）、ニューロステロイドの代表であり、神経モジュレーター・神経成長因子として働き、精神現象を規定している。これらは抑うつ症やアルツハイマー症を治す効果がある。ストレスステロイドは精神抑うつ症の要因である。ＫＯマウスや遺伝子改変マウスを用いた解析も行っている。更に、アクチビン（性ホルモンだが、脳でも作られる）環境ホルモン（合成女性ホルモン）が、急性的に海馬の記憶学習を撹乱することを見出し、その分子機構も解析している。以上の研究から神経内分泌学を革新し神経シナプス分泌学を提唱している。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-4.pdf
アクチビンによるシナプス形態の可塑性と記憶形成の制御機構
研究代表者名 井ノ口 馨 三菱化学生命科学研究所・グループディレクター・主任研究員
これにより、アクチビン機能は長期記憶に必要のみならず、記憶の再固定化を促進させるが判明した。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/A01K/JP2006-075155.shtml
【発明の名称】 新規非ヒト動物
【発明者】 【氏名】井ノ口 馨 株式会社三菱化学生命科学研究所内
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクチビン遺伝子が少なくとも脳で過剰発現され、かつ、少なくとも活動量の上昇、情動性の異常、情報処理機構の異常、および学習記憶の異常のいずれかの表現型を有する継代可能な非ヒト動物、またはその子孫。
【請求項２】
少なくとも脳で活性化されるプロモーターの制御下におかれたアクチビン遺伝子が導入され、かつ、継代可能であることを特徴とする非ヒト動物、またはその子孫。
【請求項１３】
アクチビンが関与する精神疾患がそう病、うつ病、そううつ病、多動性障害、自閉症、統合失調症、または外傷後ストレス障害である請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
アクチビンが関与する記憶障害が学習記憶障害、老化に伴う記憶障害、脳血管障害に伴う記憶障害、認知症に伴う記憶障害、パーキンソン病に伴う記憶障害、またはうつ病に伴う記憶障害である請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
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http://www.soumu.go.jp/joho_tsusin/policyreports/chousa/gokan/pdf/060922_2.pdf
五感情報通信技術に関する調査研究会
報 告 書
2) 必須アミノ酸（リジン）欠乏
リジンは必須アミノ酸の１つであるが、強い苦味を有することから、正常栄養状態の動物が好んで摂取することはない。しかし、ラットにリジン欠乏食を与えて飼育し、それと同時に13 種類の溶液（各種アミノ酸溶液、生理食塩溶液および水）を自由に選択摂取させると、数日以内にリジン溶液を探し出し定量的に飲む行動を学習する。すなわち、リジン欠乏によってリジン嗜好性が発現することがわかる。このときに、末梢の味神経（鼓索神経および舌咽神経）におけるリジン応答性には全く変化が認められない。しかし、視床下部外側野では、リジン溶液をリックしたときだけ応答を示すニューロンが現れる（図２−１９）。
また、リジン欠乏状態では、微少量のリジンを直接視床下部外側野ニューロン膜に電気泳動的に投与すると、大きく応答するニューロンが記録される。このようなニューロンは、正常ラットでは認められないことから、リジン欠乏状態によって視床下部ニューロンの可塑的応答変化が生じたことがわかる。この可塑的変化を引き起こす機構として、神経栄養因子であるアクチビンとインヒビン（アクチビン拮抗薬）の関与が示唆されている。
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http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/imcr/rip/rip.htm
研究所の知的財産
アクチビンは血管内皮細胞に作用し，管腔形成を促進して血管新生促進作用をもつ。一方，フォリスタチンはこのアクチビン作用に拮抗し，血管新生抑制作用を示す。アクチビンはVEGFのもつ血管新生作用を仲介しているため、VEGFのもつ血管新生作用はフォリスタチンによって完全に抑制される。したがってアクチビン及びフォリスタチンはそれぞれ血管新生の促進及び抑制に有効である。
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http://www.jsp51.umin.jp/syoroku/1712.htm
胚性幹(ES)細胞から血管・リンパ管内皮細胞への分化の可視化
渡部 徹郎、三嶋 弘一、西原 順子、今泉 奈津子、宮園 浩平
東京大学大学院 医学系研究科 分子病理学講座
ES細胞由来の血管内皮前駆細胞をVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-A存在下で培養するとシート状の血管内皮細胞と壁細胞へと分化する。そこにTGF-βまたはアクチビンを加えると血管内皮細胞のシート形成が阻害され、血管内皮細胞と壁細胞の増殖が抑制された。
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2009年06月21日
息子の自閉症と喘息・鼻炎はRNA編集を受ける脆弱x症候群の原因タンパクに関係するものかも？
以前から注目している『IGF-I→AKT→GSK3β→PSD95→NMDA受容体→NOS→細胞外マトリクスの分解→アクチビン・WNT・へパリン結合性（成長）因子など』、PSD95のフックによるNMDA受容体やNOSなどの空間的な凝集により、一酸化窒素産生の効率を、またそれによる細胞外マトリクスの分解を調節するということで、その上流のGSK3βはPSD95の調節を通じて影響する。
先日見つけた、喘息や鼻炎と関係するCYFIP2遺伝子がRNA編集を受けること、その時に「う〜ん？」とも思っていたのですが、貧弱な英語力なので何か違うことかとおもっていました。
脆弱x症候群は自閉症を合併しますが、改めてみるとやはり脆弱x症候群の原因のタンパク質・FMRPをコードしている遺伝子がそのCYFIP2。
そのFMRPは、かねて注目しているNMDA受容体からの一酸化窒素産生などの効率に関係するPSD-95のコードしているmRNAの安定性をコントロールしるタンパク。
息子の自閉症と喘息・鼻炎、わが家系の鼻炎はRNA編集を受ける脆弱x症候群の原因タンパクに関係するものかも？
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http://rnajournal.cshlp.org/content/14/6/1110.full
Specificity of ADAR-mediated RNA editing in newly identified targets ?
Editing status of coding targets in mice deficient in either Adar1, Adar2, or both
The coding targets Blcap, Cyfip2, and FlnA were analyzed with respect to which of the ADAR enzymes is responsible for editing. The regions harboring adenosines subjected to editing were amplified from cDNAs derived from mice deficient in ADAR2. To determine the impact of ADAR1 on the editing of these substrates, cDNAs of neuronal cultures derived from ADAR1 or ADAR1/ADAR2-deficient embryos were used. Lack of the responsible enzyme should lead to a decrease of editing at a particular site. Indeed, for BLCAP the lack of ADAR1 results in a decrease of editing at the predicted Y/C site (Table 1). However, a low editing level is still seen, indicating that ADAR2 can partially take over the function of ADAR1 at this particular position. A second editing site (Q/R) just downstream from the Y/C site shows a similar pattern. Editing levels drop to zero in cells derived from neuronal cultures deficient in both ADAR1 and ADAR2.
powered byYahoo! 翻訳
どちらのAdar1でも、Adar2または両方のコーディングに欠けたマウスでコーディング目標の状態を編集することはBlcap（Cyfip2）を目標とします、そして、FlnAはADAR酵素のうちどちらが編集に対して責任があるかについて分析されました。
編集を受けるアデノシンを隠している地方は、ADAR2に欠けたマウスに由来するcDNAsから拡大されました。これらのサブストレートの編集へのADAR1の影響を決定するために、ADAR1またはADAR1/ADAR2-不完全なもの胚に由来するニューロン文化のcDNAsが、使われました。信頼できる酵素の欠乏は、特定のサイトで編集の減少につながらなければなりません。本当に、BLCAPのために、ADAR1の欠如は、予測されたY/Cサイト（表1）で、編集の減少に終わります。しかし、低い編集レベルはまだ見られます。そして、ADAR2がこの特定の位置でADAR1の機能を部分的に買収することができることを示します。第2の編集サイト（Q/R）は、ちょうどY/Cサイトの下流に、類似したパターンを示します。編集レベルは、ADAR1とADAR2に欠けたニューロン文化に由来する細胞の中に、ゼロに落ちます。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/C12Q/JP2006-075002.shtml
喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法
【発明者】 【氏名】野口 恵美子 有波 忠雄
【要約】 【課題】個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法を提供すること。
【解決手段】染色体5q33領域上に存在するcytoplasmic FMRP Interacting Proteins 2（CYFIP2）遺伝子の、所定の位置の遺伝子多型の遺伝子型を決定し、特定のアレルの場合に、個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有すると評価する。
【特許請求の範囲】
【請求項２】
喘息および／またはアレルギー性鼻炎に対する薬剤を設計するための方法であり、CYFIP2を疾患関連遺伝子として標的にして設計することを特徴とする方法。
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http://mccs-a.sakura.ne.jp/news_files/1122544458.html
C-05-7-4 ヒト染色体5q33における喘息関連遺伝子の同定 →日本から新たな喘息関連遺伝子の報告
Noguchi E et al. Positional identification of an asthma susceptibility gene on human chromosome 5q33. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 183-188. ★★
アトピー遺伝子が集積しているとされる染色体5q33の遺伝子多型解析から、cytoplasmic fragile X mental retardation protein (FMRP)-interacting protein 2をコードする遺伝子（CYFIP2）のあるハプロタイプが小児発症の喘息と関連していることを発見した。しかもこのハプロタイプを持つ人では、本遺伝子のリンパ球内発現が上昇していた。この遺伝子は、リンパ球の分化（Th1/Th2バランスか？）に関わっているらしい。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=19981
脆弱X精神遅滞タンパク質は、学習に関与する分子・PSD-95をコードしているmRNAの安定性をコントロールする
2007-05-28 - mRNAに結合してmRNAの翻訳を調節しているタンパク質・FMRP（fragile X mental retardation protein、脆弱X精神遅滞タンパク質）の欠損により脆弱X症候群が発現します。また、樹状突起へのmRNAの局在においてもFMRPは重要な役割を担っていると考えられています。
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http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork2/review/REVIEW3.HTM
蛋白レベルから見た神経シナプスの発達と異常
白尾智明、 関野祐子 、高橋秀人
群馬大学大学院医学系研究科高次細胞機能学
要約
大脳皮質錐体細胞の樹状突起には、興奮性シナプス入力に特化した無数の棘突起スパインがある。脳発達障害や、てんかん、脆弱性X症候群の脳の大脳皮質錐体細胞の樹状突起スパインの数や形態は、正常な脳で見られるスパインのものとは明らかに異なっている。スパインは興奮性情報伝達処理の最小単位構造であり、記憶学種の基盤となるシナプス可塑性はこの単位構造で発生することから、スパイン形態の異常は脳の学習機能障害につながると考えられる。痴呆などのシナプス機能不全が、スパインの形成異常に起因すると考えるならば、スパイン形成を制御する蛋白分子の中に機能不全に関与する蛋白分子が見いだされる可能性は高い。すでに、いくつかの蛋白分子の発現変化がスパインの形態変化をもたらすことは明らかになっている。
スパイン頭部先端のシナプス結合部位には、グルタミン酸受容体とPSD-95に代表されるシナプス後部肥厚蛋白が集積している。また、スパイン頭部は高密度に集積したアクチン繊維と脳のアクチン結合蛋白ドレブリンが集積しており、樹状突起の幹とは全く異なった細胞骨格でできている。インビトロの実験では、これらのスパインに特徴的な蛋白の発現を変化させるとスパインの形態が変化することが知られている。実際、アルツハイマー病やダウン症においては、ドレブリン量の減少が著しく、スパイン形態が変化していることが推測される。
スパインの形態は、上述の特殊な階層構造により形成されているが、発達初期の神経細胞にはこの構造は見られない。これまでの研究で、シナプス前部の形成過程は、軸索と樹状突起の接触後まもなく起こることが報告されているが、スパイン形成に関しては、接触約１時間後にPSD-95の集積が受容体の集積に先行して起こることが報告されているだけで、それ以前にどのような構造変化が起こるのかは未だ不明である。我々は、スパインの細胞骨格蛋白ドレブリンに着目し、スパイン形成前に樹状突起に観察されるフィロポディアのアクチン細胞骨格を解析し、フィロポディア内でのドレブリン-アクチン複合体形成が、PSD-95の集積の前に起こっていることを明らかにし、また、ドレブリン-アクチン複合体形成が起こらないとPSD-95の集積が誘導されないことを証明した
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16719808
NMDA receptors are not alone: dynamic regulation of NMDA receptor structure and function by neuregulins and transient cholesterol-rich membrane domains leads to disease-specific nuances of glutamate-ignalling.
Schrattenholz A, Soskic V.ProteoSys AG, Mainz, Germany.
Glutamate receptors of the N-methyl-D-asparate (NMDA-) subtype are tetrameric allosteric and ligand-gated calcium channels. They are modulated by a variety of endogenous ligands and ions and play a pivotal role in memory-related signal transduction due to a voltage-dependent block by magnesium, which makes them Hebbian coincidence detectors. On the structural level NMDA receptors have an enormous flexibility due to seven genes (NR1, NR2A-D and NR3A-B), alternative splicing, RNA-editing and extensive posttranslational modifications, like phosphorylation and glycosylation. NMDA receptors are thought to be responsible for excitotoxicity and subsequent downstream events like neuroinflammation and apoptosis and thus have been implicated in many important human pathologies, ranging from amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's and Parkinson' disease, depression, epilepsy, trauma and stroke to schizophrenia. This fundamental significance of NMDA receptor-related excitotoxicity is discussed in the context of the developing clinical success of Memantine, but moreover set into relation to various proteomic and genetic markers of said diseases. The very complex localisational and functional regulation of NMDA receptors appears to be dependent on neuregulins and receptor tyrosine kinases in cholesterol-rich membrane domains (lipid rafts), calcium-related mitochondrial feedback-loops and subsynaptic structural elements like PSD-95 (post-synaptic density protein of 95 kD). The flexibility and multitude of interaction partners and possibilities of these highly dynamic molecular systems are discussed in terms of drug development strategies, in particular comparing high affinity and sub-type specific ligands to currently successful or promising therapies.
PMID: 16719808 [PubMed - indexed for MEDLINE
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NMDA受容体は、一人でありません：neuregulinsと一時的なコレステロールの豊富な膜領域によるNMDA受容体構造と機能のダイナミックな規制は、グルタミン酸塩がignallingする病気に特有のニュアンスにつながります。
Schrattenholz A、Soskic V.ProteoSys社、マインツ、ドイツ。
Ｎメチル-D-asparate（NMDA-）亜類型のグルタミン酸塩受容体は、四量体アロステリックでligand-gatedされたカルシウムチャネルです。彼らはいろいろな内因性リガンドとイオンによって調整されて、マグネシウムによって電位依存的な遮断により記憶関連の信号形質導入で重要な役割を演じます。そして、それは彼らをHebbian偶然の一致探知器にします。構造レベル上で、NMDA受容体は7つの遺伝子（NR1、NR2A-DとNR3A-B）、選択的スプライシング、RNA編集と広範囲な翻訳後修正（リン酸化とグリコシル化のような）のために莫大な柔軟性を持ちます。NMDA受容体はneuroinflammationとアポトーシスのようなexcitotoxicityと以降の下流のイベントの原因となって、このように多くの重要な人間のpathologiesに関係したと考えられます。そして、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病とパーキンソンから変動します』精神分裂症への病気、落ち込み、癲癇、精神的外傷と脳卒中。NMDA受容体関連のexcitotoxicityのこの基本的な重要性は、Memantineの発展中の臨床成功の前後関係で議論されるが、さらに言われた病気のいろいろなproteomicで遺伝子の目印への言及にセットされます。NMDA受容体の非常に複雑なlocalisationalで機能的な規制は、PSD-95（95kDのシナプス後密度タンパク質）のようなコレステロールの豊富な膜領域（脂質いかだ）、カルシウム関連のミトコンドリアフィードバックループとシナプス下構造要素でneuregulinsとレセプターチロシンキナーゼに依存しているように見えます。これらの非常にダイナミックな分子システムのインタラクションパートナーと可能性の柔軟性と多数は薬剤開発戦略に関して議論されます。そして、高い親近感と亜類型に特有のリガンドを現在成功したか有望な治療と比較します特に。
PMID：16719808
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先日見つけた、喘息や鼻炎と関係するCYFIP2遺伝子がRNA編集を受けること、その時に「う〜ん？」とも思っていたのですが、貧弱な英語力なので何か違うことかとおもっていました。
脆弱x症候群は自閉症を合併しますが、改めてみるとやはり脆弱x症候群の原因のタンパク質・FMRPをコードしている遺伝子がそのCYFIP2。
そのFMRPは、かねて注目しているNMDA受容体からの一酸化窒素産生などの効率に関係するPSD-95のコードしているmRNAの安定性をコントロールしるタンパク。
息子の自閉症と喘息・鼻炎、わが家系の鼻炎はRNA編集を受ける脆弱x症候群の原因タンパクに関係するものかも？
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http://rnajournal.cshlp.org/content/14/6/1110.full
Specificity of ADAR-mediated RNA editing in newly identified targets ?
Editing status of coding targets in mice deficient in either Adar1, Adar2, or both
The coding targets Blcap, Cyfip2, and FlnA were analyzed with respect to which of the ADAR enzymes is responsible for editing. The regions harboring adenosines subjected to editing were amplified from cDNAs derived from mice deficient in ADAR2. To determine the impact of ADAR1 on the editing of these substrates, cDNAs of neuronal cultures derived from ADAR1 or ADAR1/ADAR2-deficient embryos were used. Lack of the responsible enzyme should lead to a decrease of editing at a particular site. Indeed, for BLCAP the lack of ADAR1 results in a decrease of editing at the predicted Y/C site (Table 1). However, a low editing level is still seen, indicating that ADAR2 can partially take over the function of ADAR1 at this particular position. A second editing site (Q/R) just downstream from the Y/C site shows a similar pattern. Editing levels drop to zero in cells derived from neuronal cultures deficient in both ADAR1 and ADAR2.
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どちらのAdar1でも、Adar2または両方のコーディングに欠けたマウスでコーディング目標の状態を編集することはBlcap（Cyfip2）を目標とします、そして、FlnAはADAR酵素のうちどちらが編集に対して責任があるかについて分析されました。
編集を受けるアデノシンを隠している地方は、ADAR2に欠けたマウスに由来するcDNAsから拡大されました。これらのサブストレートの編集へのADAR1の影響を決定するために、ADAR1またはADAR1/ADAR2-不完全なもの胚に由来するニューロン文化のcDNAsが、使われました。信頼できる酵素の欠乏は、特定のサイトで編集の減少につながらなければなりません。本当に、BLCAPのために、ADAR1の欠如は、予測されたY/Cサイト（表1）で、編集の減少に終わります。しかし、低い編集レベルはまだ見られます。そして、ADAR2がこの特定の位置でADAR1の機能を部分的に買収することができることを示します。第2の編集サイト（Q/R）は、ちょうどY/Cサイトの下流に、類似したパターンを示します。編集レベルは、ADAR1とADAR2に欠けたニューロン文化に由来する細胞の中に、ゼロに落ちます。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/C12Q/JP2006-075002.shtml
喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法
【発明者】 【氏名】野口 恵美子 有波 忠雄
【要約】 【課題】個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法を提供すること。
【解決手段】染色体5q33領域上に存在するcytoplasmic FMRP Interacting Proteins 2（CYFIP2）遺伝子の、所定の位置の遺伝子多型の遺伝子型を決定し、特定のアレルの場合に、個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有すると評価する。
【特許請求の範囲】
【請求項２】
喘息および／またはアレルギー性鼻炎に対する薬剤を設計するための方法であり、CYFIP2を疾患関連遺伝子として標的にして設計することを特徴とする方法。
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http://mccs-a.sakura.ne.jp/news_files/1122544458.html
C-05-7-4 ヒト染色体5q33における喘息関連遺伝子の同定 →日本から新たな喘息関連遺伝子の報告
Noguchi E et al. Positional identification of an asthma susceptibility gene on human chromosome 5q33. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 183-188. ★★
アトピー遺伝子が集積しているとされる染色体5q33の遺伝子多型解析から、cytoplasmic fragile X mental retardation protein (FMRP)-interacting protein 2をコードする遺伝子（CYFIP2）のあるハプロタイプが小児発症の喘息と関連していることを発見した。しかもこのハプロタイプを持つ人では、本遺伝子のリンパ球内発現が上昇していた。この遺伝子は、リンパ球の分化（Th1/Th2バランスか？）に関わっているらしい。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=19981
脆弱X精神遅滞タンパク質は、学習に関与する分子・PSD-95をコードしているmRNAの安定性をコントロールする
2007-05-28 - mRNAに結合してmRNAの翻訳を調節しているタンパク質・FMRP（fragile X mental retardation protein、脆弱X精神遅滞タンパク質）の欠損により脆弱X症候群が発現します。また、樹状突起へのmRNAの局在においてもFMRPは重要な役割を担っていると考えられています。
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http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork2/review/REVIEW3.HTM
蛋白レベルから見た神経シナプスの発達と異常
白尾智明、 関野祐子 、高橋秀人
群馬大学大学院医学系研究科高次細胞機能学
要約
大脳皮質錐体細胞の樹状突起には、興奮性シナプス入力に特化した無数の棘突起スパインがある。脳発達障害や、てんかん、脆弱性X症候群の脳の大脳皮質錐体細胞の樹状突起スパインの数や形態は、正常な脳で見られるスパインのものとは明らかに異なっている。スパインは興奮性情報伝達処理の最小単位構造であり、記憶学種の基盤となるシナプス可塑性はこの単位構造で発生することから、スパイン形態の異常は脳の学習機能障害につながると考えられる。痴呆などのシナプス機能不全が、スパインの形成異常に起因すると考えるならば、スパイン形成を制御する蛋白分子の中に機能不全に関与する蛋白分子が見いだされる可能性は高い。すでに、いくつかの蛋白分子の発現変化がスパインの形態変化をもたらすことは明らかになっている。
スパイン頭部先端のシナプス結合部位には、グルタミン酸受容体とPSD-95に代表されるシナプス後部肥厚蛋白が集積している。また、スパイン頭部は高密度に集積したアクチン繊維と脳のアクチン結合蛋白ドレブリンが集積しており、樹状突起の幹とは全く異なった細胞骨格でできている。インビトロの実験では、これらのスパインに特徴的な蛋白の発現を変化させるとスパインの形態が変化することが知られている。実際、アルツハイマー病やダウン症においては、ドレブリン量の減少が著しく、スパイン形態が変化していることが推測される。
スパインの形態は、上述の特殊な階層構造により形成されているが、発達初期の神経細胞にはこの構造は見られない。これまでの研究で、シナプス前部の形成過程は、軸索と樹状突起の接触後まもなく起こることが報告されているが、スパイン形成に関しては、接触約１時間後にPSD-95の集積が受容体の集積に先行して起こることが報告されているだけで、それ以前にどのような構造変化が起こるのかは未だ不明である。我々は、スパインの細胞骨格蛋白ドレブリンに着目し、スパイン形成前に樹状突起に観察されるフィロポディアのアクチン細胞骨格を解析し、フィロポディア内でのドレブリン-アクチン複合体形成が、PSD-95の集積の前に起こっていることを明らかにし、また、ドレブリン-アクチン複合体形成が起こらないとPSD-95の集積が誘導されないことを証明した
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16719808
NMDA receptors are not alone: dynamic regulation of NMDA receptor structure and function by neuregulins and transient cholesterol-rich membrane domains leads to disease-specific nuances of glutamate-ignalling.
Schrattenholz A, Soskic V.ProteoSys AG, Mainz, Germany.
Glutamate receptors of the N-methyl-D-asparate (NMDA-) subtype are tetrameric allosteric and ligand-gated calcium channels. They are modulated by a variety of endogenous ligands and ions and play a pivotal role in memory-related signal transduction due to a voltage-dependent block by magnesium, which makes them Hebbian coincidence detectors. On the structural level NMDA receptors have an enormous flexibility due to seven genes (NR1, NR2A-D and NR3A-B), alternative splicing, RNA-editing and extensive posttranslational modifications, like phosphorylation and glycosylation. NMDA receptors are thought to be responsible for excitotoxicity and subsequent downstream events like neuroinflammation and apoptosis and thus have been implicated in many important human pathologies, ranging from amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's and Parkinson' disease, depression, epilepsy, trauma and stroke to schizophrenia. This fundamental significance of NMDA receptor-related excitotoxicity is discussed in the context of the developing clinical success of Memantine, but moreover set into relation to various proteomic and genetic markers of said diseases. The very complex localisational and functional regulation of NMDA receptors appears to be dependent on neuregulins and receptor tyrosine kinases in cholesterol-rich membrane domains (lipid rafts), calcium-related mitochondrial feedback-loops and subsynaptic structural elements like PSD-95 (post-synaptic density protein of 95 kD). The flexibility and multitude of interaction partners and possibilities of these highly dynamic molecular systems are discussed in terms of drug development strategies, in particular comparing high affinity and sub-type specific ligands to currently successful or promising therapies.
PMID: 16719808 [PubMed - indexed for MEDLINE
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NMDA受容体は、一人でありません：neuregulinsと一時的なコレステロールの豊富な膜領域によるNMDA受容体構造と機能のダイナミックな規制は、グルタミン酸塩がignallingする病気に特有のニュアンスにつながります。
Schrattenholz A、Soskic V.ProteoSys社、マインツ、ドイツ。
Ｎメチル-D-asparate（NMDA-）亜類型のグルタミン酸塩受容体は、四量体アロステリックでligand-gatedされたカルシウムチャネルです。彼らはいろいろな内因性リガンドとイオンによって調整されて、マグネシウムによって電位依存的な遮断により記憶関連の信号形質導入で重要な役割を演じます。そして、それは彼らをHebbian偶然の一致探知器にします。構造レベル上で、NMDA受容体は7つの遺伝子（NR1、NR2A-DとNR3A-B）、選択的スプライシング、RNA編集と広範囲な翻訳後修正（リン酸化とグリコシル化のような）のために莫大な柔軟性を持ちます。NMDA受容体はneuroinflammationとアポトーシスのようなexcitotoxicityと以降の下流のイベントの原因となって、このように多くの重要な人間のpathologiesに関係したと考えられます。そして、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病とパーキンソンから変動します』精神分裂症への病気、落ち込み、癲癇、精神的外傷と脳卒中。NMDA受容体関連のexcitotoxicityのこの基本的な重要性は、Memantineの発展中の臨床成功の前後関係で議論されるが、さらに言われた病気のいろいろなproteomicで遺伝子の目印への言及にセットされます。NMDA受容体の非常に複雑なlocalisationalで機能的な規制は、PSD-95（95kDのシナプス後密度タンパク質）のようなコレステロールの豊富な膜領域（脂質いかだ）、カルシウム関連のミトコンドリアフィードバックループとシナプス下構造要素でneuregulinsとレセプターチロシンキナーゼに依存しているように見えます。これらの非常にダイナミックな分子システムのインタラクションパートナーと可能性の柔軟性と多数は薬剤開発戦略に関して議論されます。そして、高い親近感と亜類型に特有のリガンドを現在成功したか有望な治療と比較します特に。
PMID：16719808
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2009年06月19日
たぶん重要、幹細胞のテロメアがRNA干渉でのブレーキとテロメラーゼがTGF-βでのアクセルと
先の『自閉症スペクトラムの方向音痴タイプの方は「白髪の原因の幹細胞の分化による枯渇」と同じ仕組みが海馬で起こる？』の関係を調べているところで目についたのが、幹細胞の細胞分裂に関係するテロメアが注目しているRNA編集に影響されるRNA干渉を受けることで形成されるようなこと。
そして、まさんのいただいたコメントを読んで、TGF-βの活性化するTH17のところを読み返し、
目に飛び込んできたのが『TGF-βとテロメラーゼの関係が特発性肺線維症の原因としてクローズアップされている。』。
そして聴覚過敏なども幹細胞と関係しているなとおもっているところへ下記の『表皮幹細胞振る舞いに対するテロメラーゼおよびテロメア長さの影響』。
どちらもグルタチオン減ることで上がる酸化ストレスや免疫のバランスの変化で影響を受けそうな、RNA干渉とTGF-βの活性化。
RNA干渉が抑制されるとテロメア形成が阻害され幹細胞の分裂の抑制に、分裂するレベルだとTGF-βによるテロメラーゼの活性化で分裂が促進される、このブレーキがかかりながらアクセルが踏みこまれている状態のようなことが、様々な幹細胞が関係するところで起こるのではと。
聴覚過敏を考えていて閃いたことですが、記憶などもそうでしょうし、PTSDのフラッシュバックし忘れられないのに、他の記憶が悪くなるなど、一見反対のことが起こるのもこのあたりのことがその土台にあるのだろうと。
自閉症スペクトラムの人の症状に、免疫のバランスがTGF-βが活性化されるか否かも大きく影響し、TH17細胞が活性化されているタイプの方が聴覚や痛覚などが過活性することで苦労されているとおもいます。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%86%E3%83%AD%E3%83%A1%E3%82%A2
テロメア フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
テロメア (Telomere) は真核生物の染色体の末端部にある構造。染色体末端を保護する役目をもつ。
概要
テロメアの伸長はテロメラーゼと呼ばれる酵素によって行われる。この酵素はヒトの体細胞では発現していないか、弱い活性しかもたない。そのため、ヒトの体細胞を取り出して培養すると、細胞分裂のたびにテロメアが短くなる。
テロメアが一定長より短くなると、細胞は不可逆的に増殖を止め、細胞老化と呼ばれる状態になる。細胞老化は細胞分裂を止めることで、テロメア欠失による染色体の不安定化を阻止し、発ガンなどから細胞を守る働きがあると考えられている。
また老化した動物やクローン羊ドリーではテロメアが短かったことが報告されており、テロメア短縮による細胞の老化が、個体の老化の原因となることが示唆されているが、個体老化とテロメア短縮による細胞老化との関連性は現段階では明らかではない。
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http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/309/5738/1253
Effects of Telomerase and Telomere Length on Epidermal Stem Cell Behavior
Ignacio Flores, María L. Cayuela, María A. Blasco*
A key process in organ homeostasis is the mobilization of stem cells out of their niches. We show through analysis of mouse models that telomere length, as well as the catalytic component of telomerase, Tert, are critical determinants in the mobilization of epidermal stem cells. Telomere shortening inhibited mobilization of stem cells out of their niche, impaired hair growth, and resulted in suppression of stem cell proliferative capacity in vitro. In contrast, Tert overexpression in the absence of changes in telomere length promoted stem cell mobilization, hair growth, and stem cell proliferation in vitro. The effects of telomeres and telomerase on stem cell biology anticipate their role in cancer and aging.
Telomeres and Telomerase Group, Molecular Oncology Program, Spanish National Cancer Centre (CNIO), Melchor Fernández Almagro 3, Madrid E-28029, Spain.
powered byLivedoor 翻訳
表皮幹細胞振る舞いに対するテロメラーゼおよびテロメア長さの影響
イグネーシオ・フロレス、Mar?a L.Cayuela(Mar?a A.Blasco*)
器官ホメオスタシス中の重要なプロセスはそれらのスキ間からの幹細胞の動員です。私たちは、テロメラーゼ、Tertの触媒現象のコンポーネントと同様にテロメア長さも表皮の幹細胞の動員での重大な決定要素であることをマウス・モデルの分析を通じて示します。テロメア・ショートニングは、それらのスキ間からの幹細胞の動員を禁じました、害された髪の毛成長、また幹細胞の抑制に帰着した、増殖のキャパシティー、生体外で。対照的に、テロメア長さの変化がない状態でのTert overexpressionは幹細胞動員、髪の毛成長および幹細胞増殖を生体外で促進しました。
幹細胞生物学上のテロメアおよびテロメラーゼの影響は、癌におけるそれらの役割および老化を予想します。テロメアおよびテロメラーゼ・グループ、分子の腫瘍学プログラム、スペインの全国癌センター(CNIO)、Melchor Fern?ndezアルマグロ、マドリッドE-28029(スペイン)3。
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http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/hitokoto/prof.php
教授からもひとこと
山梨大学医学部免疫学 教授 中尾篤人
“TGF-βは、世界の中心である。”（平成１９年４月２５日）
最近NatureにTGF-βが免疫反応の正と負の調節に関与するTh17細胞とTreg細胞の分化誘導に必須であることが報告され、免疫学の分野で、再び？TGF-βが注目を浴びている。
これだけで驚いていけない。今年のNature Medicineには、TGF-βを阻害すると筋ジストロフィーが良くなる（マウスだが）話が載ったし、N Eng J Medでは、TGF-βとテロメラーゼの関係が特発性肺線維症の原因としてクローズアップされている。
いったいTGF-βは、何者なのか？ほぼすべてのヒト細胞がTGF-β受容体を持っており、TGF-βがまったく関係ない生命現象やヒト疾患を探すほうが大変なことを思うと、TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。この考えは、この分野に従事する研究者のバイアスと以前は自戒していたけど、マジに本当のことのような気がしている今日この頃である.
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http://www.hiroshima-u.ac.jp/bimes/BiMeSNews/Research/p_543021.html
テロメア・テロメラーゼだけがテーマではありませんが
井出 利憲
広島大学 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 病態探究医科学講座 細胞分子生物学 教授
ヒト体細胞が示す有限分裂寿命はテロメア短縮のためで、無限分裂寿命（不死化）細胞にはテロメラーゼがあることが分かってから約10年経ちます。今、何をやっているのか。
ヒトの老化
体細胞の分裂寿命とヒト老化の関係は、以前から手がけていた古くて新しい問題です。組織・細胞によりますが、年齢とともにテロメアは短縮し、組織再生が不十分になり、老化あるいは老化に伴う疾患の原因になることが分かってきました。60歳の時点でテロメアが短いヒトは、長いヒトより以後の死亡率が高いとの海外報告はちょっと恐ろしい。活性酸素はテロメア短縮だけでなく、変異を起こしてテロメア機能を低下させることも分かりました。テロメアが短縮する過程で、様々な細胞の分化機能の低下や発現異常が進行し、テロメア延長で回復することを見出しており、これが老化の進行や老化疾患と関係する可能性を考えたいと思っています。
分裂寿命とチェックポイント機構
正常体細胞はテロメアが短縮すると増殖停止する。この機構解明も古くて新しい問題です。ATMやp53を介したG1チェックポイント機構が働くことが分かりましたが、増殖停止させる因子であるp21の発現は意外にもp53非依存的に誘導され、クロマチン構造変化と独自のシグナル伝達経路が関係すると分かりました。p53結合部位欠損プロモータによるレポータアッセイなどによって、シグナル経路を明らかにしようとしています。
幹細胞と再生
正常な体幹細胞は弱いテロメラーゼ活性を発現していて長期に子孫細胞を供給しますが、年齢とともにテロメア短縮を示す有限分裂寿命細胞です。体幹細胞を培養すると増殖能・分化能ともに低下しますが、テロメラーゼを発現することで両能力とも復帰し維持されます。幹細胞の持つテロメラーゼ活性は、単に分裂寿命を延長するだけではなく、幹細胞の機能特性を維持する可能性があり、基礎研究だけでなく再生医療への応用にも重要なことです。
更に新たな展開へ
ヒト体細胞の多くは、テロメラーゼ発現によって正常機能を維持した不死化細胞になります。機能解析や産物生産に有用な細胞として世に提供しています。培養系では10〜20回しか分裂できない細胞が、テロメラーゼ導入で無限に増えられることは、現在、説明できない現象です。テロメラーゼは予想を超えて多彩な正常性維持機能を持つ可能性が見えていますが、詳細は今後の課題です。更に、リプレッサやクロマチン構造を含めたテロメラーゼ遺伝子発現調節機構の解析や、発現誘導薬剤開発のアッセイ系確立によるスクリーニングも進行中です。自由自在にテロメラーゼを発現させられれば、体内細胞の若返りも可能かも知れません。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/RNAi
RNAi フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
RNAi（RNA interferenceの略、日本語でRNA干渉ともいう）は、二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つmRNAが分解される現象。RNAi法は、この現象を利用して人工的に二本鎖RNAを導入することにより、任意の遺伝子の発現を抑制する手法[1]。アンチセンスRNA法やコサプレッションもRNAiの一形態と考えられる。
2001年には哺乳類の細胞でsiRNAを導入することで、それまで問題となってきた二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼの反応を回避することができた。これにより、遺伝子治療応用への期待が高まっている。RNAi機構は酵母からヒトに至るまで多くの生物種で保存されている。その生物学的な意義としてはウイルスなどに対する防御機構として進化してきたという仮説が提唱されている。さらに、染色体再構成などにも関わる可能性が示され、またstRNAなど作用機構の一部を共有するmiRNAが発生過程の遺伝子発現制御を行っていることなどが明らかとなり、小分子RNAが果たす機能に注目が集まるきっかけの一つとなった。また、酵母を用いた研究では、染色体のセントロメアやテロメアのヘテロクロマチン形成にRNAiの機構が関与していることが報告されている。
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http://www.kenkyuu.net/classified/
Wistar 研究所 ポスドク募集
研究テ?マ: “RNA 編集 と RNAi 機構 の相互作用解析”
背景: ADARは部位特異的にアデノシンからイノシンに塩基修飾する RNA 編集酵素である。重要な遺伝子 (例えば GluR や 5-HT2CR) の翻訳領域で起きる RNA 編集により、生理機能の多様化に寄与する他、 多数のヒト遺伝子 pre-mRNA 非翻訳領域の repeat elements でも高頻度でRNA 編集が起きている。
ADAR1 遺伝子改変マウスは、全身に広がった細胞死により胎生致死表現型となる。さらに最近我々は microRNA の前駆体でも RNA 編集が起き、 microRNA 発現の調節、またターゲット遺伝子選択に重要な機能を果たしている事、また RNA 編集 と RNAiメカニズムが 相互干渉している事を明らかにした。細胞死機構に関与しているターゲット二重鎖 RNAの同定、またRNA 編集 と RNAi 機構の相互作用の意義の解明等が研究目標です。
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http://www.msapr.com/pdf/issue115.pdf
インタビュー
RNA干渉とRNA編集
ウィスター研究所、西倉和子教授
西倉教授はペンシルバニア大学内の生物医学独立研究所であるウィスター研究所に勤務、今月ネイチャー・ストラクチュアル・アンド・モレキュラー・バイオロジー誌に最新論文を発表した。 RNAi、RNA編集、また両者の相互作用について聞いた。
――教授の取り組むRNA編集とは。
西倉 我々がここ10年ぐらい研究しているのは、特に転写後ターゲットRNA（mRNAやmiRNA）のアデノシン塩基をイノシンに変換するタイプのRNA編集です。このA→I RNA編集メカニズムには、ADARという編集酵素が関与しています。このA→I RNA編集はDNAや普通のRNAでは起こらず、必ず二重鎖RNAのみを対象にして起こります。つまり、RNA編集も、siRNAやmiRNAなどが関与するRNAiも二重鎖RNAを対象にして進化してきたメカニズムです。今回我々が発表した論文の主眼は、一見関係のないようなmiRNA生成過程とRNA編集が、生体内で相互作用しあっていることを発見したことです。miRNAは21~22ヌクレオチドからなる短い塩基配列を有する小分子ですが、一つ一つのmiRNAに特有の塩基配列は非常に重要です。というのもこの塩基配列に基づいて遺伝子特異的にターゲットするメカニズムだからです。
我々は、miRNAの前駆体pri-miRNAの塩基配列がRNA編集によって変化することを発見しました。人では400程度の異なったmiRNAがあり、その一つ一つがそれぞれ特異の遺伝子に対応しています。Pri-miRNAの塩基配列がRNA編集により変化した場合、成熟miRNA生成に関与するドロシャやダイサー酵素の切断部位認識ができなくなり、結果としてmiRNA生成量が極端に減少して、本来対応するべきターゲット遺伝子発現の制御ができなくなることが証明され、また塩基配列が変わってしまったmiRNAが生成されてしまい、全く異なった遺伝子をターゲットに選択するようになったりするのではないかとも推測されています。我々が発見した、RNA編集がmiRNAの生成過程や発現を干渉するという現象は、大きなインパクトがあると考えています。
――例えばRNA編集を行う酵素に異常があった場合に癌が発生するようなことは考えられますか。
西倉 考えられます。最近我々は、RNA編集酵素の一つADAR1が欠損したマウスの系を作りましたが、このマウスの胎児は発生中に細胞死が体中で起こって死んでしまいます。
RNA編集に関与する酵素を一つ突然変異させただけでなぜマウスの胎生致死を引き起こすのか、その原因は未解明です。しかしmiRNA生成過程をRNA編集機構が相互干渉することが分かり、我々はADAR1欠損マウスの細胞死・胎生致死といった表現形質は、実はmiRNAの生成・発現異常に基づいているのではないかと考えています。最近、癌化に関係するとされるいくつかの特定miRNAが報告され、また別のmiRNAは細胞死を抑制または促進することも分かってきました。従って、細胞癌化や細胞死といった重要な細胞生理機能に関与するmiRNA、あるいはその前駆体pri-miRNA塩基配列を編集しすぎたり、しなかったりすることによる細胞の癌化や、細胞死が異常な高頻度で起こる可能性は充分に考えられます。 こうした可能性も含め、我々の発見を将来的に面白いインパクトがあると見て、ネイチャー誌も最近我々の発見をハイライトするコラムを掲載しました。現在、我々の研究室では、特に癌化や細胞死に関与する各種miRNAがRNA編集されるかどうかを見ているところです。
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https://www.iyaku-j.com/MDJOURNA/iyaku/doc/2001-05/042M-simai.htm
リウマチと骨粗鬆症：
慢性関節リウマチにおける傍関節性骨粗鬆症と骨芽細胞の細胞寿命・細胞老化との関連
テロメラーゼ誘導による骨芽細胞寿命の延長に関する基礎的検討を含めて
慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）は全身性および傍関節性骨粗鬆症を特徴とする疾患である。RAでみられる傍関節性骨粗鬆症は病早期より観察されることから，その機序の解明は骨粗鬆症対策の確立とともにRAの病因・病態解明のために重要である。近年，組織・個体の老化変性を，その構成ユニットである細胞の老化・寿命の観点から研究しようとする試みがある。我々は，RAにおける傍関節性骨粗鬆症の発症機序を骨芽細胞の細胞寿命・細胞老化の観点から分析することを試み，骨芽細胞の寿命がRAの傍関節性骨粗鬆症に影響することを確認した。また，テロメアの逆転写酵素であるテロメラーゼを誘導することにより骨芽細胞寿命の延長を成し得ることが立証された。
（遊道和雄・松野博明・木村友厚）
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=23363
テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）が欠損するとブレオマイシン誘発性の肺線維症が有意に軽減する【オープンアクセス文献】
2007-11-18 - 生殖細胞や特定の癌細胞の他に、肺線維症においてもテロメラーゼ活性が誘導されます。しかし肺線維症におけるテロメラーゼ活性の役割は分かっていません。
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http://www.cdb.riken.jp/jp/04_news/backgrounders/bg02_stem_cells.html
幹細胞
幹細胞研究は生命科学の分野で最も注目されているテーマの一つといえます。幹細胞は細胞移植などへの医療応用だけでなく、多細胞生物発生の基本となる細胞の自己増殖と分化のメカニズムを解明するうえで非常に重要であると考えられています。CDBでは幹細胞を対象とした基礎研究から医療応用を視野に入れた研究まで幅広い領域をカバーしています。ここでは幹細胞研究を理解するために必要なバックグラウンドを説明します。
幹細胞の分類
幹細胞は自分自身をコピーする「自己増殖能力」と、特定の機能をもった細胞に変化する「分化能力」を併せもつ細胞として定義され、具体的には以下のような細胞が含まれる。
胚性幹細胞（ES細胞）
胚盤胞と呼ばれる発生初期段階の胚から得られる細胞で、体を構成するあらゆる細胞に分化する能力をもつことから全能性幹細胞と呼ばれている。マウスのES細胞はヒトES細胞研究の良いモデルとなるためCDBの研究室でも多く利用されている。
胚性生殖系列細胞
卵子および精子を形成する過程で最初に出現する始原生殖細胞は、ある特定の条件下でES細胞に似た全能性を示す胚性生殖細胞へと脱分化（分化と逆方向に変化が戻ること）し、体を形成するあらゆる細胞を生み出すことができる。
組織性幹細胞
成体内にみられる、特定の組織に分化する能力をもつ幹細胞で多くの種類が見つかっているが、全能性をもつと証明されたものは現在のところない。
前駆細胞
前駆細胞はより高度に専門化した細胞に分化する能力をもつが、幹細胞とは異なり自己増殖能力はもっていない。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
研究実績 :: 大阪大学 生命機能／医学系研究科 免疫発生学 平野俊夫研究室
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
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そして、まさんのいただいたコメントを読んで、TGF-βの活性化するTH17のところを読み返し、
目に飛び込んできたのが『TGF-βとテロメラーゼの関係が特発性肺線維症の原因としてクローズアップされている。』。
そして聴覚過敏なども幹細胞と関係しているなとおもっているところへ下記の『表皮幹細胞振る舞いに対するテロメラーゼおよびテロメア長さの影響』。
どちらもグルタチオン減ることで上がる酸化ストレスや免疫のバランスの変化で影響を受けそうな、RNA干渉とTGF-βの活性化。
RNA干渉が抑制されるとテロメア形成が阻害され幹細胞の分裂の抑制に、分裂するレベルだとTGF-βによるテロメラーゼの活性化で分裂が促進される、このブレーキがかかりながらアクセルが踏みこまれている状態のようなことが、様々な幹細胞が関係するところで起こるのではと。
聴覚過敏を考えていて閃いたことですが、記憶などもそうでしょうし、PTSDのフラッシュバックし忘れられないのに、他の記憶が悪くなるなど、一見反対のことが起こるのもこのあたりのことがその土台にあるのだろうと。
自閉症スペクトラムの人の症状に、免疫のバランスがTGF-βが活性化されるか否かも大きく影響し、TH17細胞が活性化されているタイプの方が聴覚や痛覚などが過活性することで苦労されているとおもいます。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%86%E3%83%AD%E3%83%A1%E3%82%A2
テロメア フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
テロメア (Telomere) は真核生物の染色体の末端部にある構造。染色体末端を保護する役目をもつ。
概要
テロメアの伸長はテロメラーゼと呼ばれる酵素によって行われる。この酵素はヒトの体細胞では発現していないか、弱い活性しかもたない。そのため、ヒトの体細胞を取り出して培養すると、細胞分裂のたびにテロメアが短くなる。
テロメアが一定長より短くなると、細胞は不可逆的に増殖を止め、細胞老化と呼ばれる状態になる。細胞老化は細胞分裂を止めることで、テロメア欠失による染色体の不安定化を阻止し、発ガンなどから細胞を守る働きがあると考えられている。
また老化した動物やクローン羊ドリーではテロメアが短かったことが報告されており、テロメア短縮による細胞の老化が、個体の老化の原因となることが示唆されているが、個体老化とテロメア短縮による細胞老化との関連性は現段階では明らかではない。
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http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/309/5738/1253
Effects of Telomerase and Telomere Length on Epidermal Stem Cell Behavior
Ignacio Flores, María L. Cayuela, María A. Blasco*
A key process in organ homeostasis is the mobilization of stem cells out of their niches. We show through analysis of mouse models that telomere length, as well as the catalytic component of telomerase, Tert, are critical determinants in the mobilization of epidermal stem cells. Telomere shortening inhibited mobilization of stem cells out of their niche, impaired hair growth, and resulted in suppression of stem cell proliferative capacity in vitro. In contrast, Tert overexpression in the absence of changes in telomere length promoted stem cell mobilization, hair growth, and stem cell proliferation in vitro. The effects of telomeres and telomerase on stem cell biology anticipate their role in cancer and aging.
Telomeres and Telomerase Group, Molecular Oncology Program, Spanish National Cancer Centre (CNIO), Melchor Fernández Almagro 3, Madrid E-28029, Spain.
powered byLivedoor 翻訳
表皮幹細胞振る舞いに対するテロメラーゼおよびテロメア長さの影響
イグネーシオ・フロレス、Mar?a L.Cayuela(Mar?a A.Blasco*)
器官ホメオスタシス中の重要なプロセスはそれらのスキ間からの幹細胞の動員です。私たちは、テロメラーゼ、Tertの触媒現象のコンポーネントと同様にテロメア長さも表皮の幹細胞の動員での重大な決定要素であることをマウス・モデルの分析を通じて示します。テロメア・ショートニングは、それらのスキ間からの幹細胞の動員を禁じました、害された髪の毛成長、また幹細胞の抑制に帰着した、増殖のキャパシティー、生体外で。対照的に、テロメア長さの変化がない状態でのTert overexpressionは幹細胞動員、髪の毛成長および幹細胞増殖を生体外で促進しました。
幹細胞生物学上のテロメアおよびテロメラーゼの影響は、癌におけるそれらの役割および老化を予想します。テロメアおよびテロメラーゼ・グループ、分子の腫瘍学プログラム、スペインの全国癌センター(CNIO)、Melchor Fern?ndezアルマグロ、マドリッドE-28029(スペイン)3。
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http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/hitokoto/prof.php
教授からもひとこと
山梨大学医学部免疫学 教授 中尾篤人
“TGF-βは、世界の中心である。”（平成１９年４月２５日）
最近NatureにTGF-βが免疫反応の正と負の調節に関与するTh17細胞とTreg細胞の分化誘導に必須であることが報告され、免疫学の分野で、再び？TGF-βが注目を浴びている。
これだけで驚いていけない。今年のNature Medicineには、TGF-βを阻害すると筋ジストロフィーが良くなる（マウスだが）話が載ったし、N Eng J Medでは、TGF-βとテロメラーゼの関係が特発性肺線維症の原因としてクローズアップされている。
いったいTGF-βは、何者なのか？ほぼすべてのヒト細胞がTGF-β受容体を持っており、TGF-βがまったく関係ない生命現象やヒト疾患を探すほうが大変なことを思うと、TGF-βは、世界（生命現象）の中心に位置する分子なのかもしれない。この考えは、この分野に従事する研究者のバイアスと以前は自戒していたけど、マジに本当のことのような気がしている今日この頃である.
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http://www.hiroshima-u.ac.jp/bimes/BiMeSNews/Research/p_543021.html
テロメア・テロメラーゼだけがテーマではありませんが
井出 利憲
広島大学 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 病態探究医科学講座 細胞分子生物学 教授
ヒト体細胞が示す有限分裂寿命はテロメア短縮のためで、無限分裂寿命（不死化）細胞にはテロメラーゼがあることが分かってから約10年経ちます。今、何をやっているのか。
ヒトの老化
体細胞の分裂寿命とヒト老化の関係は、以前から手がけていた古くて新しい問題です。組織・細胞によりますが、年齢とともにテロメアは短縮し、組織再生が不十分になり、老化あるいは老化に伴う疾患の原因になることが分かってきました。60歳の時点でテロメアが短いヒトは、長いヒトより以後の死亡率が高いとの海外報告はちょっと恐ろしい。活性酸素はテロメア短縮だけでなく、変異を起こしてテロメア機能を低下させることも分かりました。テロメアが短縮する過程で、様々な細胞の分化機能の低下や発現異常が進行し、テロメア延長で回復することを見出しており、これが老化の進行や老化疾患と関係する可能性を考えたいと思っています。
分裂寿命とチェックポイント機構
正常体細胞はテロメアが短縮すると増殖停止する。この機構解明も古くて新しい問題です。ATMやp53を介したG1チェックポイント機構が働くことが分かりましたが、増殖停止させる因子であるp21の発現は意外にもp53非依存的に誘導され、クロマチン構造変化と独自のシグナル伝達経路が関係すると分かりました。p53結合部位欠損プロモータによるレポータアッセイなどによって、シグナル経路を明らかにしようとしています。
幹細胞と再生
正常な体幹細胞は弱いテロメラーゼ活性を発現していて長期に子孫細胞を供給しますが、年齢とともにテロメア短縮を示す有限分裂寿命細胞です。体幹細胞を培養すると増殖能・分化能ともに低下しますが、テロメラーゼを発現することで両能力とも復帰し維持されます。幹細胞の持つテロメラーゼ活性は、単に分裂寿命を延長するだけではなく、幹細胞の機能特性を維持する可能性があり、基礎研究だけでなく再生医療への応用にも重要なことです。
更に新たな展開へ
ヒト体細胞の多くは、テロメラーゼ発現によって正常機能を維持した不死化細胞になります。機能解析や産物生産に有用な細胞として世に提供しています。培養系では10〜20回しか分裂できない細胞が、テロメラーゼ導入で無限に増えられることは、現在、説明できない現象です。テロメラーゼは予想を超えて多彩な正常性維持機能を持つ可能性が見えていますが、詳細は今後の課題です。更に、リプレッサやクロマチン構造を含めたテロメラーゼ遺伝子発現調節機構の解析や、発現誘導薬剤開発のアッセイ系確立によるスクリーニングも進行中です。自由自在にテロメラーゼを発現させられれば、体内細胞の若返りも可能かも知れません。
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http://ja.wikipedia.org/wiki/RNAi
RNAi フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
RNAi（RNA interferenceの略、日本語でRNA干渉ともいう）は、二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つmRNAが分解される現象。RNAi法は、この現象を利用して人工的に二本鎖RNAを導入することにより、任意の遺伝子の発現を抑制する手法[1]。アンチセンスRNA法やコサプレッションもRNAiの一形態と考えられる。
2001年には哺乳類の細胞でsiRNAを導入することで、それまで問題となってきた二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼの反応を回避することができた。これにより、遺伝子治療応用への期待が高まっている。RNAi機構は酵母からヒトに至るまで多くの生物種で保存されている。その生物学的な意義としてはウイルスなどに対する防御機構として進化してきたという仮説が提唱されている。さらに、染色体再構成などにも関わる可能性が示され、またstRNAなど作用機構の一部を共有するmiRNAが発生過程の遺伝子発現制御を行っていることなどが明らかとなり、小分子RNAが果たす機能に注目が集まるきっかけの一つとなった。また、酵母を用いた研究では、染色体のセントロメアやテロメアのヘテロクロマチン形成にRNAiの機構が関与していることが報告されている。
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http://www.kenkyuu.net/classified/
Wistar 研究所 ポスドク募集
研究テ?マ: “RNA 編集 と RNAi 機構 の相互作用解析”
背景: ADARは部位特異的にアデノシンからイノシンに塩基修飾する RNA 編集酵素である。重要な遺伝子 (例えば GluR や 5-HT2CR) の翻訳領域で起きる RNA 編集により、生理機能の多様化に寄与する他、 多数のヒト遺伝子 pre-mRNA 非翻訳領域の repeat elements でも高頻度でRNA 編集が起きている。
ADAR1 遺伝子改変マウスは、全身に広がった細胞死により胎生致死表現型となる。さらに最近我々は microRNA の前駆体でも RNA 編集が起き、 microRNA 発現の調節、またターゲット遺伝子選択に重要な機能を果たしている事、また RNA 編集 と RNAiメカニズムが 相互干渉している事を明らかにした。細胞死機構に関与しているターゲット二重鎖 RNAの同定、またRNA 編集 と RNAi 機構の相互作用の意義の解明等が研究目標です。
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http://www.msapr.com/pdf/issue115.pdf
インタビュー
RNA干渉とRNA編集
ウィスター研究所、西倉和子教授
西倉教授はペンシルバニア大学内の生物医学独立研究所であるウィスター研究所に勤務、今月ネイチャー・ストラクチュアル・アンド・モレキュラー・バイオロジー誌に最新論文を発表した。 RNAi、RNA編集、また両者の相互作用について聞いた。
――教授の取り組むRNA編集とは。
西倉 我々がここ10年ぐらい研究しているのは、特に転写後ターゲットRNA（mRNAやmiRNA）のアデノシン塩基をイノシンに変換するタイプのRNA編集です。このA→I RNA編集メカニズムには、ADARという編集酵素が関与しています。このA→I RNA編集はDNAや普通のRNAでは起こらず、必ず二重鎖RNAのみを対象にして起こります。つまり、RNA編集も、siRNAやmiRNAなどが関与するRNAiも二重鎖RNAを対象にして進化してきたメカニズムです。今回我々が発表した論文の主眼は、一見関係のないようなmiRNA生成過程とRNA編集が、生体内で相互作用しあっていることを発見したことです。miRNAは21~22ヌクレオチドからなる短い塩基配列を有する小分子ですが、一つ一つのmiRNAに特有の塩基配列は非常に重要です。というのもこの塩基配列に基づいて遺伝子特異的にターゲットするメカニズムだからです。
我々は、miRNAの前駆体pri-miRNAの塩基配列がRNA編集によって変化することを発見しました。人では400程度の異なったmiRNAがあり、その一つ一つがそれぞれ特異の遺伝子に対応しています。Pri-miRNAの塩基配列がRNA編集により変化した場合、成熟miRNA生成に関与するドロシャやダイサー酵素の切断部位認識ができなくなり、結果としてmiRNA生成量が極端に減少して、本来対応するべきターゲット遺伝子発現の制御ができなくなることが証明され、また塩基配列が変わってしまったmiRNAが生成されてしまい、全く異なった遺伝子をターゲットに選択するようになったりするのではないかとも推測されています。我々が発見した、RNA編集がmiRNAの生成過程や発現を干渉するという現象は、大きなインパクトがあると考えています。
――例えばRNA編集を行う酵素に異常があった場合に癌が発生するようなことは考えられますか。
西倉 考えられます。最近我々は、RNA編集酵素の一つADAR1が欠損したマウスの系を作りましたが、このマウスの胎児は発生中に細胞死が体中で起こって死んでしまいます。
RNA編集に関与する酵素を一つ突然変異させただけでなぜマウスの胎生致死を引き起こすのか、その原因は未解明です。しかしmiRNA生成過程をRNA編集機構が相互干渉することが分かり、我々はADAR1欠損マウスの細胞死・胎生致死といった表現形質は、実はmiRNAの生成・発現異常に基づいているのではないかと考えています。最近、癌化に関係するとされるいくつかの特定miRNAが報告され、また別のmiRNAは細胞死を抑制または促進することも分かってきました。従って、細胞癌化や細胞死といった重要な細胞生理機能に関与するmiRNA、あるいはその前駆体pri-miRNA塩基配列を編集しすぎたり、しなかったりすることによる細胞の癌化や、細胞死が異常な高頻度で起こる可能性は充分に考えられます。 こうした可能性も含め、我々の発見を将来的に面白いインパクトがあると見て、ネイチャー誌も最近我々の発見をハイライトするコラムを掲載しました。現在、我々の研究室では、特に癌化や細胞死に関与する各種miRNAがRNA編集されるかどうかを見ているところです。
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https://www.iyaku-j.com/MDJOURNA/iyaku/doc/2001-05/042M-simai.htm
リウマチと骨粗鬆症：
慢性関節リウマチにおける傍関節性骨粗鬆症と骨芽細胞の細胞寿命・細胞老化との関連
テロメラーゼ誘導による骨芽細胞寿命の延長に関する基礎的検討を含めて
慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）は全身性および傍関節性骨粗鬆症を特徴とする疾患である。RAでみられる傍関節性骨粗鬆症は病早期より観察されることから，その機序の解明は骨粗鬆症対策の確立とともにRAの病因・病態解明のために重要である。近年，組織・個体の老化変性を，その構成ユニットである細胞の老化・寿命の観点から研究しようとする試みがある。我々は，RAにおける傍関節性骨粗鬆症の発症機序を骨芽細胞の細胞寿命・細胞老化の観点から分析することを試み，骨芽細胞の寿命がRAの傍関節性骨粗鬆症に影響することを確認した。また，テロメアの逆転写酵素であるテロメラーゼを誘導することにより骨芽細胞寿命の延長を成し得ることが立証された。
（遊道和雄・松野博明・木村友厚）
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=23363
テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）が欠損するとブレオマイシン誘発性の肺線維症が有意に軽減する【オープンアクセス文献】
2007-11-18 - 生殖細胞や特定の癌細胞の他に、肺線維症においてもテロメラーゼ活性が誘導されます。しかし肺線維症におけるテロメラーゼ活性の役割は分かっていません。
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http://www.cdb.riken.jp/jp/04_news/backgrounders/bg02_stem_cells.html
幹細胞
幹細胞研究は生命科学の分野で最も注目されているテーマの一つといえます。幹細胞は細胞移植などへの医療応用だけでなく、多細胞生物発生の基本となる細胞の自己増殖と分化のメカニズムを解明するうえで非常に重要であると考えられています。CDBでは幹細胞を対象とした基礎研究から医療応用を視野に入れた研究まで幅広い領域をカバーしています。ここでは幹細胞研究を理解するために必要なバックグラウンドを説明します。
幹細胞の分類
幹細胞は自分自身をコピーする「自己増殖能力」と、特定の機能をもった細胞に変化する「分化能力」を併せもつ細胞として定義され、具体的には以下のような細胞が含まれる。
胚性幹細胞（ES細胞）
胚盤胞と呼ばれる発生初期段階の胚から得られる細胞で、体を構成するあらゆる細胞に分化する能力をもつことから全能性幹細胞と呼ばれている。マウスのES細胞はヒトES細胞研究の良いモデルとなるためCDBの研究室でも多く利用されている。
胚性生殖系列細胞
卵子および精子を形成する過程で最初に出現する始原生殖細胞は、ある特定の条件下でES細胞に似た全能性を示す胚性生殖細胞へと脱分化（分化と逆方向に変化が戻ること）し、体を形成するあらゆる細胞を生み出すことができる。
組織性幹細胞
成体内にみられる、特定の組織に分化する能力をもつ幹細胞で多くの種類が見つかっているが、全能性をもつと証明されたものは現在のところない。
前駆細胞
前駆細胞はより高度に専門化した細胞に分化する能力をもつが、幹細胞とは異なり自己増殖能力はもっていない。
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molonc/www/jpn/achievements/IL6loop.html
研究実績 :: 大阪大学 生命機能／医学系研究科 免疫発生学 平野俊夫研究室
Th17細胞は繊維芽細胞に存在するIL-6増幅ループを活性化する事で自己免疫疾患を誘導する
＜研究の背景と経緯＞Th17細胞は、最近発見されたTh1、Th2細胞に続く第３番目のCD4+ヘルパーT細胞の細胞集団で、活性化すると多くのIL-17を産生する。これまでの研究から、Th17細胞は、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎等）に重要であることが示されてきた。しかし、Th17から産生されるIL-17がどのように多くの自己免疫疾患を誘導するのか不明であった。一方、我々は免疫細胞と繊維芽細胞等の非免疫細胞の相互作用が自己免疫病の発症に重要である事を報告してきた（Sawa et al., JEM, 2006)。
＜本研究の内容＞今回、我々はTh17細胞から産生されるIL-17がIL-6と協調して繊維芽細胞（１型コラーゲン陽性細胞）に作用して、さらに、多くのIL-6を産生するという”IL-17誘導性のIL-6産生増幅ループ”の存在を示した。このIL-6増幅ループの暴走が自己免疫性関節炎(F759関節炎）および自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に重要である事をマウスの生体内にて証明した。
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2009年06月18日
自閉症スペクトラムでもサプリメントとしてグルタチオンをうまくとることで楽になることも多いかと
体内最重要の抗酸化物質のグルタチオン、その抗酸化作用とそれによるのかもしれませんが免疫のバランスをTH1系の細胞性免疫にすることではないかと。
それにより、トリプトファンの分解を平常心のセロトニン・睡眠物質のメラトニンルートに増やすことになるIDO活性の抑制する。
また、その平常心のセロトニン、快のドーパミン、警戒のノルアドレナリンの合成や一酸化窒素の産生やその質に影響するBH4の産生とリサイクルに。
あとまだよく分かりませんが注目している複数あるアデノシンのRNA編集酵素との関係に影響を与えているのではと。
グルタチオンにサプリメントがあることは、ブログのコメントでとりさんに教えていただき、他のサプリメントと一緒に米国から取り寄せていますが、私もとりさんが調子がいいといわれたグルタチオンとPS(ホスファチジルセリン）で効果を感じています。
私が昨年あたりから感じている冷え、たぶん動脈硬化で一酸化窒素の産生が悪いか一酸化窒素に活性酸素が混ざるために、細胞外マトリクスの分解が偏重するためにおこるものだとおもいますが、それに対してグルタチオンはBH4の産生と特に大事なそのリサイクルに働くことで効いているのではないかと。
家内の運動したりするとめまいがするなどにも最近調子が悪かったのが、飲んでからは症状がおさまり効果があったようで、効いたあとで考えるとどうも酸化ストレスが上がってということだと。
他に効果がありそうだと思った人は、朝飲んでしばらくしてから3時くらいまで気分が悪くなったそうですが、そのことでおもったのは、セロトニンが速攻で増えたのではないか、セロトニンが増えるとき安定化でフィードバックが働き逆に分泌が一時減るので、本来は好転反応と呼ぶようなものがでたのかと。
ほぼ喘息発作が出ることはなくなっていますが、グルタチオンの含まれるロイコトリエンに喘息との関係があるので、ちょっと控えていた息子、朝飲ませると、昼間は少しハイかなともおもいましたが、その夜から睡眠時間が安定、先の好転反応だとおもったのもたぶん間違いではなかったと。
昨年末に息子に飲ませ効果があったとおもうグリシン、グルタチオンの構成成分であり、最初1度だけ少しハイになる場面があったのは、このセロトニンの好転反応だったのだろうとおもいますが、グルタチオンはより直接的に働いているような感じ。
動脈硬化や睡眠の改善は色素系抗酸化物質のアスタキサンチンでも感じたものとたぶん同じ傾向のもの。抗酸化物質は酸化ストレスを下げることでIDOの活性を抑え、トリプトファンのセロトニン、睡眠維持物質のメラトニンルートへの分解を増やす働きがあるとおもいます。そこで抜けるのがBH4のリサイクル、リサイクルしないと活性酸素をだすことになり分解される細胞外マトリクスも変わる、そのリサイクルにも働くのがグルタチオンで普通の抗酸化物質で難しさが出るのはここに違いがあるのだと。
私の小さい時からの歯の表面の問題、小学校で足のふくろはぎにできた白斑、ジストニアニ近いものだったのではと思う青年時代に腕を静かに引くときのふるえと中年での身体のゆがみ、これなどの考えるとこの辺りの偏りに元があったのかとも。
そして昨日見つけたのが鼻炎や喘息と関係するCYFIP2がRNA編集を受けること、家族のほとんどに関係するところですが、ここも酸化ストレスを通じて複数あるADARのRNA編集の影響もあるのではと。
グルタチオン、その影響するところは広いので合う合わないがあるとおもいますが、合えば生きるのが楽になり、そのことは自閉症スペクトラムの関係でもいえるのではと。
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http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/yuuki/more/more.html
インドール 2,3-ジオキシゲナーゼ（Indole 2,3-Dioxygenase, IDO）
今、強力なＩＤＯ阻害活性物質の開発が望まれている
酵素の一種であるIndole-2,3dioxygenase（ＩＤＯ）は、生体内におけるトリプトファン代謝の主要経路であるKynurenine経路の初期反応を触媒するトリプトファン分解酵素である（右図）。
トリプトファンは、生体の防御機能である免疫反応を司るＴ-細胞が働くためには必須のアミノ酸である。従って、この酵素が活発化すると、トリプトファンが不足し免疫機能が低下する。例えば、妊娠すると、子宮の周辺ではこの酵素が異常に多く発現し、免疫反応を抑えて流産するのを防ぐのである。しかし、一方でガン細胞（特に子宮癌）は、この酵素の活性を異常に高め、免疫反応（ガン細胞が分解されること）を防いでいるのである。 また、この酵素は、アルツハイマー病患者の脳内でも強く発現していることがわかってきた。ＩＤＯの中間代謝産物であるN-Formylkynurenine（2）から、さらに代謝されて生ずるQuinolinic Acid（3）が、アルツハイマー病における痴呆症の発症に深く関与していることも明らかにされつつある。
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http://unit.aist.go.jp/rice/events/seminor_d.htm
演 題：トリプトファン代謝の光と影
講師：滝川 修 （北大大学院医学研究科 細胞薬理学・中央研究部門）
<講演概要>
ヒトでは必須アミノ酸であるトリプトファンの90％以上は、キヌレニン経路で代謝されます。この代謝経路の中間代謝産物には、bioactiveなものが多く、種々の病態に関係していることが次第に明らかになって来ました。
セミナーでは、トリプトファン代謝産物によるヒト水晶体蛋白の翻訳後修飾（老人性白内障に関与）や神経毒性を有するキノリン酸の変性神経細胞における異常蓄積（アルツハイマー病に関与か？）などについて、特に、この経路の律速酵素であるインドールアミン酸素添加酵素（IDO）を中心に話題を提供させて頂きます。IDOに特異的な阻害剤は治療薬になる可能性があり、その開発に必要なIDO結晶化などの共同研究の可能性を検討できればと思っています。
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http://plaza.umin.ac.jp/JPS1927/fpj/topic/topic_123_46.htm
テトラヒドロビオプテリンとスーパーオキシド
藤田保健衛生大学医学部薬理学 野村隆英
キーワード：テトラヒドロビオプテリン，スーパーオキシド
テトラヒドロビオプテリン（BH4）はフェニルアラニン水酸化酵素，チロシン水酸化酵素，トリプトファン水酸化酵素など芳香族アミノ酸モノオキシゲナーゼの補酵素であり，カテコールアミンやセロトニン合成に重要な役割を果たしている．
また，BH4は一酸化窒素合成酵素（NOS）のコファクターとして一酸化窒素（NO）の産生にも関わっている．
さらに，BH4は生体内でスーパーオキシド（O2 −）を低下させる抗酸化物質として機能していることが報告され，BH4の生体機能の調節や病態発生への関与を考える上で大変に興味深い．
BH4が組織中のスーパーオキシドを低下させる機序としては次の2つが知られている．一つは，BH4がアスコルビン酸同様にスーパーオキシドを化学的に還元し消去することによるものであり，他の一つは，BH4がNOS にコファクターとして結合し，NOS のスーパーオキシド生成を抑制することによるものである（Free Radic Res.2003;37:121-127）．
BH4量が不足した条件下ではNOS はNOではなくスーパーオキシドを生成することが知られている（Biochem J.2002;362:733-739）．
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一方，Tajima らはBH4によるNAD（P）H 酸化酵素の活性化がスーパーオキシドの生成を引き起こすことを報告している（Br J Pharmacol. 2000;131:958-964）．彼らはNO の血小板凝集抑制作用が外因性のBH4によって阻害されることを観察したが，この時，外因性BH4の作用はスーパーオキシドジスムターゼやスーパーオキシド生成阻害剤で抑制されることを見出した．又，NAD（P）H酸化酵素の特異的阻害薬を添加するとBH4の効果は解除された．彼らは，BH4が血小板のNAD（P）H 酸化酵素を活性化してスーパーオキシドを生成し，この結果，NO が不活化されるためにNO の血小板凝集抑制作用が阻害されると考えた．
BH4が生体内でスーパーオキシドを減少させる因子として振る舞うのか，逆に，酸化ストレスを生じる因子として作用するのかは，組織中のBH4濃度やその作用部位により異なるのかもしれない．炎症性サイトカインは細胞内のBH4産生を著しく増加させることが知られており，炎症という病態発生へのBH4の関与は興味ある問題であり，今後の詳細な検討が必要である．
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18929414
Low natural killer cell cytotoxic activity in autism: the role of glutathione, IL-2 and IL-15.
Vojdani A, Mumper E, Granpeesheh D, Mielke L, Traver D, Bock K, Hirani K, Neubrander J, Woeller KN, O'Hara N, Usman A, Schneider C, Hebroni F, Berookhim J, McCandless J.
Immunosciences Lab., Inc., 10350 Santa Monica Blvd., Ste. 205, Los Angeles, CA 90025, United States. immunsci@ix.netcom.com
Although many articles have reported immune abnormalities in autism, NK cell activity has only been examined in one study of 31 patients, of whom 12 were found to have reduced NK activity. The mechanism behind this low NK cell activity was not explored. For this reason, we explored the measurement of NK cell activity in 1027 blood samples from autistic children obtained from ten clinics and compared the results to 113 healthy controls. This counting of NK cells and the measurement of their lytic activity enabled us to express the NK cell activity/100 cells. At the cutoff of 15-50 LU we found that NK cell activity was low in 41-81% of the patients from the different clinics. This NK cell activity below 15 LU was found in only 8% of healthy subjects (p<0.001). Low NK cell activity in both groups did not correlate with percentage and absolute number of CD16(+)/CD56(+) cells. When the NK cytotoxic activity was expressed based on activity/100 CD16(+)/CD56(+) cells, several patients who had displayed NK cell activity below 15 LU exhibited normal NK cell activity. Overall, after this correction factor, 45% of the children with autism still exhibited low NK cell activity, correlating with the intracellular level of glutathione. Finally, we cultured lymphocytes of patients with low or high NK cell activity/cell with or without glutathione, IL-2 and IL-15. The induction of NK cell activity by IL-2, IL-15 and glutathione was more pronounced in a subgroup with very low NK cell activity. We conclude that that 45% of a subgroup of children with autism suffers from low NK cell activity, and that low intracellular levels of glutathione, IL-2 and IL-15 may be responsible.
PMID: 18929414
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自閉症の低い自然なキラー細胞細胞毒性活性：グルタチオン、IL-2とIL-15の役割。
多くの記事では自閉症で免疫異常を報告したが、NK細胞活性は31人の患者の1つの研究において調べられるだけでした。そして、その人の、12がNK活動を減らしたとわかりました。この低いNK細胞活性の後のメカニズムは、調査されませんでした。この理由から、我々は10のクリニックから得られる自閉的な子供たちから1027の血液サンプルでNK細胞活性の測定値を調査して、結果を113人の健常対照者と比較しました。このNK細胞と彼らの溶解活動の測定値を数えることは、我々はNK細胞活動/100セルを表すことができました。15-50のLUの中止で、我々はNK細胞活性が異なるクリニックから患者の41-81%で低いとわかりました。15のLUの下のこのNK細胞活性は、8%の好ましい主語（p0.001）だけで見つかりました。両方のグループの低いNK細胞活性が、パーセンテージと絶対の数のCD16(+)/CD56(+)細胞と相関するというわけではありませんでした。NK細胞毒性活性がactivity/100 CD16(+)/CD56(+)細胞に基づいて表されたとき、15のLUの下でNK細胞活性を示した数人の患者は通常のNK細胞活性を示しました。全体として、この補正係数の後、自閉症の子供たちの45%はまだ低いNK細胞活性を示しました。そして、グルタチオンの細胞内濃度と相関しました。ついに、我々はグルタチオン、IL-2とIL-15の有無にかかわらず低であるか高いNK細胞活動/細胞で、患者のリンパ球を培養しました。IL-2、IL-15とグルタチオンによるNK細胞活性の誘導は、非常に低いNK細胞活性で、サブグループでより発音されました。我々は自閉症の子供たちのサブグループのその45%が低いNK細胞活性で苦しむと結論します、そして、グルタチオン、IL-2とIL-15のその低い細胞内レベルは責任があるかもしれません。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19283589
Antiepileptogenic effects of glutathione against increased brain ADA in PTZ-induced epilepsy.
Pence S, Erkutlu I, Kurtul N, Bosnak M, Alptekin M, Tan U.
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Gaziantep, Gaziantep, Turkey. pence@gantep.edu.tr
Adenosine has been shown to play a significant role as a modulator of neuronal activity in convulsive disorders, acting as an endogenous anticonvulsant agent. Any change in adenosine deaminase (ADA) levels will reflect to adenosine levels. In the present study, we have investigated the effect of glutathione on brain tissue ADA levels due to seizures induced by convulsive and subconvulsive dose of pentylenetetrazol (PTZ) in mice. ADA levels due to seizures induced by convulsive and subconvulsive pentylenetetrazol were measured using the Giusti method. ADA levels were higher in the experimental epilepsy groups than in the control and sham groups. ADA levels significantly decreased in the glutathione groups, which may have antiseizure effects. Decreased levels of ADA would be due to increased adenosine levels, protecting against oxidative stress.
PMID: 19283589
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PTZによって誘発された癲癇の増加した脳ADAに対するグルタチオンのAntiepileptogenic効果。
アデノシンは痙攣性疾患のニューロン活動のモジュレータとしての重要な役割を演ずることが示されました。そして、内在性抗痙攣薬の働きをしました。アデノシンデアミナーゼ（ADA）レベルのどんな変化でも、アデノシンレベルに反射します。現在の研究において、我々はマウスでペンチレンテトラゾール（PTZ）の発作的でsubconvulsiveな服用によって誘発される発作により、脳組織ADAレベル上でグルタチオンの影響を調査しました。発作的でsubconvulsiveなペンチレンテトラゾールによって誘発される発作によるADAレベルは、ガスティ方法を使用して測定されました。ADAレベルは、対照で見せかけのグループでより実験的な癲癇グループで高かったです。ADAレベルはグルタチオングループでかなり減少しました。そして、それはantiseizure効果を持つかもしれません。ADAの減少したレベルは増加したアデノシン濃度によります。そして、酸化性ストレスから保護します。
PMID：19283589
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http://rnajournal.cshlp.org/content/14/6/1110.full
Specificity of ADAR-mediated RNA editing in newly identified targets ?
Editing status of coding targets in mice deficient in either Adar1, Adar2, or both
The coding targets Blcap, Cyfip2, and FlnA were analyzed with respect to which of the ADAR enzymes is responsible for editing. The regions harboring adenosines subjected to editing were amplified from cDNAs derived from mice deficient in ADAR2. To determine the impact of ADAR1 on the editing of these substrates, cDNAs of neuronal cultures derived from ADAR1 or ADAR1/ADAR2-deficient embryos were used. Lack of the responsible enzyme should lead to a decrease of editing at a particular site. Indeed, for BLCAP the lack of ADAR1 results in a decrease of editing at the predicted Y/C site (Table 1). However, a low editing level is still seen, indicating that ADAR2 can partially take over the function of ADAR1 at this particular position. A second editing site (Q/R) just downstream from the Y/C site shows a similar pattern. Editing levels drop to zero in cells derived from neuronal cultures deficient in both ADAR1 and ADAR2.
powered byYahoo! 翻訳
どちらのAdar1でも、Adar2または両方のコーディングに欠けたマウスでコーディング目標の状態を編集することはBlcap（Cyfip2）を目標とします、そして、FlnAはADAR酵素のうちどちらが編集に対して責任があるかについて分析されました。
編集を受けるアデノシンを隠している地方は、ADAR2に欠けたマウスに由来するcDNAsから拡大されました。これらのサブストレートの編集へのADAR1の影響を決定するために、ADAR1またはADAR1/ADAR2-不完全なもの胚に由来するニューロン文化のcDNAsが、使われました。信頼できる酵素の欠乏は、特定のサイトで編集の減少につながらなければなりません。本当に、BLCAPのために、ADAR1の欠如は、予測されたY/Cサイト（表1）で、編集の減少に終わります。しかし、低い編集レベルはまだ見られます。そして、ADAR2がこの特定の位置でADAR1の機能を部分的に買収することができることを示します。第2の編集サイト（Q/R）は、ちょうどY/Cサイトの下流に、類似したパターンを示します。編集レベルは、ADAR1とADAR2に欠けたニューロン文化に由来する細胞の中に、ゼロに落ちます。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/C12Q/JP2006-075002.shtml
喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法
【発明者】 【氏名】野口 恵美子 有波 忠雄
【要約】 【課題】個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法を提供すること。
【解決手段】染色体5q33領域上に存在するcytoplasmic FMRP Interacting Proteins 2（CYFIP2）遺伝子の、所定の位置の遺伝子多型の遺伝子型を決定し、特定のアレルの場合に、個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有すると評価する。
【特許請求の範囲】
【請求項２】
喘息および／またはアレルギー性鼻炎に対する薬剤を設計するための方法であり、CYFIP2を疾患関連遺伝子として標的にして設計することを特徴とする方法。
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それにより、トリプトファンの分解を平常心のセロトニン・睡眠物質のメラトニンルートに増やすことになるIDO活性の抑制する。
また、その平常心のセロトニン、快のドーパミン、警戒のノルアドレナリンの合成や一酸化窒素の産生やその質に影響するBH4の産生とリサイクルに。
あとまだよく分かりませんが注目している複数あるアデノシンのRNA編集酵素との関係に影響を与えているのではと。
グルタチオンにサプリメントがあることは、ブログのコメントでとりさんに教えていただき、他のサプリメントと一緒に米国から取り寄せていますが、私もとりさんが調子がいいといわれたグルタチオンとPS(ホスファチジルセリン）で効果を感じています。
私が昨年あたりから感じている冷え、たぶん動脈硬化で一酸化窒素の産生が悪いか一酸化窒素に活性酸素が混ざるために、細胞外マトリクスの分解が偏重するためにおこるものだとおもいますが、それに対してグルタチオンはBH4の産生と特に大事なそのリサイクルに働くことで効いているのではないかと。
家内の運動したりするとめまいがするなどにも最近調子が悪かったのが、飲んでからは症状がおさまり効果があったようで、効いたあとで考えるとどうも酸化ストレスが上がってということだと。
他に効果がありそうだと思った人は、朝飲んでしばらくしてから3時くらいまで気分が悪くなったそうですが、そのことでおもったのは、セロトニンが速攻で増えたのではないか、セロトニンが増えるとき安定化でフィードバックが働き逆に分泌が一時減るので、本来は好転反応と呼ぶようなものがでたのかと。
ほぼ喘息発作が出ることはなくなっていますが、グルタチオンの含まれるロイコトリエンに喘息との関係があるので、ちょっと控えていた息子、朝飲ませると、昼間は少しハイかなともおもいましたが、その夜から睡眠時間が安定、先の好転反応だとおもったのもたぶん間違いではなかったと。
昨年末に息子に飲ませ効果があったとおもうグリシン、グルタチオンの構成成分であり、最初1度だけ少しハイになる場面があったのは、このセロトニンの好転反応だったのだろうとおもいますが、グルタチオンはより直接的に働いているような感じ。
動脈硬化や睡眠の改善は色素系抗酸化物質のアスタキサンチンでも感じたものとたぶん同じ傾向のもの。抗酸化物質は酸化ストレスを下げることでIDOの活性を抑え、トリプトファンのセロトニン、睡眠維持物質のメラトニンルートへの分解を増やす働きがあるとおもいます。そこで抜けるのがBH4のリサイクル、リサイクルしないと活性酸素をだすことになり分解される細胞外マトリクスも変わる、そのリサイクルにも働くのがグルタチオンで普通の抗酸化物質で難しさが出るのはここに違いがあるのだと。
私の小さい時からの歯の表面の問題、小学校で足のふくろはぎにできた白斑、ジストニアニ近いものだったのではと思う青年時代に腕を静かに引くときのふるえと中年での身体のゆがみ、これなどの考えるとこの辺りの偏りに元があったのかとも。
そして昨日見つけたのが鼻炎や喘息と関係するCYFIP2がRNA編集を受けること、家族のほとんどに関係するところですが、ここも酸化ストレスを通じて複数あるADARのRNA編集の影響もあるのではと。
グルタチオン、その影響するところは広いので合う合わないがあるとおもいますが、合えば生きるのが楽になり、そのことは自閉症スペクトラムの関係でもいえるのではと。
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http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/yuuki/more/more.html
インドール 2,3-ジオキシゲナーゼ（Indole 2,3-Dioxygenase, IDO）
今、強力なＩＤＯ阻害活性物質の開発が望まれている
酵素の一種であるIndole-2,3dioxygenase（ＩＤＯ）は、生体内におけるトリプトファン代謝の主要経路であるKynurenine経路の初期反応を触媒するトリプトファン分解酵素である（右図）。
トリプトファンは、生体の防御機能である免疫反応を司るＴ-細胞が働くためには必須のアミノ酸である。従って、この酵素が活発化すると、トリプトファンが不足し免疫機能が低下する。例えば、妊娠すると、子宮の周辺ではこの酵素が異常に多く発現し、免疫反応を抑えて流産するのを防ぐのである。しかし、一方でガン細胞（特に子宮癌）は、この酵素の活性を異常に高め、免疫反応（ガン細胞が分解されること）を防いでいるのである。 また、この酵素は、アルツハイマー病患者の脳内でも強く発現していることがわかってきた。ＩＤＯの中間代謝産物であるN-Formylkynurenine（2）から、さらに代謝されて生ずるQuinolinic Acid（3）が、アルツハイマー病における痴呆症の発症に深く関与していることも明らかにされつつある。
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http://unit.aist.go.jp/rice/events/seminor_d.htm
演 題：トリプトファン代謝の光と影
講師：滝川 修 （北大大学院医学研究科 細胞薬理学・中央研究部門）
<講演概要>
ヒトでは必須アミノ酸であるトリプトファンの90％以上は、キヌレニン経路で代謝されます。この代謝経路の中間代謝産物には、bioactiveなものが多く、種々の病態に関係していることが次第に明らかになって来ました。
セミナーでは、トリプトファン代謝産物によるヒト水晶体蛋白の翻訳後修飾（老人性白内障に関与）や神経毒性を有するキノリン酸の変性神経細胞における異常蓄積（アルツハイマー病に関与か？）などについて、特に、この経路の律速酵素であるインドールアミン酸素添加酵素（IDO）を中心に話題を提供させて頂きます。IDOに特異的な阻害剤は治療薬になる可能性があり、その開発に必要なIDO結晶化などの共同研究の可能性を検討できればと思っています。
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http://plaza.umin.ac.jp/JPS1927/fpj/topic/topic_123_46.htm
テトラヒドロビオプテリンとスーパーオキシド
藤田保健衛生大学医学部薬理学 野村隆英
キーワード：テトラヒドロビオプテリン，スーパーオキシド
テトラヒドロビオプテリン（BH4）はフェニルアラニン水酸化酵素，チロシン水酸化酵素，トリプトファン水酸化酵素など芳香族アミノ酸モノオキシゲナーゼの補酵素であり，カテコールアミンやセロトニン合成に重要な役割を果たしている．
また，BH4は一酸化窒素合成酵素（NOS）のコファクターとして一酸化窒素（NO）の産生にも関わっている．
さらに，BH4は生体内でスーパーオキシド（O2 −）を低下させる抗酸化物質として機能していることが報告され，BH4の生体機能の調節や病態発生への関与を考える上で大変に興味深い．
BH4が組織中のスーパーオキシドを低下させる機序としては次の2つが知られている．一つは，BH4がアスコルビン酸同様にスーパーオキシドを化学的に還元し消去することによるものであり，他の一つは，BH4がNOS にコファクターとして結合し，NOS のスーパーオキシド生成を抑制することによるものである（Free Radic Res.2003;37:121-127）．
BH4量が不足した条件下ではNOS はNOではなくスーパーオキシドを生成することが知られている（Biochem J.2002;362:733-739）．
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一方，Tajima らはBH4によるNAD（P）H 酸化酵素の活性化がスーパーオキシドの生成を引き起こすことを報告している（Br J Pharmacol. 2000;131:958-964）．彼らはNO の血小板凝集抑制作用が外因性のBH4によって阻害されることを観察したが，この時，外因性BH4の作用はスーパーオキシドジスムターゼやスーパーオキシド生成阻害剤で抑制されることを見出した．又，NAD（P）H酸化酵素の特異的阻害薬を添加するとBH4の効果は解除された．彼らは，BH4が血小板のNAD（P）H 酸化酵素を活性化してスーパーオキシドを生成し，この結果，NO が不活化されるためにNO の血小板凝集抑制作用が阻害されると考えた．
BH4が生体内でスーパーオキシドを減少させる因子として振る舞うのか，逆に，酸化ストレスを生じる因子として作用するのかは，組織中のBH4濃度やその作用部位により異なるのかもしれない．炎症性サイトカインは細胞内のBH4産生を著しく増加させることが知られており，炎症という病態発生へのBH4の関与は興味ある問題であり，今後の詳細な検討が必要である．
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18929414
Low natural killer cell cytotoxic activity in autism: the role of glutathione, IL-2 and IL-15.
Vojdani A, Mumper E, Granpeesheh D, Mielke L, Traver D, Bock K, Hirani K, Neubrander J, Woeller KN, O'Hara N, Usman A, Schneider C, Hebroni F, Berookhim J, McCandless J.
Immunosciences Lab., Inc., 10350 Santa Monica Blvd., Ste. 205, Los Angeles, CA 90025, United States. immunsci@ix.netcom.com
Although many articles have reported immune abnormalities in autism, NK cell activity has only been examined in one study of 31 patients, of whom 12 were found to have reduced NK activity. The mechanism behind this low NK cell activity was not explored. For this reason, we explored the measurement of NK cell activity in 1027 blood samples from autistic children obtained from ten clinics and compared the results to 113 healthy controls. This counting of NK cells and the measurement of their lytic activity enabled us to express the NK cell activity/100 cells. At the cutoff of 15-50 LU we found that NK cell activity was low in 41-81% of the patients from the different clinics. This NK cell activity below 15 LU was found in only 8% of healthy subjects (p<0.001). Low NK cell activity in both groups did not correlate with percentage and absolute number of CD16(+)/CD56(+) cells. When the NK cytotoxic activity was expressed based on activity/100 CD16(+)/CD56(+) cells, several patients who had displayed NK cell activity below 15 LU exhibited normal NK cell activity. Overall, after this correction factor, 45% of the children with autism still exhibited low NK cell activity, correlating with the intracellular level of glutathione. Finally, we cultured lymphocytes of patients with low or high NK cell activity/cell with or without glutathione, IL-2 and IL-15. The induction of NK cell activity by IL-2, IL-15 and glutathione was more pronounced in a subgroup with very low NK cell activity. We conclude that that 45% of a subgroup of children with autism suffers from low NK cell activity, and that low intracellular levels of glutathione, IL-2 and IL-15 may be responsible.
PMID: 18929414
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自閉症の低い自然なキラー細胞細胞毒性活性：グルタチオン、IL-2とIL-15の役割。
多くの記事では自閉症で免疫異常を報告したが、NK細胞活性は31人の患者の1つの研究において調べられるだけでした。そして、その人の、12がNK活動を減らしたとわかりました。この低いNK細胞活性の後のメカニズムは、調査されませんでした。この理由から、我々は10のクリニックから得られる自閉的な子供たちから1027の血液サンプルでNK細胞活性の測定値を調査して、結果を113人の健常対照者と比較しました。このNK細胞と彼らの溶解活動の測定値を数えることは、我々はNK細胞活動/100セルを表すことができました。15-50のLUの中止で、我々はNK細胞活性が異なるクリニックから患者の41-81%で低いとわかりました。15のLUの下のこのNK細胞活性は、8%の好ましい主語（p0.001）だけで見つかりました。両方のグループの低いNK細胞活性が、パーセンテージと絶対の数のCD16(+)/CD56(+)細胞と相関するというわけではありませんでした。NK細胞毒性活性がactivity/100 CD16(+)/CD56(+)細胞に基づいて表されたとき、15のLUの下でNK細胞活性を示した数人の患者は通常のNK細胞活性を示しました。全体として、この補正係数の後、自閉症の子供たちの45%はまだ低いNK細胞活性を示しました。そして、グルタチオンの細胞内濃度と相関しました。ついに、我々はグルタチオン、IL-2とIL-15の有無にかかわらず低であるか高いNK細胞活動/細胞で、患者のリンパ球を培養しました。IL-2、IL-15とグルタチオンによるNK細胞活性の誘導は、非常に低いNK細胞活性で、サブグループでより発音されました。我々は自閉症の子供たちのサブグループのその45%が低いNK細胞活性で苦しむと結論します、そして、グルタチオン、IL-2とIL-15のその低い細胞内レベルは責任があるかもしれません。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19283589
Antiepileptogenic effects of glutathione against increased brain ADA in PTZ-induced epilepsy.
Pence S, Erkutlu I, Kurtul N, Bosnak M, Alptekin M, Tan U.
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Gaziantep, Gaziantep, Turkey. pence@gantep.edu.tr
Adenosine has been shown to play a significant role as a modulator of neuronal activity in convulsive disorders, acting as an endogenous anticonvulsant agent. Any change in adenosine deaminase (ADA) levels will reflect to adenosine levels. In the present study, we have investigated the effect of glutathione on brain tissue ADA levels due to seizures induced by convulsive and subconvulsive dose of pentylenetetrazol (PTZ) in mice. ADA levels due to seizures induced by convulsive and subconvulsive pentylenetetrazol were measured using the Giusti method. ADA levels were higher in the experimental epilepsy groups than in the control and sham groups. ADA levels significantly decreased in the glutathione groups, which may have antiseizure effects. Decreased levels of ADA would be due to increased adenosine levels, protecting against oxidative stress.
PMID: 19283589
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PTZによって誘発された癲癇の増加した脳ADAに対するグルタチオンのAntiepileptogenic効果。
アデノシンは痙攣性疾患のニューロン活動のモジュレータとしての重要な役割を演ずることが示されました。そして、内在性抗痙攣薬の働きをしました。アデノシンデアミナーゼ（ADA）レベルのどんな変化でも、アデノシンレベルに反射します。現在の研究において、我々はマウスでペンチレンテトラゾール（PTZ）の発作的でsubconvulsiveな服用によって誘発される発作により、脳組織ADAレベル上でグルタチオンの影響を調査しました。発作的でsubconvulsiveなペンチレンテトラゾールによって誘発される発作によるADAレベルは、ガスティ方法を使用して測定されました。ADAレベルは、対照で見せかけのグループでより実験的な癲癇グループで高かったです。ADAレベルはグルタチオングループでかなり減少しました。そして、それはantiseizure効果を持つかもしれません。ADAの減少したレベルは増加したアデノシン濃度によります。そして、酸化性ストレスから保護します。
PMID：19283589
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http://rnajournal.cshlp.org/content/14/6/1110.full
Specificity of ADAR-mediated RNA editing in newly identified targets ?
Editing status of coding targets in mice deficient in either Adar1, Adar2, or both
The coding targets Blcap, Cyfip2, and FlnA were analyzed with respect to which of the ADAR enzymes is responsible for editing. The regions harboring adenosines subjected to editing were amplified from cDNAs derived from mice deficient in ADAR2. To determine the impact of ADAR1 on the editing of these substrates, cDNAs of neuronal cultures derived from ADAR1 or ADAR1/ADAR2-deficient embryos were used. Lack of the responsible enzyme should lead to a decrease of editing at a particular site. Indeed, for BLCAP the lack of ADAR1 results in a decrease of editing at the predicted Y/C site (Table 1). However, a low editing level is still seen, indicating that ADAR2 can partially take over the function of ADAR1 at this particular position. A second editing site (Q/R) just downstream from the Y/C site shows a similar pattern. Editing levels drop to zero in cells derived from neuronal cultures deficient in both ADAR1 and ADAR2.
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どちらのAdar1でも、Adar2または両方のコーディングに欠けたマウスでコーディング目標の状態を編集することはBlcap（Cyfip2）を目標とします、そして、FlnAはADAR酵素のうちどちらが編集に対して責任があるかについて分析されました。
編集を受けるアデノシンを隠している地方は、ADAR2に欠けたマウスに由来するcDNAsから拡大されました。これらのサブストレートの編集へのADAR1の影響を決定するために、ADAR1またはADAR1/ADAR2-不完全なもの胚に由来するニューロン文化のcDNAsが、使われました。信頼できる酵素の欠乏は、特定のサイトで編集の減少につながらなければなりません。本当に、BLCAPのために、ADAR1の欠如は、予測されたY/Cサイト（表1）で、編集の減少に終わります。しかし、低い編集レベルはまだ見られます。そして、ADAR2がこの特定の位置でADAR1の機能を部分的に買収することができることを示します。第2の編集サイト（Q/R）は、ちょうどY/Cサイトの下流に、類似したパターンを示します。編集レベルは、ADAR1とADAR2に欠けたニューロン文化に由来する細胞の中に、ゼロに落ちます。
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http://www.j-tokkyo.com/2006/C12Q/JP2006-075002.shtml
喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法
【発明者】 【氏名】野口 恵美子 有波 忠雄
【要約】 【課題】個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有するか否かを評価するための方法を提供すること。
【解決手段】染色体5q33領域上に存在するcytoplasmic FMRP Interacting Proteins 2（CYFIP2）遺伝子の、所定の位置の遺伝子多型の遺伝子型を決定し、特定のアレルの場合に、個人が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の素因を有すると評価する。
【特許請求の範囲】
【請求項２】
喘息および／またはアレルギー性鼻炎に対する薬剤を設計するための方法であり、CYFIP2を疾患関連遺伝子として標的にして設計することを特徴とする方法。
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2009年06月13日
グルタチオンが細胞性免疫のNK細胞を活性化させることで記憶の整理が行われるのでは？
『白髪は幹細胞の分化による枯渇によるようで、同じ仕組みが関連することを引っ張ってくる海馬の歯状回でおこれば、自閉症スペクトラムの方向音痴のタイプの方の症状が説明できるのではと。』
白髪の幹細胞の分化による枯渇に関係するATM遺伝子が、酸化ストレスに関係して他の幹細胞枯渇にも関係しているようで、上記のことも可能性は高いのではと。
この酸化ストレスにも関係するグルタチオンは、白髪予防や白内障予防などにも働くので、この関係への効果もあるとおもうのですが。
他にグルタチオンがTH1系の細胞性免疫のNK細胞などに影響するようで、ここが自閉症スペクトラムの共通点だとおもう、記憶・経験の再編成・編集の変調のスクラップアンドビルドのスクラップに働くところじゃないかと。
夜など、酸化ストレスの低い時にNK細胞などが活性化し、記憶の整理が起こり、グルタチオンの減少が自閉症の『忘れられない障害』ということにつながっているのではと。
脂肪細胞からのレプチンによりTH17系や即時アレルギーのTH2系の炎症のスイッチのSTAT3が活性化されることも合わせ、酸化ストレスが高くなっていることも、自閉症スペクトラムや発達障害が増加している要因なのでは。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15496926
Regulation of oxidative stress by ATM is required for self-renewal of haematopoietic stem cells.
Ito K, Hirao A, Arai F, Matsuoka S, Takubo K, Hamaguchi I, Nomiyama K, Hosokawa K, Sakurada K, Nakagata N, Ikeda Y, Mak TW, Suda T.
Department of Cell Differentiation, The Sakaguchi Laboratory of Developmental Biology, Keio University School of Medicine, 35 Shinano-machi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan.
The 'ataxia telangiectasia mutated' (Atm) gene maintains genomic stability by activating a key cell-cycle checkpoint in response to DNA damage, telomeric instability or oxidative stress. Mutational inactivation of the gene causes an autosomal recessive disorder, ataxia-telangiectasia, characterized by immunodeficiency, progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia, defective spermatogenesis, premature ageing and a high incidence of lymphoma. Here we show that ATM has an essential function in the reconstitutive capacity of haematopoietic stem cells (HSCs) but is not as important for the proliferation or differentiation of progenitors, in a telomere-independent manner. Atm-/- mice older than 24 weeks showed progressive bone marrow failure resulting from a defect in HSC function that was associated with elevated reactive oxygen species. Treatment with anti-oxidative agents restored the reconstitutive capacity of Atm-/- HSCs, resulting in the prevention of bone marrow failure. Activation of the p16(INK4a)-retinoblastoma (Rb) gene product pathway in response to elevated reactive oxygen species led to the failure of Atm-/- HSCs. These results show that the self-renewal capacity of HSCs depends on ATM-mediated inhibition of oxidative stress.
PMID: 15496926
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ATMでの酸化性ストレスの規制は、血液生成幹細胞の自己更新のために必要です。
『毛細血管拡張性運動失調は突然変異しました』、（ATM）遺伝子は、DNA損害、末端小粒の不安定性または酸化性ストレスに応じて重要な細胞周期チェックポイントを起動させることによって、ゲノム安定性を維持します。遺伝子の突然変異の不活化は常染色体劣性障害（毛細血管拡張性運動失調）を引き起こします。そして、免疫不全、漸進性小脳性運動失調、眼皮膚毛細管拡張症、不完全な精子形成、早い老化とリンパ腫の高い発病率によって特徴づけられます。ここでは、末端小粒から独立した方法では、我々はATMには血液生成幹細胞（HSCs）のreconstitutiveな収容力で重要な機能があるが、祖先の激増または分化にとって重要なものではなくあることを示します。24週より古いマウスが高い反応酸素種と関係していることをHSC機能の欠陥から生じている進行性の骨髄不全に明らかにしたAtm-/-。骨髄不全の予防に終わって、抗酸化性薬剤での治療は、HSCsをAtm-/-のreconstitutiveな収容力に戻しました。高い反応酸素種に応じてのp16（INK4a）-網膜芽腫（Rb）遺伝子産物経路の起動は、Atm-/-HSCsの失敗につながりました。これらの成績は、HSCsの自己更新収容力が酸化性ストレスのATMによって媒介される抑制に依存することを示します。
PMID：15496926
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http://www.ricoh.co.jp/abs_club/Science/Science-1998-0911.html
Science (AAAS) September 11, 1998, Vol.281
p53に作用するATM(ATM Acting on p53)
ATMタンパク質をコードする遺伝子は、ヒトの疾病である血管拡張性失調症において変異しているが、この欠損が遺伝的不安定性や癌の素因のような症状を引き起こす。ATMタンパク質は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼと類似しているタンパク質ファミリのメンバーであるが、ATMの生理学的基質がまだ同定されていない。Baninたち(p. 1674)とCanmanたち (p. 1677)は、精製したATMがp53という別のタンパク質をリン酸化し、p53もDNAダメージに対する適切な細胞応答に必要である転写制御因子であることの証拠を報告している。このタンパク質キナーゼ活性は、変異したATMをもつ細胞において失われており、p53におけるATMリン酸化部位は、DNAダメージに応答して生体内でリン酸化される部位と同じである。この結果と他の結果は、ATMが仲介するリン酸化のp53制御がDNAダメージに対する細胞応答の決定的な段階であることを示す。 (An)
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18762240
Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism.
Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, Hansen RL, Pessah IN, Hertz-Picciotto I, Van de Water JA, Sharp FR, Ashwood P.
Department of Medical Microbiology and Immunology, University of California at Davis, USA.
Immune related abnormalities have repeatedly been reported in autism spectrum disorders (ASD), including evidence of immune dysregulation and autoimmune phenomena. NK cells may play an important role in neurodevelopmental disorders such as ASD. Here we performed a gene expression screen and cellular functional analysis on peripheral blood obtained from 52 children with ASD and 27 typically developing control children enrolled in the case-control CHARGE study. RNA expression of NK cell receptors and effector molecules were significantly upregulated in ASD. Flow cytometric analysis of NK cells demonstrated increased production of perforin, granzyme B, and interferon gamma (IFNgamma) under resting conditions in children with ASD (p<0.01). Following NK cell stimulation in the presence of K562 target cells, the cytotoxicity of NK cells was significantly reduced in ASD compared with controls (p<0.02). Furthermore, under similar stimulation conditions the presence of perforin, granzyme B, and IFNgamma in NK cells from ASD children was significantly lower compared with controls (p<0.001). These findings suggest possible dysfunction of NK cells in children with ASD. Abnormalities in NK cells may represent a susceptibility factor in ASD and may predispose to the development of autoimmunity and/or adverse neuroimmune interactions during critical periods of development.
PMID: 18762240
powered byLivedoor 翻訳
自閉症を持った子供の中の周辺の血液ナチュラルキラー細胞の変更された遺伝子発現および機能。
Enstrom AM、リタスL、Onore CE、グレッグのJP、Hansen RL、Pessah IN、ヘルツ=Picciotto I、ヴァンde水JA、鋭いFR、医学の微生物学のAshwood P.部および免疫学、カリフォルニア大学デービス校(アメリカ)。
免疫の関連する異常は、免疫のdysregulationおよび自己免疫の現象を示す証拠を含む、自閉症スペクトル混乱(ASD)で繰り返し報告されました。NKセルはASDのようなneurodevelopmentalな混乱に重要な役割を果たすかもしれません。ここで、私たちは、ASDを持った52人の子供、およびケース・コントロールCHARGE研究で登録された27人の典型的には開発途上のコントロール子供から得られた周辺の血液上で遺伝子発現スクリーンおよびセルの機能分析を行ないました。
NKセル受容器およびエフェクター分子のRNA表現は、ASDの中で著しくupregulatedされました。NKセルのcytometricな分析を流す、ASD(p<0.01)を持った�q供の中の休止する条件の下でperforin、granzyme Bおよびインターフェロン・ガンマ(IFNgamma)の増加した生産を実証しました。コントロール(p<0.02)と比較して、K562標的細胞がある状態でNKセル刺激に続いて、NKセルのcytotoxicityは、ASDの中で著しく縮小されました。同様の刺激の下で、更に、ASD子供からのNKセルのperforin、granzyme BおよびIFNgammaの存在に条件付ける、著しくより低くコントロール(p<0.001)と比較されました。これらの発見物は、ASDを持った子供の中のNKセルの可能な機能障害を示唆します。NKセルの異常はASDの中で感受性要因を表わすかもしれないし、自己免疫の開発および(または)逆のneuroimmune相互作用に開発の耐える危機的な期間を傾かせるかもしれません。PMID:18762240
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18929414
Low natural killer cell cytotoxic activity in autism: the role of glutathione, IL-2 and IL-15.
Vojdani A, Mumper E, Granpeesheh D, Mielke L, Traver D, Bock K, Hirani K, Neubrander J, Woeller KN, O'Hara N, Usman A, Schneider C, Hebroni F, Berookhim J, McCandless J.
Immunosciences Lab., Inc., 10350 Santa Monica Blvd., Ste. 205, Los Angeles, CA 90025, United States. immunsci@ix.netcom.com
Although many articles have reported immune abnormalities in autism, NK cell activity has only been examined in one study of 31 patients, of whom 12 were found to have reduced NK activity. The mechanism behind this low NK cell activity was not explored. For this reason, we explored the measurement of NK cell activity in 1027 blood samples from autistic children obtained from ten clinics and compared the results to 113 healthy controls. This counting of NK cells and the measurement of their lytic activity enabled us to express the NK cell activity/100 cells. At the cutoff of 15-50 LU we found that NK cell activity was low in 41-81% of the patients from the different clinics. This NK cell activity below 15 LU was found in only 8% of healthy subjects (p<0.001). Low NK cell activity in both groups did not correlate with percentage and absolute number of CD16(+)/CD56(+) cells. When the NK cytotoxic activity was expressed based on activity/100 CD16(+)/CD56(+) cells, several patients who had displayed NK cell activity below 15 LU exhibited normal NK cell activity. Overall, after this correction factor, 45% of the children with autism still exhibited low NK cell activity, correlating with the intracellular level of glutathione. Finally, we cultured lymphocytes of patients with low or high NK cell activity/cell with or without glutathione, IL-2 and IL-15. The induction of NK cell activity by IL-2, IL-15 and glutathione was more pronounced in a subgroup with very low NK cell activity. We conclude that that 45% of a subgroup of children with autism suffers from low NK cell activity, and that low intracellular levels of glutathione, IL-2 and IL-15 may be responsible.
PMID: 18929414
powered byLivedoor 翻訳
自閉症中の低いナチュラルキラー細胞の細胞毒素の活動:グルタチオン、IL-2およびIL-15の役割。
多くの記事は自閉症中の免疫の異常を報告しましたが、NKセル活動は、単に、31人の患者(12はNK活動を縮小したとその人に分かった)に関する1つの研究で検査されました。この低いNKセル活動の後ろのメカニズムは調査されませんでした。この理由で、私たちは、10のクリニックから得られた自閉的の子どもからの1027の血液サンプル中のNK細胞活動の測定を調査し、結果を113の健全なコントロールと比較しました。これ、私たちはNK細胞およびそれらの細胞溶解の活動の測定の数えることによって、NK細胞活動/100�ﾗ胞を表現することができました。私たちがそのNKと分かった15-50のLUの遮断では、細胞活動は、異なるクリニックからの患者の41-81%で低かった。15のLUより下のこのNK細胞活動は健康な主題(p<0.001)の8%だけで見つかりました。両方のグループ中の低いNK細胞活動は、CD16(+)/CD56(+)細胞のパーセンテージおよび無名数と関連しませんでした。活動/100 CD16(+)/CD56(+)細胞に基づいて、NKの細胞毒素の活動が表現された時、15のLUより下のNK細胞活動を表示した数人の患者は正常なNK細胞活動を示しました。全体として、この修正率の後、自閉症の子どもの45%はグルタチオンの細胞内のレベルと関連して、まだ低くNK細胞活動を示しました。最後に、患者の私たち教養のあるリンパ細胞、で、低い、あるいは高く、グルタチオン、IL-2およびIL-15を備えた、あるいはグルタチオンのないNK細胞活動/細胞。IL-2、IL-15およびグルタチオンによるNK細胞活動の誘導は、非常に低いNK細胞活動でのサブグループの中でもっと明白されました。私たちは、自閉症の子どものサブグループのその45%が低いNK細胞活動に苦しみ、低い細胞内のレベルのグルタチオン、IL-2およびIL-15が責任を負うかもしれない、と結論を下します。PMID:18929414
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白髪の幹細胞の分化による枯渇に関係するATM遺伝子が、酸化ストレスに関係して他の幹細胞枯渇にも関係しているようで、上記のことも可能性は高いのではと。
この酸化ストレスにも関係するグルタチオンは、白髪予防や白内障予防などにも働くので、この関係への効果もあるとおもうのですが。
他にグルタチオンがTH1系の細胞性免疫のNK細胞などに影響するようで、ここが自閉症スペクトラムの共通点だとおもう、記憶・経験の再編成・編集の変調のスクラップアンドビルドのスクラップに働くところじゃないかと。
夜など、酸化ストレスの低い時にNK細胞などが活性化し、記憶の整理が起こり、グルタチオンの減少が自閉症の『忘れられない障害』ということにつながっているのではと。
脂肪細胞からのレプチンによりTH17系や即時アレルギーのTH2系の炎症のスイッチのSTAT3が活性化されることも合わせ、酸化ストレスが高くなっていることも、自閉症スペクトラムや発達障害が増加している要因なのでは。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15496926
Regulation of oxidative stress by ATM is required for self-renewal of haematopoietic stem cells.
Ito K, Hirao A, Arai F, Matsuoka S, Takubo K, Hamaguchi I, Nomiyama K, Hosokawa K, Sakurada K, Nakagata N, Ikeda Y, Mak TW, Suda T.
Department of Cell Differentiation, The Sakaguchi Laboratory of Developmental Biology, Keio University School of Medicine, 35 Shinano-machi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan.
The 'ataxia telangiectasia mutated' (Atm) gene maintains genomic stability by activating a key cell-cycle checkpoint in response to DNA damage, telomeric instability or oxidative stress. Mutational inactivation of the gene causes an autosomal recessive disorder, ataxia-telangiectasia, characterized by immunodeficiency, progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia, defective spermatogenesis, premature ageing and a high incidence of lymphoma. Here we show that ATM has an essential function in the reconstitutive capacity of haematopoietic stem cells (HSCs) but is not as important for the proliferation or differentiation of progenitors, in a telomere-independent manner. Atm-/- mice older than 24 weeks showed progressive bone marrow failure resulting from a defect in HSC function that was associated with elevated reactive oxygen species. Treatment with anti-oxidative agents restored the reconstitutive capacity of Atm-/- HSCs, resulting in the prevention of bone marrow failure. Activation of the p16(INK4a)-retinoblastoma (Rb) gene product pathway in response to elevated reactive oxygen species led to the failure of Atm-/- HSCs. These results show that the self-renewal capacity of HSCs depends on ATM-mediated inhibition of oxidative stress.
PMID: 15496926
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ATMでの酸化性ストレスの規制は、血液生成幹細胞の自己更新のために必要です。
『毛細血管拡張性運動失調は突然変異しました』、（ATM）遺伝子は、DNA損害、末端小粒の不安定性または酸化性ストレスに応じて重要な細胞周期チェックポイントを起動させることによって、ゲノム安定性を維持します。遺伝子の突然変異の不活化は常染色体劣性障害（毛細血管拡張性運動失調）を引き起こします。そして、免疫不全、漸進性小脳性運動失調、眼皮膚毛細管拡張症、不完全な精子形成、早い老化とリンパ腫の高い発病率によって特徴づけられます。ここでは、末端小粒から独立した方法では、我々はATMには血液生成幹細胞（HSCs）のreconstitutiveな収容力で重要な機能があるが、祖先の激増または分化にとって重要なものではなくあることを示します。24週より古いマウスが高い反応酸素種と関係していることをHSC機能の欠陥から生じている進行性の骨髄不全に明らかにしたAtm-/-。骨髄不全の予防に終わって、抗酸化性薬剤での治療は、HSCsをAtm-/-のreconstitutiveな収容力に戻しました。高い反応酸素種に応じてのp16（INK4a）-網膜芽腫（Rb）遺伝子産物経路の起動は、Atm-/-HSCsの失敗につながりました。これらの成績は、HSCsの自己更新収容力が酸化性ストレスのATMによって媒介される抑制に依存することを示します。
PMID：15496926
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http://www.ricoh.co.jp/abs_club/Science/Science-1998-0911.html
Science (AAAS) September 11, 1998, Vol.281
p53に作用するATM(ATM Acting on p53)
ATMタンパク質をコードする遺伝子は、ヒトの疾病である血管拡張性失調症において変異しているが、この欠損が遺伝的不安定性や癌の素因のような症状を引き起こす。ATMタンパク質は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼと類似しているタンパク質ファミリのメンバーであるが、ATMの生理学的基質がまだ同定されていない。Baninたち(p. 1674)とCanmanたち (p. 1677)は、精製したATMがp53という別のタンパク質をリン酸化し、p53もDNAダメージに対する適切な細胞応答に必要である転写制御因子であることの証拠を報告している。このタンパク質キナーゼ活性は、変異したATMをもつ細胞において失われており、p53におけるATMリン酸化部位は、DNAダメージに応答して生体内でリン酸化される部位と同じである。この結果と他の結果は、ATMが仲介するリン酸化のp53制御がDNAダメージに対する細胞応答の決定的な段階であることを示す。 (An)
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18762240
Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism.
Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, Hansen RL, Pessah IN, Hertz-Picciotto I, Van de Water JA, Sharp FR, Ashwood P.
Department of Medical Microbiology and Immunology, University of California at Davis, USA.
Immune related abnormalities have repeatedly been reported in autism spectrum disorders (ASD), including evidence of immune dysregulation and autoimmune phenomena. NK cells may play an important role in neurodevelopmental disorders such as ASD. Here we performed a gene expression screen and cellular functional analysis on peripheral blood obtained from 52 children with ASD and 27 typically developing control children enrolled in the case-control CHARGE study. RNA expression of NK cell receptors and effector molecules were significantly upregulated in ASD. Flow cytometric analysis of NK cells demonstrated increased production of perforin, granzyme B, and interferon gamma (IFNgamma) under resting conditions in children with ASD (p<0.01). Following NK cell stimulation in the presence of K562 target cells, the cytotoxicity of NK cells was significantly reduced in ASD compared with controls (p<0.02). Furthermore, under similar stimulation conditions the presence of perforin, granzyme B, and IFNgamma in NK cells from ASD children was significantly lower compared with controls (p<0.001). These findings suggest possible dysfunction of NK cells in children with ASD. Abnormalities in NK cells may represent a susceptibility factor in ASD and may predispose to the development of autoimmunity and/or adverse neuroimmune interactions during critical periods of development.
PMID: 18762240
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自閉症を持った子供の中の周辺の血液ナチュラルキラー細胞の変更された遺伝子発現および機能。
Enstrom AM、リタスL、Onore CE、グレッグのJP、Hansen RL、Pessah IN、ヘルツ=Picciotto I、ヴァンde水JA、鋭いFR、医学の微生物学のAshwood P.部および免疫学、カリフォルニア大学デービス校(アメリカ)。
免疫の関連する異常は、免疫のdysregulationおよび自己免疫の現象を示す証拠を含む、自閉症スペクトル混乱(ASD)で繰り返し報告されました。NKセルはASDのようなneurodevelopmentalな混乱に重要な役割を果たすかもしれません。ここで、私たちは、ASDを持った52人の子供、およびケース・コントロールCHARGE研究で登録された27人の典型的には開発途上のコントロール子供から得られた周辺の血液上で遺伝子発現スクリーンおよびセルの機能分析を行ないました。
NKセル受容器およびエフェクター分子のRNA表現は、ASDの中で著しくupregulatedされました。NKセルのcytometricな分析を流す、ASD(p<0.01)を持った�q供の中の休止する条件の下でperforin、granzyme Bおよびインターフェロン・ガンマ(IFNgamma)の増加した生産を実証しました。コントロール(p<0.02)と比較して、K562標的細胞がある状態でNKセル刺激に続いて、NKセルのcytotoxicityは、ASDの中で著しく縮小されました。同様の刺激の下で、更に、ASD子供からのNKセルのperforin、granzyme BおよびIFNgammaの存在に条件付ける、著しくより低くコントロール(p<0.001)と比較されました。これらの発見物は、ASDを持った子供の中のNKセルの可能な機能障害を示唆します。NKセルの異常はASDの中で感受性要因を表わすかもしれないし、自己免疫の開発および(または)逆のneuroimmune相互作用に開発の耐える危機的な期間を傾かせるかもしれません。PMID:18762240
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18929414
Low natural killer cell cytotoxic activity in autism: the role of glutathione, IL-2 and IL-15.
Vojdani A, Mumper E, Granpeesheh D, Mielke L, Traver D, Bock K, Hirani K, Neubrander J, Woeller KN, O'Hara N, Usman A, Schneider C, Hebroni F, Berookhim J, McCandless J.
Immunosciences Lab., Inc., 10350 Santa Monica Blvd., Ste. 205, Los Angeles, CA 90025, United States. immunsci@ix.netcom.com
Although many articles have reported immune abnormalities in autism, NK cell activity has only been examined in one study of 31 patients, of whom 12 were found to have reduced NK activity. The mechanism behind this low NK cell activity was not explored. For this reason, we explored the measurement of NK cell activity in 1027 blood samples from autistic children obtained from ten clinics and compared the results to 113 healthy controls. This counting of NK cells and the measurement of their lytic activity enabled us to express the NK cell activity/100 cells. At the cutoff of 15-50 LU we found that NK cell activity was low in 41-81% of the patients from the different clinics. This NK cell activity below 15 LU was found in only 8% of healthy subjects (p<0.001). Low NK cell activity in both groups did not correlate with percentage and absolute number of CD16(+)/CD56(+) cells. When the NK cytotoxic activity was expressed based on activity/100 CD16(+)/CD56(+) cells, several patients who had displayed NK cell activity below 15 LU exhibited normal NK cell activity. Overall, after this correction factor, 45% of the children with autism still exhibited low NK cell activity, correlating with the intracellular level of glutathione. Finally, we cultured lymphocytes of patients with low or high NK cell activity/cell with or without glutathione, IL-2 and IL-15. The induction of NK cell activity by IL-2, IL-15 and glutathione was more pronounced in a subgroup with very low NK cell activity. We conclude that that 45% of a subgroup of children with autism suffers from low NK cell activity, and that low intracellular levels of glutathione, IL-2 and IL-15 may be responsible.
PMID: 18929414
powered byLivedoor 翻訳
自閉症中の低いナチュラルキラー細胞の細胞毒素の活動:グルタチオン、IL-2およびIL-15の役割。
多くの記事は自閉症中の免疫の異常を報告しましたが、NKセル活動は、単に、31人の患者(12はNK活動を縮小したとその人に分かった)に関する1つの研究で検査されました。この低いNKセル活動の後ろのメカニズムは調査されませんでした。この理由で、私たちは、10のクリニックから得られた自閉的の子どもからの1027の血液サンプル中のNK細胞活動の測定を調査し、結果を113の健全なコントロールと比較しました。これ、私たちはNK細胞およびそれらの細胞溶解の活動の測定の数えることによって、NK細胞活動/100�ﾗ胞を表現することができました。私たちがそのNKと分かった15-50のLUの遮断では、細胞活動は、異なるクリニックからの患者の41-81%で低かった。15のLUより下のこのNK細胞活動は健康な主題(p<0.001)の8%だけで見つかりました。両方のグループ中の低いNK細胞活動は、CD16(+)/CD56(+)細胞のパーセンテージおよび無名数と関連しませんでした。活動/100 CD16(+)/CD56(+)細胞に基づいて、NKの細胞毒素の活動が表現された時、15のLUより下のNK細胞活動を表示した数人の患者は正常なNK細胞活動を示しました。全体として、この修正率の後、自閉症の子どもの45%はグルタチオンの細胞内のレベルと関連して、まだ低くNK細胞活動を示しました。最後に、患者の私たち教養のあるリンパ細胞、で、低い、あるいは高く、グルタチオン、IL-2およびIL-15を備えた、あるいはグルタチオンのないNK細胞活動/細胞。IL-2、IL-15およびグルタチオンによるNK細胞活動の誘導は、非常に低いNK細胞活動でのサブグループの中でもっと明白されました。私たちは、自閉症の子どものサブグループのその45%が低いNK細胞活動に苦しみ、低い細胞内のレベルのグルタチオン、IL-2およびIL-15が責任を負うかもしれない、と結論を下します。PMID:18929414
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2009年06月12日
自閉症スペクトラムの方向音痴タイプの方は「白髪の原因の幹細胞の分化による枯渇」と同じ仕組みが海馬で起こる？
自閉症スペクトラムとグルタチオンの関係など調べているところへ、『白髪、原因はＤＮＡ損傷 東京医歯大など初解明』の記事。
グルタチオンが白髪予防の効果もということもありますが、関心を持っているアデノシンを資生堂が抜け毛予防に入れていることの連想から、自閉症スペクトラムも男性に多い薄毛タイプと女性に多い白髪タイプの機序が働いているのではと漠然と思っていました。
で、白髪は幹細胞の分化による枯渇によるようで、同じ仕組みが関連することを引っ張ってくる海馬の歯状回でおこれば、自閉症スペクトラムの方向音痴のタイプの方の症状が説明できるのではと。
ATM遺伝子が小脳にも影響するので、こちらへの影響もあるとおもいます.
また、細胞新生と関係ありそうな、うつなどとも関係してこないかと。
個人的には、一つのポイントはここだという気がしています。
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http://www.nikkei.co.jp/news/shakai/20090612STXKE041611062009.html
白髪、原因はＤＮＡ損傷 東京医歯大など初解明
老化やストレスで白髪になるのは、色素を作る細胞の元になる毛根部の「色素幹細胞」が、ＤＮＡの損傷を修復できずに枯渇してしまうのが原因であることを東京医科歯科大や金沢大などの研究チームがマウスの実験で突き止め、12日付の米医学誌セルに発表した。
白髪になる詳しい仕組みの解明は初めてで、予防法の開発につながる可能性がある。また、さまざまな幹細胞を利用する再生医療やアンチエイジング（抗加齢）への応用が期待されるという。
チームはこれまでの研究で、毛根の色素幹細胞が枯渇すると、やがて色素を作る細胞も無くなって白髪になることを見つけていたが、なぜ枯渇するのかは不明だった。〔共同〕(07:00)
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http://www.tmd.ac.jp/cmn/soumu/kouhou/news20090605.html
「幹細胞がストレスに抵抗し品質を保つ仕組みを解明」
― アンチエイジングや再生医療に光 ―
東京医科歯科大学・難治疾患研究所・幹細胞医学分野の西村栄美教授らの研究グループは、金沢大学、（株）コーセー、北海道大学などとの共同研究で、身近な老化現象である白髪がおこる仕組みを解明しました。黒髪のもとになる色素幹細胞がゲノム損傷ストレスにより分化成熟し自己複製しないため幹細胞が枯渇し白髪になることが明らかになりました。
さらに、幹細胞において幹細胞性チェックポイントなるものが存在し、その品質によって幹細胞を分化させるかどうか幹細胞運命を制御することで幹細胞プールの質と量を制御していることが明らかになりました。再生医療における安全性向上やアンチエイジングに向けての新たな展開が期待されます。この研究は金沢大学在任中からの文部科学省科学研究費補助金・若手研究（S）や、その他複数の助成金の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Cell（セル）に、2009年6月12日付オンラインで掲載発表されました。
加齢やストレスで白髪になる仕組みについては謎であったが、色素幹細胞が分化することで幹細胞が枯渇すると白髪をひきおこすことが判明
。
色素幹細胞が一定以上のゲノム損傷により、“分化”という運命を辿ることが判明。
アンチエイジングや再生医療への応用が期待されます。
研究成果の概要と意義
多細胞生物が老化する仕組みについては古くから諸説あるものの未だ謎に包まれています。白髪も典型的な老化現象の一つで、加齢やストレスの関与は知られてきましたが、その仕組みについては不明でした。西村教授らは、２００２年に黒髪のもとになる色素幹細胞をはじめて発見し、２００５年には色素幹細胞が枯渇すると白髪になることを見いだしていましたが、その仕組みについては明らかではありませんでした。また、加齢に伴って組織幹細胞にゲノム損傷が蓄積し、アポトーシスや細胞老化といった運命を辿るのではないかと推測されていましたが、実際に生体内でそのようなことが起こっているのかどうか不明でした。
今回、マウスにおいてゲノム損傷後の組織幹細胞の運命解析を行った結果、色素幹細胞に一定レベル以上のゲノム損傷応答が誘発されると、幹細胞の分化が誘導され自己複製しなくなることをつきとめました。驚くべきことに、白髪誘発量程度のゲノム損傷では、従来考えられてきたようなアポトーシスや細胞老化といった運命ではなく、むしろ色素幹細胞が未分化性を失って成熟した色素細胞へと分化することが分かりました。その結果として幹細胞が枯渇すると、成熟した色素細胞が供給できなくなるため白髪を発症することが明らかになりました。さらに、ヒトの早老症原因遺伝子であるATM遺伝子を欠損するマウスの解析から、ATMが、 “幹細胞性維持の監視機構”（ステムネス・チェックポイント）として機能してその質と量を維持することで幹細胞が分化して枯渇してしまわないように働くことが明らかになりました。この研究をさらに発展させることにより、再生医療における安全性向上やアンチエイジングに向けての新たな展開が期待できます。
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http://www.mt-pharma.co.jp/general/science/98/98_5_15/sci_jsumm.htm
Requirement for Atm in Ionizing Radiation-Induced Cell Death in the Developing Central Nervous System
発達途上の中枢神経系に電離放射線を照射して細胞死を誘発するには、ATM遺伝子が必要である
毛細血管拡張性失調症（AT）はATM遺伝子の変異によって生じる疾患であり、進行性の神経変性をその特徴とする。しかし、ATM遺伝子の神経系における正常機能も、ATで生じる神経変性の生物学的基盤も、共にまだ不明である。今回、ATM遺伝子欠損マウスに電離放射線を照射したところ、発達途上の中枢神経系にアポトーシスに対する抵抗性が生じることが観察された。
このアポトーシスに対する抵抗性は、ATで最も顕著に病変が生じる部位である小脳などの中枢神経系の様々な領域で生じていた。
野生型マウスでは細胞死と同時にp53の発現が増加するが、ATM欠損マウスではそうでないことから、中枢神経系におけるATM依存性アポトーシスにp53が関与していると考えられる。さらに、p53欠損マウスの発達途上の中枢神経系に電離放射線を照射した際にも、同様なアポトーシスに対する抵抗性が見られた。ATM遺伝子は発達過程における生存のチェックポイントで機能し、DNAに過度の損傷を受けた神経細胞を取り除く役割を果たしているのかもしれない。
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http://www.kyoto-np.co.jp/article.php?mid=P2008090100033&genre=G1&area=K00
新しい細胞で空間記憶
京大グループ、マウスで証明
成体の脳の中で新しくできる神経細胞（ニューロン）が空間記憶で機能していることを、京都大ウイルス研究所の影山龍一郎教授、今吉格研究員らのグループがマウスの実験で確かめ、英科学誌ネイチャー・ニューロサイエンスで３１日に発表した。
脳の神経細胞の多くは胎生期に神経幹細胞が分化してできるが、成体になってからも脳の内部にある「海馬歯状回」と呼ばれる部分などで幹細胞から新たに作られ、学習や記憶などで働いていると考えられている。影山教授らは、新生した神経細胞を標識したり、選択的に死滅させる技術を開発、新生細胞が働く場所と機能を調べた。
海馬歯状回では、新生細胞が既存の神経回路に追加するように組み込まれていた。神経細胞を新生できないマウスの行動を解析すると、１週間後にマウスにとって快適な穴の位置を忘れるなど、空間記憶に障害が起こった。
神経細胞は、においの刺激信号を処理する脳の「嗅球（きゅうきゅう）」と呼ばれる部分でも新生されている。新生細胞ができないと既存の細胞が死んで細胞の数が減り構造が崩れるが、２カ月の観察では、においの記憶などで変化はなかった。長期的に確かめる必要があるという。
（京都新聞）
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http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2008/080901_2.htm
成体脳におけるニューロン新生の生理的意義の解明 2008年9月1日
論文名「Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain」
（マウス成体前脳の構造および機能における継続的なニューロン新生の役割）
研究の背景 従来、ニューロンの産生は発生期においてしか行われないと考えられていたが、ヒトを含めた哺乳類の成体の脳においても神経幹細胞が存在し、側脳室周囲の脳室下帯や海馬の歯状回といった特定の領域では、ニューロンの新生が一生涯続いている事が解ってきた。成体脳において新たに産出されるニューロンの中には、既存の神経回路に組み込まれるものもあるが、このようなニューロン新生が個体にとってどのような生理的意義を持っているのかはよくわかっていなかった。高次脳機能との関係についても多くの議論がなされているが、実験的なアプローチがなされた例は少ない。これは成体の神経幹細胞や新生ニューロン特異的に遺伝子操作を行うことが困難であったことが大きな要因であると考えられる。
研究の内容 本研究チームは、薬剤投与により、成体脳に存在する神経幹細胞特異的に遺伝子組み換えを誘導できるトランスジェニック（Tg）マウスを作製した。この Tgマウスを用いて、成体脳神経幹細胞から産生される新生ニューロンの選択的標識と除去を行った。
嗅球においては、12ヶ月の間に顆粒細胞の多くは新生ニューロンに置き換わっている事が明らかになった。また、新生ニューロンの供給を阻害したマウスの嗅球では、顆粒細胞の数が経時的に減少する事から、ニューロン新生は嗅球の顆粒細胞の数、及び神経回路の維持に必須である事が解った。
一方、海馬・歯状回においては、ニューロン新生により顆粒細胞の総数が増加した。新生ニューロンの供給を阻害しても歯状回の組織構造そのものには異常は見られなかったが、野生型マウスで観察される顆粒細胞の増加が見られなかった。これらの結果より、マウス成体脳におけるニューロン新生は、脳の構造と機能にとって重要な役割をしている事が解った。
特に、嗅球においては多くの顆粒細胞が新生ニューロンに置き換わっている事から、神経新生は嗅覚神経回路の再構成に寄与している可能性が示唆される。
一方、歯状回においては、既存の神経回路の増幅に寄与している可能性が示唆された。さらに、新生ニューロンの供給が途絶えたマウスに対して行動解析を行ったところ、臭いの識別や嗅覚記憶には顕著な異常は見られなかったが、海馬依存的な空間記憶や条件記憶の形成が障害されることが明らかになった。
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グルタチオンが白髪予防の効果もということもありますが、関心を持っているアデノシンを資生堂が抜け毛予防に入れていることの連想から、自閉症スペクトラムも男性に多い薄毛タイプと女性に多い白髪タイプの機序が働いているのではと漠然と思っていました。
で、白髪は幹細胞の分化による枯渇によるようで、同じ仕組みが関連することを引っ張ってくる海馬の歯状回でおこれば、自閉症スペクトラムの方向音痴のタイプの方の症状が説明できるのではと。
ATM遺伝子が小脳にも影響するので、こちらへの影響もあるとおもいます.
また、細胞新生と関係ありそうな、うつなどとも関係してこないかと。
個人的には、一つのポイントはここだという気がしています。
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http://www.nikkei.co.jp/news/shakai/20090612STXKE041611062009.html
白髪、原因はＤＮＡ損傷 東京医歯大など初解明
老化やストレスで白髪になるのは、色素を作る細胞の元になる毛根部の「色素幹細胞」が、ＤＮＡの損傷を修復できずに枯渇してしまうのが原因であることを東京医科歯科大や金沢大などの研究チームがマウスの実験で突き止め、12日付の米医学誌セルに発表した。
白髪になる詳しい仕組みの解明は初めてで、予防法の開発につながる可能性がある。また、さまざまな幹細胞を利用する再生医療やアンチエイジング（抗加齢）への応用が期待されるという。
チームはこれまでの研究で、毛根の色素幹細胞が枯渇すると、やがて色素を作る細胞も無くなって白髪になることを見つけていたが、なぜ枯渇するのかは不明だった。〔共同〕(07:00)
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http://www.tmd.ac.jp/cmn/soumu/kouhou/news20090605.html
「幹細胞がストレスに抵抗し品質を保つ仕組みを解明」
― アンチエイジングや再生医療に光 ―
東京医科歯科大学・難治疾患研究所・幹細胞医学分野の西村栄美教授らの研究グループは、金沢大学、（株）コーセー、北海道大学などとの共同研究で、身近な老化現象である白髪がおこる仕組みを解明しました。黒髪のもとになる色素幹細胞がゲノム損傷ストレスにより分化成熟し自己複製しないため幹細胞が枯渇し白髪になることが明らかになりました。
さらに、幹細胞において幹細胞性チェックポイントなるものが存在し、その品質によって幹細胞を分化させるかどうか幹細胞運命を制御することで幹細胞プールの質と量を制御していることが明らかになりました。再生医療における安全性向上やアンチエイジングに向けての新たな展開が期待されます。この研究は金沢大学在任中からの文部科学省科学研究費補助金・若手研究（S）や、その他複数の助成金の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Cell（セル）に、2009年6月12日付オンラインで掲載発表されました。
加齢やストレスで白髪になる仕組みについては謎であったが、色素幹細胞が分化することで幹細胞が枯渇すると白髪をひきおこすことが判明
。
色素幹細胞が一定以上のゲノム損傷により、“分化”という運命を辿ることが判明。
アンチエイジングや再生医療への応用が期待されます。
研究成果の概要と意義
多細胞生物が老化する仕組みについては古くから諸説あるものの未だ謎に包まれています。白髪も典型的な老化現象の一つで、加齢やストレスの関与は知られてきましたが、その仕組みについては不明でした。西村教授らは、２００２年に黒髪のもとになる色素幹細胞をはじめて発見し、２００５年には色素幹細胞が枯渇すると白髪になることを見いだしていましたが、その仕組みについては明らかではありませんでした。また、加齢に伴って組織幹細胞にゲノム損傷が蓄積し、アポトーシスや細胞老化といった運命を辿るのではないかと推測されていましたが、実際に生体内でそのようなことが起こっているのかどうか不明でした。
今回、マウスにおいてゲノム損傷後の組織幹細胞の運命解析を行った結果、色素幹細胞に一定レベル以上のゲノム損傷応答が誘発されると、幹細胞の分化が誘導され自己複製しなくなることをつきとめました。驚くべきことに、白髪誘発量程度のゲノム損傷では、従来考えられてきたようなアポトーシスや細胞老化といった運命ではなく、むしろ色素幹細胞が未分化性を失って成熟した色素細胞へと分化することが分かりました。その結果として幹細胞が枯渇すると、成熟した色素細胞が供給できなくなるため白髪を発症することが明らかになりました。さらに、ヒトの早老症原因遺伝子であるATM遺伝子を欠損するマウスの解析から、ATMが、 “幹細胞性維持の監視機構”（ステムネス・チェックポイント）として機能してその質と量を維持することで幹細胞が分化して枯渇してしまわないように働くことが明らかになりました。この研究をさらに発展させることにより、再生医療における安全性向上やアンチエイジングに向けての新たな展開が期待できます。
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http://www.mt-pharma.co.jp/general/science/98/98_5_15/sci_jsumm.htm
Requirement for Atm in Ionizing Radiation-Induced Cell Death in the Developing Central Nervous System
発達途上の中枢神経系に電離放射線を照射して細胞死を誘発するには、ATM遺伝子が必要である
毛細血管拡張性失調症（AT）はATM遺伝子の変異によって生じる疾患であり、進行性の神経変性をその特徴とする。しかし、ATM遺伝子の神経系における正常機能も、ATで生じる神経変性の生物学的基盤も、共にまだ不明である。今回、ATM遺伝子欠損マウスに電離放射線を照射したところ、発達途上の中枢神経系にアポトーシスに対する抵抗性が生じることが観察された。
このアポトーシスに対する抵抗性は、ATで最も顕著に病変が生じる部位である小脳などの中枢神経系の様々な領域で生じていた。
野生型マウスでは細胞死と同時にp53の発現が増加するが、ATM欠損マウスではそうでないことから、中枢神経系におけるATM依存性アポトーシスにp53が関与していると考えられる。さらに、p53欠損マウスの発達途上の中枢神経系に電離放射線を照射した際にも、同様なアポトーシスに対する抵抗性が見られた。ATM遺伝子は発達過程における生存のチェックポイントで機能し、DNAに過度の損傷を受けた神経細胞を取り除く役割を果たしているのかもしれない。
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http://www.kyoto-np.co.jp/article.php?mid=P2008090100033&genre=G1&area=K00
新しい細胞で空間記憶
京大グループ、マウスで証明
成体の脳の中で新しくできる神経細胞（ニューロン）が空間記憶で機能していることを、京都大ウイルス研究所の影山龍一郎教授、今吉格研究員らのグループがマウスの実験で確かめ、英科学誌ネイチャー・ニューロサイエンスで３１日に発表した。
脳の神経細胞の多くは胎生期に神経幹細胞が分化してできるが、成体になってからも脳の内部にある「海馬歯状回」と呼ばれる部分などで幹細胞から新たに作られ、学習や記憶などで働いていると考えられている。影山教授らは、新生した神経細胞を標識したり、選択的に死滅させる技術を開発、新生細胞が働く場所と機能を調べた。
海馬歯状回では、新生細胞が既存の神経回路に追加するように組み込まれていた。神経細胞を新生できないマウスの行動を解析すると、１週間後にマウスにとって快適な穴の位置を忘れるなど、空間記憶に障害が起こった。
神経細胞は、においの刺激信号を処理する脳の「嗅球（きゅうきゅう）」と呼ばれる部分でも新生されている。新生細胞ができないと既存の細胞が死んで細胞の数が減り構造が崩れるが、２カ月の観察では、においの記憶などで変化はなかった。長期的に確かめる必要があるという。
（京都新聞）
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http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2008/080901_2.htm
成体脳におけるニューロン新生の生理的意義の解明 2008年9月1日
論文名「Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain」
（マウス成体前脳の構造および機能における継続的なニューロン新生の役割）
研究の背景 従来、ニューロンの産生は発生期においてしか行われないと考えられていたが、ヒトを含めた哺乳類の成体の脳においても神経幹細胞が存在し、側脳室周囲の脳室下帯や海馬の歯状回といった特定の領域では、ニューロンの新生が一生涯続いている事が解ってきた。成体脳において新たに産出されるニューロンの中には、既存の神経回路に組み込まれるものもあるが、このようなニューロン新生が個体にとってどのような生理的意義を持っているのかはよくわかっていなかった。高次脳機能との関係についても多くの議論がなされているが、実験的なアプローチがなされた例は少ない。これは成体の神経幹細胞や新生ニューロン特異的に遺伝子操作を行うことが困難であったことが大きな要因であると考えられる。
研究の内容 本研究チームは、薬剤投与により、成体脳に存在する神経幹細胞特異的に遺伝子組み換えを誘導できるトランスジェニック（Tg）マウスを作製した。この Tgマウスを用いて、成体脳神経幹細胞から産生される新生ニューロンの選択的標識と除去を行った。
嗅球においては、12ヶ月の間に顆粒細胞の多くは新生ニューロンに置き換わっている事が明らかになった。また、新生ニューロンの供給を阻害したマウスの嗅球では、顆粒細胞の数が経時的に減少する事から、ニューロン新生は嗅球の顆粒細胞の数、及び神経回路の維持に必須である事が解った。
一方、海馬・歯状回においては、ニューロン新生により顆粒細胞の総数が増加した。新生ニューロンの供給を阻害しても歯状回の組織構造そのものには異常は見られなかったが、野生型マウスで観察される顆粒細胞の増加が見られなかった。これらの結果より、マウス成体脳におけるニューロン新生は、脳の構造と機能にとって重要な役割をしている事が解った。
特に、嗅球においては多くの顆粒細胞が新生ニューロンに置き換わっている事から、神経新生は嗅覚神経回路の再構成に寄与している可能性が示唆される。
一方、歯状回においては、既存の神経回路の増幅に寄与している可能性が示唆された。さらに、新生ニューロンの供給が途絶えたマウスに対して行動解析を行ったところ、臭いの識別や嗅覚記憶には顕著な異常は見られなかったが、海馬依存的な空間記憶や条件記憶の形成が障害されることが明らかになった。
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2009年06月10日
PubMedの『グルタチオン代謝の数学的なモデル』の自閉症とダウン症から次につながる何かを得られないかと
PubMedで自閉症とRNA編集の関係のものはないかと(autism RNA editing)や(autism ADAR)で検索をしてもヒットがなく、そう期待せずに(autism glutathione)で検索すると38ヒットし、今年の分だけでも8つ、そのうち「A mathematical model of glutathione metabolism.」のところでRNA編集に関係するアデノシンやそのRNA編集に関係する分解酵素の名も。
そこに『作業仮説のうちの1つは、自閉的な子供たちが炎症と酸化性ストレスの無際限に継続できるサイクルを持つということです。』で、そこに中心が抜けた自閉症スペクトラムでは反対の偏りでもとか、炎症と関係し活性化される転写因子なども変わる免疫、RNA編集、BH4の関係などを加えたところが今考えている『自閉症スペクトラムとは？』というところなので、グルタチオンが免疫への働きもあることなども合わせ、何か次につながらないかと。
10%ぐらいが自閉症スペクトラムに入ってくるのではという人もあるダウン症の方、結局H2O2による酸化ストレスが強いことによるからだろうとおもうので、そこからパズルのピースが埋まったいないかと。
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Items 1 - 38 of 38One page.
1: Reduced glutathione regenerating enzymes undergo developmental decline and sexual dimorphism in the rat cerebral cortex.
2: Biomarkers of environmental toxicity and susceptibility in autism.
3: Cellular and mitochondrial glutathione redox imbalance in lymphoblastoid cells derived from children with autism.
4: Genetic variant of glutathione peroxidase 1 in autism.
5: A prospective study of transsulfuration biomarkers in autistic disorders.
6: Atypical neuroleptic risperidone modulates glial functions in C6 astroglial cells.
7: A possible central mechanism in autism spectrum disorders, part 2: immunoexcitotoxicity.
8: Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism.
14: A mathematical model of glutathione metabolism.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18442411
A mathematical model of glutathione metabolism.
Reed MC, Thomas RL, Pavisic J, James SJ, Ulrich CM, Nijhout HF.
Department of Mathematics, Duke University, Durham, NC 27708, USA. reed@math.duke.edu
BACKGROUND: Glutathione (GSH) plays an important role in anti-oxidant defense and detoxification reactions. It is primarily synthesized in the liver by the transsulfuration pathway and exported to provide precursors for in situ GSH synthesis by other tissues. Deficits in glutathione have been implicated in aging and a host of diseases including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cardiovascular disease, cancer, Down syndrome and autism. APPROACH: We explore the properties of glutathione metabolism in the liver by experimenting with a mathematical model of one-carbon metabolism, the transsulfuration pathway, and glutathione synthesis, transport, and breakdown. The model is based on known properties of the enzymes and the regulation of those enzymes by oxidative stress. We explore the half-life of glutathione, the regulation of glutathione synthesis, and its sensitivity to fluctuations in amino acid input. We use the model to simulate the metabolic profiles previously observed in Down syndrome and autism and compare the model results to clinical data. CONCLUSION: We show that the glutathione pools in hepatic cells and in the blood are quite insensitive to fluctuations in amino acid input and offer an explanation based on model predictions. In contrast, we show that hepatic glutathione pools are highly sensitive to the level of oxidative stress. The model shows that overexpression of genes on chromosome 21 and an increase in oxidative stress can explain the metabolic profile of Down syndrome. The model also correctly simulates the metabolic profile of autism when oxidative stress is substantially increased and the adenosine concentration is raised. Finally, we discuss how individual variation arises and its consequences for one-carbon and glutathione metabolism.
PMID: 18442411
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グルタチオン代謝の数学的なモデル。
リードMC、トーマスRL、Pavisic J、ジェームズSJ、ウルリクcm、Nijhout HF。
Mathematics、デューク大学、ダラム、NC 27708、USAの部。reed@math.duke.edu
背景：グルタチオン（GSH）は、酸化防止剤防御と依存症治療反応で重要な役割を演じます。それは主にtranssulfuration経路のそばで肝臓で合成されて、他の組織によって前駆を元の位置のGSH合成に提供するために輸出されます。グルタチオンの赤字は、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患、ガン、ダウン症候群と自閉症を含む老化と多数の病気に関係しました。
近づきます：我々は、1-カーボン代謝、transsulfuration経路とグルタチオン合成の数学的なモデルで実験することによる肝臓、輸送と故障でグルタチオン代謝の特性を調査します。モデルは、酸化性ストレスによって酵素の既知の特性とそれらの酵素の規制に基づきます。我々は、グルタチオンの半減期、グルタチオン合成の規制とアミノ酸入力の変動へのその感度を調査します。
我々は、以前ダウン症候群と自閉症で観察される代謝プロフィールをシミュレーションして、典型的な結果を臨床データと比較するために、モデルを使います。結論：我々は肝細胞の、そして、血のグルタチオンプールがアミノ酸入力の変動に全く無関心であることを示して、典型的な予測に基づく説明をします。対照的に、我々は肝臓グルタチオンプールが酸化性ストレスのレベルに非常に敏感であることを示します。
モデルは染色体21の上で遺伝子のその過剰発現を示します、そして、酸化性ストレスの増加はダウン症候群の代謝側面を説明することができます。酸化性ストレスがかなり増やされるとき、モデルも正しく自閉症の代謝側面をシミュレーションします、そして、アデノシン濃度は増えます。最後に、我々は個々の変化がどのように起こるかについて議論します、そして、その結果が1-カーボンとグルタチオン代謝のためです。
PMID：18442411
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http://www.tbiomed.com/content/5/1/8/
A mathematical model of glutathione metabolism
Michael C Reed1 , Rachel L Thomas1 , Jovana Pavisic1,2 , S Jill James3 , Cornelia M Ulrich4 and H Frederik Nijhout2
E. The Metabolic Profile of Down Syndrome
Down syndrome is a complex metabolic and genetic disorder whose root cause, trisomy 21, is an extra copy of chromosome 21 [59]. Down syndrome is not rare; it occurs in approximately 1 out every 700–800 live births [60]. Children with Down syndrome have abnormal metabolic profiles and show increased incidence of a large number of serious diseases including leukemia and diabetes [61]. In most cases, it is not understood whether these diseases are caused by the extra chromosome, the altered metabolic profile, or both.
To investigate the metabolite profile of Down syndrome using the model, we began by increasing by 50% the Vmax of CBS, since the gene for CBS is on chromosome 21 and is expressed at 150% of normal. The first column of Table 5 shows the average percent change in the levels of six plasma metabolites in 42 Down patients compared to controls (taken from [13]). The second column shows the percentage change in these metabolites in the model when the Vmax of CBS is increased by 50%. Note that the intracellular concentrations of Hcy, SAM, SAH, and Met all change in the same direction as seen clinically. We would not expect a close match to the clinically observed percentage changes because we are comparing intracellular model changes to blood measurements. The increased dosage of CBS has almost no effect on the model plasma concentrations of bCys and bGSH. Thus these changes must come from some other effect of chromosome 21 trisomy.
Table 5. Down syndrome: Clinical and model metabolic changes (%)*
It is known that Down patients suffer from mild to moderate oxidative stress due to the overexpression of the Cu-Zn superoxide dismutase (SOD) gene that is also located on chromosome 21 [62]. Column 3 in Table 5 shows the effects on metabolite concentrations when the H2O2 concentration (normally 0.01 μM) is increased to 0.025 μM in addition to the increased dosage of CBS. The methionine cycle metabolites are further reduced compounding the effects of trisomy 21. Blood cysteine increases substantially and blood GSH declines modestly. The reason for the increase in [bCys] under mild oxidative stress is discussed in Section E.
A number of clinical observations suggest that Down patients may have a functional folate deficiency despite having normal plasma levels of folate and vitamin B12 [13]. The model results support the discussion in [13] of why this is so. The increased expression of CBS lowers the concentration of Hcy and therefore lowers the rate of the MS reaction. Thus, folate builds up in the form of 5mTHF (the "methyl trap") and there is less folate in the forms CH2-THF and 10f-THF that are the substrates for thymidylate and purine synthesis, respectively. Indeed, the last three rows of Table 5 show that the up-regulation of CBS has exactly this effect and that the addition of oxidative stress makes the effect much stronger.
F. The Metabolic Profile of Autism
Autism is a complex neurodevelopmental disorder whose cause is unknown and which is diagnosed solely on behavioral criteria [63]. The incidence of autism has been increasing and is now thought to be present in ~1 in 150 children in the United States [64]. Numerous studies suggest that both genetic and environmental influences are important in the development of autism [65-67]. Some studies have identified metabolic deficiencies in autistic children [14], and it has recently been shown that there is a characteristic metabolic profile in many autistic children involving disturbances in methionine and glutathione metabolism [14,15]. The first and second columns in Table 6 show the changes in blood levels of various metabolites in autistic children compared to normal patients in two different clinical studies [14,15].
Table 6. Autism: Clinical and model metabolic changes (%)*
One of the working hypotheses in [14,15] is that autistic children have a self-perpetuating cycle of inflammation and oxidative stress. Indeed, it is reported that autistic children have increased levels of brain and gut inflammation [68,69]. The fact that blood GSH levels in autistic children were down 32?46% and the blood GSH/GSSG ratio was down 48?66% is also consistent with this hypothesis (Table 6). Oxidative stress is represented in the model by the concentration of H2O2. The H2O2 concentration drives the redox balance in the cell from GSH toward GSSG (see Figure 1) and the increased concentrations of H2O2 and GSSG can modulate many enzymes in one-carbon metabolism (see Section E). In Column 3 of Table 6 we show the result of a substantial increase of oxidative stress in the model to 5 times the normal level. The model intracellular concentrations of Hcy, Met, and SAM all fall dramatically corresponding to the clinically observed declines in their plasma concentrations. The model concentration of bGSH and the bGSH/bGSSG ratio both decline in the plasma similarly to the degree of decline seen in the autistic patients in the clinic. Finally, we note that severe oxidative stress causes a "methyl trap" such that the model concentration of 5mTHF more than doubles. There are several underlying reasons for the methyl trap: the concentration of Hcy drops, oxidative stress inhibits MS, and the drop in [SAM] releases the inhibition of MTHFR, which drives more folate towards the 5mTHF form.
There is one apparent discrepancy between the model results in column 3 (Table 6) and the clinical results in columns 1 and 2. The model intracellular concentration of SAH declines under severe oxidative stress while in patients the average concentration of SAH in the blood went up 24?49%. It is reported in [14] that the plasma adenosine concentration was significantly elevated on the average in autistic children compared to controls, though both populations showed very large standard deviations. The observed plasma increase in adenosine could be due to a decrease in adenosine deaminase activity, inhibition of adenosine kinase, or an increase in 5-nucleotidase, all of which can occur in the presence of oxidative stress [70-72]. In our model, intracellular adenosine concentration is a constant. When we raised the constant by a factor of 5, we obtained the results in column 4 (Table 6). The metabolic profile is very similar to that in column 3 except that now the intracellular SAH concentration does not decline but instead increases by 24% in line with the clinical data.
Finally, we note that the model predicts modest decreases in the rate of the DNA methylation reaction (vDNMT) and this is consistent with the reported global DNA hypomethylation seen in autistic children [73]. The decrease in reaction rate is caused by the decrease in [SAM] and the increase in [SAH], which inhibits DNMT.
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E.ダウン症候群の代謝側面
ダウン症候群は、根本の原因（トリソミー21）が染色体21［59］の余分のコピーである複雑な代謝性で遺伝的な障害です。ダウン症候群は、珍しくありません;それは、あらゆる700 800の生児出生［60］から、およそ1で起こります。ダウン症候群の子供たちは、異常な代謝横顔があって、白血病と糖尿病［61］を含む多数の重病の増加した発病率を示します。ほとんどの場合、これらの病気が余分の染色体か、変えられた代謝プロフィールか両方ともに起因するかどうかは、理解されません。
モデルを使っているダウン症候群の代謝物質側面を調査するために、CBSのための遺伝子が染色体21にあって、標準の150%で表される時から、我々は50% CBSのVmaxを増やすことから始めました。表5の最初のコラムは、規制（[13]からとられる）と比較して、42人のダウン患者で6つのプラズマ代謝物質の濃度の平均的パーセント変化を示します。CBSのVmaxが50%増やされるとき、第2のコラムはモデルでこれらの代謝物質のパーセンテージ変化を示します。Hcy、SAM、SAHとMetの細胞内濃度が臨床的に見るのと同じ方向ですべて変わることに注意すべきです。我々が細胞内モデルチェンジを血寸法と比較しているので、我々は臨床的に観察されたパーセンテージ変化の近い相手に期待しません。CBSの増加した適用量は、ほとんどbCysとbGSHの典型的なプラズマ集中に、影響を及ぼしません。このように、これらの変化は、染色体21トリソミーの若干の他の影響から来なければなりません。
表5。ダウン症候群：臨床で模型の代謝変化（%）*
ダウン患者が染色体21［62］にも置かれるCuZn過酸化物ジスムターゼ（SOD）遺伝子の過剰発現により酸化性ストレスを和らげるために穏やかなもので苦しむことが知られています。H2O2濃度（通常0.01のμM）がCBSの増加した適用量に加えて0.025のμMに増やされるとき、表5の第3桁は代謝物質濃度に対する影響を示します。メチオニンサイクル代謝物質は、影響をトリソミー21で作って、さらに還元されます。血システインは大幅に増加します、そして、血GSHは控え目に落ちます。穏やかな酸化性ストレスの下で中で［bCys］増加の原因は、Section Eで論じられます。
いくつかの臨床観察は、ダウン患者が葉酸とビタミンＢ１２［13］の通常のプラズマ濃度を持つことにもかかわらず機能的な葉酸欠乏があるかもしれないことを示唆します。典型的な結果は、これがそうである理由の[13]で、議論を支持します。CBSのさらなる表示は、Hcyの集中を降ろして、したがってMS反応の率を下げます。このように、葉酸は5mTHF（「メチル罠」）の形で堆積します、そして、より少ない葉酸が、それぞれ、チミジル酸およびプリン合成のためのサブストレートである形CH2-THFと10f-THFにあります。本当に、表5の最後の3本の列は、CBSの上に向かう規制が正確にこの影響を持つ、そして、酸化性ストレスの追加が影響を非常により強くすることを示します。
F.自閉症の代謝側面
自閉症は、原因が知られていない、そして、行動の基準［63］だけ上で単に診断される複雑なneurodevelopmentalな障害です。自閉症の発病率は、増加していて、現在、アメリカ合衆国［64］で150人の子供たちで~1で存在すると考えられます。
多数の研究は、遺伝子で環境影響が自閉症［65-67］の発達で重要なことを示唆します。いくらかの研究は自閉的な子供たち［14］の代謝不足を確認しました、そして、特徴のある代謝プロフィールが障害をメチオニンとグルタチオン代謝［14,15］に関係させている多くの自閉的な子供たちであることが最近示されました。表6の第一および第二のコラムは、2つの異なる臨床研究［14,15］において、通常の患者と比較して自閉的な子供たちでいろいろな代謝物質の血中濃度の変化を示します。
表6。自閉症：臨床で模型の代謝変化（%）*
中で［14,15］作業仮説のうちの1つは、自閉的な子供たちが炎症と酸化性ストレスの無際限に継続できるサイクルを持つということです。
本当に、自閉的な子供たちが脳と腸炎症［68,69］のレベルを上昇させたと報告されます。GSHが自閉的な子供たちで平らにする血が32 46%と血GSH/GSSG比率の下にあったことが48 66%下がっていたという事実は、この仮説（表6）とも一致しています。酸化性ストレスは、H2O2の集中によって、モデルにおいて代表されます。
H2O2濃度はGSSG（図1を見ます）とH2O2の増加した濃度の方へGSHからレドックスバランスを独房に吹きつけます、そして、GSSGは1-カーボン代謝（Section Eを見ます）で多くの酵素を調整することができます。
表6の第3桁に、我々は正常レベルの5倍にモデルで酸化性ストレスの相当な増加の結果を示します。Hcy、MetとSAMの典型的な細胞内集中は、彼らのプラズマ濃度の臨床的に観察された低下と一致して、劇的にすべて落ちます。
bGSHの典型的な集中とbGSH/bGSSG比率は、クリニックで自閉症患者の中に認められる低下の程度に、同様にプラズマで両方とも減少します。
最後に、我々は5mTHFの典型的な集中が十二分に二倍になるように、厳しい酸化性ストレスが「メチル罠」を引き起こす点に注意します。メチル罠のいくつかの根底にある理由が、あります：Hcyの集中は下がります、酸化性ストレスはMSを妨げます、そして、中で［SAM］低下はMTHFRの抑制をリリースします。そして、それは5mTHFの形態の方へより多くの葉酸をドライブします。
典型的な結果の間の1つの見た目の相違が、列1と2に、コラム3（表6）と臨床結果にあります。患者で血のSAHの平均的集中が24 49%上がる間、SAHの典型的な細胞内集中は厳しい酸化性ストレスの下で落ちます。
両方の人口が非常に大きな標準偏差を示したけれども、[14]でプラズマアデノシン濃度が規制と比較して自閉的な子供たちで平均してかなり上がったと報告されます。
アデノシンの観察されたプラズマ増加はアデノシンデアミナーゼ活性の減少、アデノシンキナーゼの抑制または5-ヌクレオチダーゼの増加によることができました。そして、その全ては酸化性ストレス［70-72］の面前で起こることができます。
我々のモデルにおいて、細胞内アデノシン濃度は、定数です。我々が5倍に定数を上げたとき、我々はコラム4（表6）で結果を得ました。細胞内SAH濃度が落ちなくて、その代わりに臨床データと同調して24%増加すること以外は、代謝プロフィールはコラム3でそれと非常に類似しています。
最後に、我々はモデルがDNAメチル化反応（vDNMT）の率の適度の減少を予測する点に注意します、そして、これは自閉的な子供たち［73］の中に認められる報告された世界的なDNA hypomethylationと一致しています。反応速度の減少は中で［SAM］減少と中で［SAH］増加に起因します。そして、それはDNMTを妨げます。
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そこに『作業仮説のうちの1つは、自閉的な子供たちが炎症と酸化性ストレスの無際限に継続できるサイクルを持つということです。』で、そこに中心が抜けた自閉症スペクトラムでは反対の偏りでもとか、炎症と関係し活性化される転写因子なども変わる免疫、RNA編集、BH4の関係などを加えたところが今考えている『自閉症スペクトラムとは？』というところなので、グルタチオンが免疫への働きもあることなども合わせ、何か次につながらないかと。
10%ぐらいが自閉症スペクトラムに入ってくるのではという人もあるダウン症の方、結局H2O2による酸化ストレスが強いことによるからだろうとおもうので、そこからパズルのピースが埋まったいないかと。
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Items 1 - 38 of 38One page.
1: Reduced glutathione regenerating enzymes undergo developmental decline and sexual dimorphism in the rat cerebral cortex.
2: Biomarkers of environmental toxicity and susceptibility in autism.
3: Cellular and mitochondrial glutathione redox imbalance in lymphoblastoid cells derived from children with autism.
4: Genetic variant of glutathione peroxidase 1 in autism.
5: A prospective study of transsulfuration biomarkers in autistic disorders.
6: Atypical neuroleptic risperidone modulates glial functions in C6 astroglial cells.
7: A possible central mechanism in autism spectrum disorders, part 2: immunoexcitotoxicity.
8: Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism.
14: A mathematical model of glutathione metabolism.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18442411
A mathematical model of glutathione metabolism.
Reed MC, Thomas RL, Pavisic J, James SJ, Ulrich CM, Nijhout HF.
Department of Mathematics, Duke University, Durham, NC 27708, USA. reed@math.duke.edu
BACKGROUND: Glutathione (GSH) plays an important role in anti-oxidant defense and detoxification reactions. It is primarily synthesized in the liver by the transsulfuration pathway and exported to provide precursors for in situ GSH synthesis by other tissues. Deficits in glutathione have been implicated in aging and a host of diseases including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cardiovascular disease, cancer, Down syndrome and autism. APPROACH: We explore the properties of glutathione metabolism in the liver by experimenting with a mathematical model of one-carbon metabolism, the transsulfuration pathway, and glutathione synthesis, transport, and breakdown. The model is based on known properties of the enzymes and the regulation of those enzymes by oxidative stress. We explore the half-life of glutathione, the regulation of glutathione synthesis, and its sensitivity to fluctuations in amino acid input. We use the model to simulate the metabolic profiles previously observed in Down syndrome and autism and compare the model results to clinical data. CONCLUSION: We show that the glutathione pools in hepatic cells and in the blood are quite insensitive to fluctuations in amino acid input and offer an explanation based on model predictions. In contrast, we show that hepatic glutathione pools are highly sensitive to the level of oxidative stress. The model shows that overexpression of genes on chromosome 21 and an increase in oxidative stress can explain the metabolic profile of Down syndrome. The model also correctly simulates the metabolic profile of autism when oxidative stress is substantially increased and the adenosine concentration is raised. Finally, we discuss how individual variation arises and its consequences for one-carbon and glutathione metabolism.
PMID: 18442411
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グルタチオン代謝の数学的なモデル。
リードMC、トーマスRL、Pavisic J、ジェームズSJ、ウルリクcm、Nijhout HF。
Mathematics、デューク大学、ダラム、NC 27708、USAの部。reed@math.duke.edu
背景：グルタチオン（GSH）は、酸化防止剤防御と依存症治療反応で重要な役割を演じます。それは主にtranssulfuration経路のそばで肝臓で合成されて、他の組織によって前駆を元の位置のGSH合成に提供するために輸出されます。グルタチオンの赤字は、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患、ガン、ダウン症候群と自閉症を含む老化と多数の病気に関係しました。
近づきます：我々は、1-カーボン代謝、transsulfuration経路とグルタチオン合成の数学的なモデルで実験することによる肝臓、輸送と故障でグルタチオン代謝の特性を調査します。モデルは、酸化性ストレスによって酵素の既知の特性とそれらの酵素の規制に基づきます。我々は、グルタチオンの半減期、グルタチオン合成の規制とアミノ酸入力の変動へのその感度を調査します。
我々は、以前ダウン症候群と自閉症で観察される代謝プロフィールをシミュレーションして、典型的な結果を臨床データと比較するために、モデルを使います。結論：我々は肝細胞の、そして、血のグルタチオンプールがアミノ酸入力の変動に全く無関心であることを示して、典型的な予測に基づく説明をします。対照的に、我々は肝臓グルタチオンプールが酸化性ストレスのレベルに非常に敏感であることを示します。
モデルは染色体21の上で遺伝子のその過剰発現を示します、そして、酸化性ストレスの増加はダウン症候群の代謝側面を説明することができます。酸化性ストレスがかなり増やされるとき、モデルも正しく自閉症の代謝側面をシミュレーションします、そして、アデノシン濃度は増えます。最後に、我々は個々の変化がどのように起こるかについて議論します、そして、その結果が1-カーボンとグルタチオン代謝のためです。
PMID：18442411
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A mathematical model of glutathione metabolism
Michael C Reed1 , Rachel L Thomas1 , Jovana Pavisic1,2 , S Jill James3 , Cornelia M Ulrich4 and H Frederik Nijhout2
E. The Metabolic Profile of Down Syndrome
Down syndrome is a complex metabolic and genetic disorder whose root cause, trisomy 21, is an extra copy of chromosome 21 [59]. Down syndrome is not rare; it occurs in approximately 1 out every 700–800 live births [60]. Children with Down syndrome have abnormal metabolic profiles and show increased incidence of a large number of serious diseases including leukemia and diabetes [61]. In most cases, it is not understood whether these diseases are caused by the extra chromosome, the altered metabolic profile, or both.
To investigate the metabolite profile of Down syndrome using the model, we began by increasing by 50% the Vmax of CBS, since the gene for CBS is on chromosome 21 and is expressed at 150% of normal. The first column of Table 5 shows the average percent change in the levels of six plasma metabolites in 42 Down patients compared to controls (taken from [13]). The second column shows the percentage change in these metabolites in the model when the Vmax of CBS is increased by 50%. Note that the intracellular concentrations of Hcy, SAM, SAH, and Met all change in the same direction as seen clinically. We would not expect a close match to the clinically observed percentage changes because we are comparing intracellular model changes to blood measurements. The increased dosage of CBS has almost no effect on the model plasma concentrations of bCys and bGSH. Thus these changes must come from some other effect of chromosome 21 trisomy.
Table 5. Down syndrome: Clinical and model metabolic changes (%)*
It is known that Down patients suffer from mild to moderate oxidative stress due to the overexpression of the Cu-Zn superoxide dismutase (SOD) gene that is also located on chromosome 21 [62]. Column 3 in Table 5 shows the effects on metabolite concentrations when the H2O2 concentration (normally 0.01 μM) is increased to 0.025 μM in addition to the increased dosage of CBS. The methionine cycle metabolites are further reduced compounding the effects of trisomy 21. Blood cysteine increases substantially and blood GSH declines modestly. The reason for the increase in [bCys] under mild oxidative stress is discussed in Section E.
A number of clinical observations suggest that Down patients may have a functional folate deficiency despite having normal plasma levels of folate and vitamin B12 [13]. The model results support the discussion in [13] of why this is so. The increased expression of CBS lowers the concentration of Hcy and therefore lowers the rate of the MS reaction. Thus, folate builds up in the form of 5mTHF (the "methyl trap") and there is less folate in the forms CH2-THF and 10f-THF that are the substrates for thymidylate and purine synthesis, respectively. Indeed, the last three rows of Table 5 show that the up-regulation of CBS has exactly this effect and that the addition of oxidative stress makes the effect much stronger.
F. The Metabolic Profile of Autism
Autism is a complex neurodevelopmental disorder whose cause is unknown and which is diagnosed solely on behavioral criteria [63]. The incidence of autism has been increasing and is now thought to be present in ~1 in 150 children in the United States [64]. Numerous studies suggest that both genetic and environmental influences are important in the development of autism [65-67]. Some studies have identified metabolic deficiencies in autistic children [14], and it has recently been shown that there is a characteristic metabolic profile in many autistic children involving disturbances in methionine and glutathione metabolism [14,15]. The first and second columns in Table 6 show the changes in blood levels of various metabolites in autistic children compared to normal patients in two different clinical studies [14,15].
Table 6. Autism: Clinical and model metabolic changes (%)*
One of the working hypotheses in [14,15] is that autistic children have a self-perpetuating cycle of inflammation and oxidative stress. Indeed, it is reported that autistic children have increased levels of brain and gut inflammation [68,69]. The fact that blood GSH levels in autistic children were down 32?46% and the blood GSH/GSSG ratio was down 48?66% is also consistent with this hypothesis (Table 6). Oxidative stress is represented in the model by the concentration of H2O2. The H2O2 concentration drives the redox balance in the cell from GSH toward GSSG (see Figure 1) and the increased concentrations of H2O2 and GSSG can modulate many enzymes in one-carbon metabolism (see Section E). In Column 3 of Table 6 we show the result of a substantial increase of oxidative stress in the model to 5 times the normal level. The model intracellular concentrations of Hcy, Met, and SAM all fall dramatically corresponding to the clinically observed declines in their plasma concentrations. The model concentration of bGSH and the bGSH/bGSSG ratio both decline in the plasma similarly to the degree of decline seen in the autistic patients in the clinic. Finally, we note that severe oxidative stress causes a "methyl trap" such that the model concentration of 5mTHF more than doubles. There are several underlying reasons for the methyl trap: the concentration of Hcy drops, oxidative stress inhibits MS, and the drop in [SAM] releases the inhibition of MTHFR, which drives more folate towards the 5mTHF form.
There is one apparent discrepancy between the model results in column 3 (Table 6) and the clinical results in columns 1 and 2. The model intracellular concentration of SAH declines under severe oxidative stress while in patients the average concentration of SAH in the blood went up 24?49%. It is reported in [14] that the plasma adenosine concentration was significantly elevated on the average in autistic children compared to controls, though both populations showed very large standard deviations. The observed plasma increase in adenosine could be due to a decrease in adenosine deaminase activity, inhibition of adenosine kinase, or an increase in 5-nucleotidase, all of which can occur in the presence of oxidative stress [70-72]. In our model, intracellular adenosine concentration is a constant. When we raised the constant by a factor of 5, we obtained the results in column 4 (Table 6). The metabolic profile is very similar to that in column 3 except that now the intracellular SAH concentration does not decline but instead increases by 24% in line with the clinical data.
Finally, we note that the model predicts modest decreases in the rate of the DNA methylation reaction (vDNMT) and this is consistent with the reported global DNA hypomethylation seen in autistic children [73]. The decrease in reaction rate is caused by the decrease in [SAM] and the increase in [SAH], which inhibits DNMT.
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E.ダウン症候群の代謝側面
ダウン症候群は、根本の原因（トリソミー21）が染色体21［59］の余分のコピーである複雑な代謝性で遺伝的な障害です。ダウン症候群は、珍しくありません;それは、あらゆる700 800の生児出生［60］から、およそ1で起こります。ダウン症候群の子供たちは、異常な代謝横顔があって、白血病と糖尿病［61］を含む多数の重病の増加した発病率を示します。ほとんどの場合、これらの病気が余分の染色体か、変えられた代謝プロフィールか両方ともに起因するかどうかは、理解されません。
モデルを使っているダウン症候群の代謝物質側面を調査するために、CBSのための遺伝子が染色体21にあって、標準の150%で表される時から、我々は50% CBSのVmaxを増やすことから始めました。表5の最初のコラムは、規制（[13]からとられる）と比較して、42人のダウン患者で6つのプラズマ代謝物質の濃度の平均的パーセント変化を示します。CBSのVmaxが50%増やされるとき、第2のコラムはモデルでこれらの代謝物質のパーセンテージ変化を示します。Hcy、SAM、SAHとMetの細胞内濃度が臨床的に見るのと同じ方向ですべて変わることに注意すべきです。我々が細胞内モデルチェンジを血寸法と比較しているので、我々は臨床的に観察されたパーセンテージ変化の近い相手に期待しません。CBSの増加した適用量は、ほとんどbCysとbGSHの典型的なプラズマ集中に、影響を及ぼしません。このように、これらの変化は、染色体21トリソミーの若干の他の影響から来なければなりません。
表5。ダウン症候群：臨床で模型の代謝変化（%）*
ダウン患者が染色体21［62］にも置かれるCuZn過酸化物ジスムターゼ（SOD）遺伝子の過剰発現により酸化性ストレスを和らげるために穏やかなもので苦しむことが知られています。H2O2濃度（通常0.01のμM）がCBSの増加した適用量に加えて0.025のμMに増やされるとき、表5の第3桁は代謝物質濃度に対する影響を示します。メチオニンサイクル代謝物質は、影響をトリソミー21で作って、さらに還元されます。血システインは大幅に増加します、そして、血GSHは控え目に落ちます。穏やかな酸化性ストレスの下で中で［bCys］増加の原因は、Section Eで論じられます。
いくつかの臨床観察は、ダウン患者が葉酸とビタミンＢ１２［13］の通常のプラズマ濃度を持つことにもかかわらず機能的な葉酸欠乏があるかもしれないことを示唆します。典型的な結果は、これがそうである理由の[13]で、議論を支持します。CBSのさらなる表示は、Hcyの集中を降ろして、したがってMS反応の率を下げます。このように、葉酸は5mTHF（「メチル罠」）の形で堆積します、そして、より少ない葉酸が、それぞれ、チミジル酸およびプリン合成のためのサブストレートである形CH2-THFと10f-THFにあります。本当に、表5の最後の3本の列は、CBSの上に向かう規制が正確にこの影響を持つ、そして、酸化性ストレスの追加が影響を非常により強くすることを示します。
F.自閉症の代謝側面
自閉症は、原因が知られていない、そして、行動の基準［63］だけ上で単に診断される複雑なneurodevelopmentalな障害です。自閉症の発病率は、増加していて、現在、アメリカ合衆国［64］で150人の子供たちで~1で存在すると考えられます。
多数の研究は、遺伝子で環境影響が自閉症［65-67］の発達で重要なことを示唆します。いくらかの研究は自閉的な子供たち［14］の代謝不足を確認しました、そして、特徴のある代謝プロフィールが障害をメチオニンとグルタチオン代謝［14,15］に関係させている多くの自閉的な子供たちであることが最近示されました。表6の第一および第二のコラムは、2つの異なる臨床研究［14,15］において、通常の患者と比較して自閉的な子供たちでいろいろな代謝物質の血中濃度の変化を示します。
表6。自閉症：臨床で模型の代謝変化（%）*
中で［14,15］作業仮説のうちの1つは、自閉的な子供たちが炎症と酸化性ストレスの無際限に継続できるサイクルを持つということです。
本当に、自閉的な子供たちが脳と腸炎症［68,69］のレベルを上昇させたと報告されます。GSHが自閉的な子供たちで平らにする血が32 46%と血GSH/GSSG比率の下にあったことが48 66%下がっていたという事実は、この仮説（表6）とも一致しています。酸化性ストレスは、H2O2の集中によって、モデルにおいて代表されます。
H2O2濃度はGSSG（図1を見ます）とH2O2の増加した濃度の方へGSHからレドックスバランスを独房に吹きつけます、そして、GSSGは1-カーボン代謝（Section Eを見ます）で多くの酵素を調整することができます。
表6の第3桁に、我々は正常レベルの5倍にモデルで酸化性ストレスの相当な増加の結果を示します。Hcy、MetとSAMの典型的な細胞内集中は、彼らのプラズマ濃度の臨床的に観察された低下と一致して、劇的にすべて落ちます。
bGSHの典型的な集中とbGSH/bGSSG比率は、クリニックで自閉症患者の中に認められる低下の程度に、同様にプラズマで両方とも減少します。
最後に、我々は5mTHFの典型的な集中が十二分に二倍になるように、厳しい酸化性ストレスが「メチル罠」を引き起こす点に注意します。メチル罠のいくつかの根底にある理由が、あります：Hcyの集中は下がります、酸化性ストレスはMSを妨げます、そして、中で［SAM］低下はMTHFRの抑制をリリースします。そして、それは5mTHFの形態の方へより多くの葉酸をドライブします。
典型的な結果の間の1つの見た目の相違が、列1と2に、コラム3（表6）と臨床結果にあります。患者で血のSAHの平均的集中が24 49%上がる間、SAHの典型的な細胞内集中は厳しい酸化性ストレスの下で落ちます。
両方の人口が非常に大きな標準偏差を示したけれども、[14]でプラズマアデノシン濃度が規制と比較して自閉的な子供たちで平均してかなり上がったと報告されます。
アデノシンの観察されたプラズマ増加はアデノシンデアミナーゼ活性の減少、アデノシンキナーゼの抑制または5-ヌクレオチダーゼの増加によることができました。そして、その全ては酸化性ストレス［70-72］の面前で起こることができます。
我々のモデルにおいて、細胞内アデノシン濃度は、定数です。我々が5倍に定数を上げたとき、我々はコラム4（表6）で結果を得ました。細胞内SAH濃度が落ちなくて、その代わりに臨床データと同調して24%増加すること以外は、代謝プロフィールはコラム3でそれと非常に類似しています。
最後に、我々はモデルがDNAメチル化反応（vDNMT）の率の適度の減少を予測する点に注意します、そして、これは自閉的な子供たち［73］の中に認められる報告された世界的なDNA hypomethylationと一致しています。反応速度の減少は中で［SAM］減少と中で［SAH］増加に起因します。そして、それはDNMTを妨げます。
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2009年06月09日
自閉症スペクトラムの諸症状に影響していると思うRNA編集やBH4は、影響される免疫や酸化ストレスの偏りを少なくすることで
RNA編集を受けるGABAA受容体はモノアミン（セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン）に影響しそうで、かなり重要かも。
そのRNA編集酵素のADAR1は免疫のリウマチなどのTH17系や即時アレルギーのTH2系に関係する炎症のスイッチのSTAT3の下流のBCL-6に、もう一つのRNA編集酵素のADAR2はたぶん酸化ストレスに抑制される。
RNA編集を受けるGABAA受容体のRNA編集率が下がると感度が上がる、RNA編集率が上がると感度が下がる、そこのところと『GABA受容体阻害剤が、モデルマウスの記憶を改善』と結びついてもいないかと。
また、モノアミンや一酸化窒素の産生にかかわるBH4、生合成系酵素を活性化するサイトカインは細胞性免疫のTH1系、リサイクルするのがビタミンBや体内最重要で過酸化水素の解毒にかかわるグルタチオン。
この辺りの偏りを少なくすることによって、それに影響されるRNA編集やBH4にかかわる諸症状を緩和できるのではとおもいますが。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18821008
GABA(A) receptor downregulation in brains of subjects with autism.
Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD, Thuras PD.
Department of Psychiatry, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA. fatem002@umn.edu
Gamma-aminobutyric acid A (GABA(A)) receptors are ligand-gated ion channels responsible for mediation of fast inhibitory action of GABA in the brain. Preliminary reports have demonstrated altered expression of GABA receptors in the brains of subjects with autism suggesting GABA/glutamate system dysregulation. We investigated the expression of four GABA(A) receptor subunits and observed significant reductions in GABRA1, GABRA2, GABRA3, and GABRB3 in parietal cortex (Brodmann's Area 40 (BA40)), while GABRA1 and GABRB3 were significantly altered in cerebellum, and GABRA1 was significantly altered in superior frontal cortex (BA9). The presence of seizure disorder did not have a significant impact on GABA(A) receptor subunit expression in the three brain areas. Our results demonstrate that GABA(A) receptors are reduced in three brain regions that have previously been implicated in the pathogenesis of autism, suggesting widespread GABAergic dysfunction in the brains of subjects with autism.
PMID: 18821008 [PubMed - indexed for MEDLINE
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自閉症にかかった主題の頭のGABA(A)レセプターdownregulation。
Fatemi SH、Reutiman TJ、フォルサム文化のTD、Thuras Pd。
Psychiatry、ミネソタ大学、ミネアポリス、MN 55455、USAの部。fatem002@umn.edu
γ-アミノ酪酸A（GABA(A)）レセプターは、脳の中のGABAの速い抑制作用の調停に対して責任があるligand-gatedされたイオンチャンネルです。予備レポートは、GABA/グルタミン酸塩系調節不全を示唆している自閉症で、主題の頭で、GABA受容体の変えられた表現力を示しました。GABRA1とGABRB3が小脳でかなり変えられる間、我々は4つのGABA(A)レセプターサブユニットの表現力を調査して、体壁の皮質（ブロードマンのArea 40（BA40））でGABRA1、GABRA2、GABRA3とGABRB3の重要な縮小を観察しました、そして、GABRA1は上正面の皮質（BA9）でかなり変えられました。発作疾患の存在は、3つの脳地域のGABA(A)レセプターサブユニット表現に、重要な影響を及ぼしませんでした。我々の結果はGABA(A)レセプターが以前自閉症の病因に関係した3つの脳地方で減らされることを証明します。そして、自閉症で主題の頭で広範囲にわたるＧＡＢＡ作動性機能障害を示唆します。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18690113
Affective and cognitive effects of global deletion of alpha3-containing gamma-aminobutyric acid-A receptors.
Fiorelli R, Rudolph U, Straub CJ, Feldon J, Yee BK.
Laboratory of Behavioural Neurobiology, ETH Zurich, Schorenstrasse, Schwerzenbach, Switzerland.
Gamma-aminobutyric acid (GABA)A receptors characterized by the presence of the alpha3 subunit are the major GABAA receptor subtype expressed in brain stem monoaminergic nuclei. These alpha3-GABAA receptors are therefore in a unique position to regulate monoaminergic functions. To characterize the functional properties of alpha3-GABAA receptors, we present a preliminary assessment of the expression of affective and cognitive behaviour in male mice with a targeted deletion of the Gabra3 gene encoding the alpha3 subunit [alpha3 knockout (KO) mice] on a C57BL/6Jx129X1/SvJ F1 hybrid genetic background. The alpha3 KO mice did not exhibit any gross change of anxiety-like behaviour or spontaneous locomotor behaviour. In the Porsolt forced swim test for potential antidepressant activity, alpha3 KO mice exhibited reduced floating and enhanced swimming behaviour relative to wild-type controls. Performance on a two-choice sucrose preference test, however, revealed no evidence for an increase in sucrose preference in the alpha3 KO mice that would have substantiated a potential phenotype for depression-related behaviour. In contrast, a suggestion of an enhanced negative contrast effect was revealed in a one-bottle sucrose consumption test across different sucrose concentrations. These affective phenotypes were accompanied by alterations in the balance between conditioned responding to the discrete conditioned stimulus and to the context, and a suggestion of faster extinction, in the Pavlovian conditioned freezing paradigm. Spatial learning in the water maze reference memory test, however, was largely unchanged in the alpha3 KO mice, except for a trend of preservation during reversal learning. The novel phenotypes following global deletion of the GABAA receptor alpha3 subunit identified here provided relevant insights, in addition to our earlier study, into the potential behavioural relevance of this specific receptor subtypes in the modulation of both affective and cognitive functions.
PMID: 18690113
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alpha3を含むγ-アミノ酪酸-Aレセプターの世界的な削除の感情で認識影響。
Fiorelli R、ルドルフU、シュトラウブCJ、フェルドンJ、Yee BK。
行動に関する神経生物学、エズチューリッヒ、Schorenstrasse、Schwerzenbach、スイスの研究所。
alpha3サブユニットの存在によって特徴づけられるγ-アミノ酪酸（GABA）Aレセプターは、脳幹モノアミンを含有する核で表される主要なGABAAレセプター亜類型です。これらのalpha3-GABAAレセプターは、したがって、モノアミンを含有する機能を管理する独特の立場にあります。alpha3-GABAAレセプターの機能的な所有物を特徴づけるために、我々は遺伝子のC57BL/6Jx129X1/SvJ一代雑種の上でalpha3サブユニット［alpha3ノックアウト（KO）マウス］をコード化しているGabra3遺伝子の目標とされた削除で、雄のマウスで感情で認識ふるまいの表現力の予備評価を提示します背景。
alpha3 KOマウスは、不安のようなふるまいまたは自然発生的な移動に関するふるまいの少しの著しい変更も示しませんでした。強制されるPorsoltに、潜在的抗うつ薬活動に対する検査で泳いでください、示されるalpha3 KOマウスは浮くことを減らして、野生のタイプ規制と比較して水泳ふるまいを強化しました。
2-選択蔗糖選択テストのパフォーマンスは、しかし、落ち込み関連のふるまいのために潜在的表現型を実証したalpha3 KOマウスで、蔗糖選択の増加の証拠を明らかにしませんでした。対照的に、強化された否定的なコントラスト効果の提案は、異なる蔗糖濃度全体で1-ビン蔗糖の消費テストで明らかにされました。パラダイムを凍らせて条件づけられるPavlovianにおいて、これらの感情の表現型は、別々の条件つきの刺激に、そして、前後関係とより速い絶滅の提案に反応して条件づけられて、バランスを中で変更が付随しました。
反転学習の間の維持の傾向を除いて、水迷路参照記憶検査の、しかし、空間学習は、主にalpha3 KOマウスで不変でした。ここで確認されるGABAAレセプターalpha3サブユニットの世界的な削除の後の新しい表現型は、感情で認識機能の変調において、我々の初期の研究に加えて、この特定のレセプター亜類型の潜在的行動に関する関連に対する関連した洞察を提供しました。
PMID：18690113
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2008/080821/detail.html
GABA抑制の促進がアルツハイマー病の記憶障害に関与
- GABA受容体阻害剤が、モデルマウスの記憶を改善 -
◇ポイント◇
・老化に伴って生じる記憶障害がアルツハイマーモデルマウスで若年期に発症
・GABA抑制の異常促進が、海馬のシナプス可塑性を低下
・シナプス可塑性を薬剤によって制御する新たな治療戦略を示唆
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、脳の老化に伴って生じる、GABA※1受容体を介した神経活動の抑制機構「GABA抑制」の異常な促進が、アルツハイマー病モデルマウスでは若年期で生じることを見いだしました。さらに、モデルマウスにGABA受容体の阻害剤を投与したところ、アルツハイマー病による記憶障害が改善することを発見しました。理研脳科学総合研究センター（田中啓治センター長代行）アルツハイマー病研究チームの高島明彦チームリーダー、吉池裕二研究員らと国立大学法人埼玉大学（上井喜彦学長）の古舘宏之助教との共同研究による成果です。
研究チームは、βアミロイドと老化という2つの要因を別々に検討するため、若いβアミロイド過剰発現モデルマウスと老齢の野生型マウスの2種を、それぞれ若い野生型マウスと比較しました。その結果、モデルマウスも老齢野生型マウスも、若い野生型マウスに比べて記憶能力が低下していることがわかりました。この記憶低下の原因を明らかにするため、記憶の形成をつかさどる海馬※3のシナプス可塑性※4について調べました。その結果、モデルマウスと老齢野生型マウスでは、GABA受容体を介した神経活動の抑制機構（GABA抑制）が異常に促進し、シナプス可塑性が低下していることがわかりました。そこで、モデルマウスにGABA受容体の阻害剤を投与したところ、記憶能力の低下が改善しました。GABA受容体の阻害剤は、老齢マウスの記憶能力を向上させることが既に知られています。これらのことから、GABA抑制の異常な促進によるシナプス可塑性の低下が、βアミロイドと老化による記憶障害の共通な発症機構であると考えられます。今回の成果は、GABA抑制機構を含む、恒常性維持のための可塑性※5を制御し、神経ネットワーク異常を調整することで、記憶障害を改善する、新たなアルツハイマー病の治療戦略の可能性を示すこととなりました。
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http://www.ntu.ac.jp/dept/bio/btrc/g/sawabe.pdf
テトラヒドロビオプテリン（BH4）
（平成16 年度 沢辺恵子 学位論文 まえがき より）
BH4 はカテコールアミンやセロトニン生合成の律速段階を触媒するチロシン水酸化酵素(TH: tyrosine hydroxylase, EC1.14.16.2)、トリプトファン水酸化酵素 (TPH: tryptophan hydroxylase, EC1.14.16.4)、フェニルアラニンの代謝に働くフェニルアラニン水酸化酵素(PAH: phenylalanine hydroxylase, EC.1.14.16.1)などの芳香族アミノ酸水酸化酵素に共通の必須の補酵素である。また一酸化窒素合成酵素 (NOS: nitric oxide synthase, EC.1.14.13.39) の補酵素として働いていることも近年明らかとなった。このことからBH4 は神経系や内分泌系、免疫系、循環系など生体内の様々な機能の調節因子として重要な働きをしていると考えられている。
そこで、補酵素としてBH4 を必要とする細胞内の定常レベル維持に関しては、GTP からの生合成とリサイクルの働きによって維持されていると考えられており、細胞外への排出や細胞内での分解機構などはほとんど知られていない。
BH4 の生合成系酵素またはリサイクル系の酵素の遺伝的異常によって生じる疾患には悪性高フェニルアラニン血症とドーパ反応性ジストニア (DRD: dopa-responsive dystonia, 瀬川病)がある。古典的フェニルケトン尿症 (PKU) はフェニルアラニン水酸化酵素 (PAH:phenylalanine hydroxylase) の完全欠損により生じる代表的な遺伝性アミノ酸代謝異常症の一つで、フェニルアラニンの過剰とチロシンの欠乏によって知能障害や色素の欠乏 (黄褐色の毛髪や白い皮膚)、頑固な湿疹などを引き起こすことが知られている。
BH4 の生合成系酵素の異常による疾患のもう一つの例がDRD である。DRD は小児期に発症するジストニア (筋肉の緊張異常による姿勢の異常で、足や手、頸部や体幹の不随意な姿勢で始まり、全身のねじれを生じたり、持続的な筋収縮により動作が硬くなったりするものもある)を特徴とする遺伝性疾患で、顕著な日内変動がある。L-ドーパを投与することによってジストニアの症状が消失し、パーキンソン病 (黒質線状体のドーパミン作動性ニューロンの変性を反映して、線状体のドーパミンと、その合成系酵素活性もすべて低下している状態) にみられるようなL-ドーパの副作用 (on-off 作用と呼ばれる状態) がほとんど見られない。
BH4 の神経系に関するその他の作用としては、ラットの線状体からドーパミンやセロトニンを放出させる働きが報告されている。これは細胞内でのモノアミン生成が亢進したために引き起こされるのではなく、細胞外から作用するという情報伝達の役割をBH4 が果たしていることを示唆している。
免疫系においてはTNFα (tumor necrosis factor α)、INFγ (interferon γ) 等の刺激によってT 細胞やマクロファージ、単球などでGTPCHIが誘導され、プテリン産生が亢進することが知られている。
このとき同時に誘導型NOS の発現が誘導される細胞ではBH4 はNOS の補酵素として機能していると考えられる。一方循環器系においてもサイトカイン刺激により、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞(41)、心筋細胞においてBH4 の生合成が促進される。血管内皮細胞で生成されたBH4 は局所的に作用して、血管平滑筋細胞の誘導型NOS 活性を増強している可能性も示されている。
BH4 には先に述べたようなモノアミン放出のシグナルとしての働きや、抗酸化作用、NO の毒性に対する保護作用、血管新生の促進といった補酵素以外の作用も明らかになりつつある。
近年、高血圧、高脂血症、糖尿病などの患者や、喫煙習慣をもつヒトにおいて内皮依存性血管拡張反応が低下していることが明らかになってきた。血管内皮型NOS はBH4 が減少するとNO を産生せず、多量のhydrogen peroxide を産生する(46)。Hydrogen peroxide は、superoxide anionと反応して強力な酸化物質であるhydroxyl radical に変化する。
その結果酸化ストレスによって血管内皮が傷害される。この際BH4 補充によって内皮依存性血管拡張作用が改善する。このことはBH4 の抗動脈硬化薬としての可能性を示しており、将来的なBH4 補充の適用患者の増加を予見させる。
BH4代謝異常の血管系への影響
糖尿病との関わり
BH4の減少よりは、むしろBH2の増加によるラジカルの生成が元凶
・DHPR(NADH2)はBH4のリサイクルを担う
・DHFR(NADPH2)はサルベージを行うが分布に部域差が大きい
・GSHのBH4？？？効果は大きい
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http://mmh.banyu.co.jp/mmhe2j/sec06/ch091/ch091j.html
メルクマニュアル家庭版, ジストニア 91 章 運動障害
ジストニア
ジストニアは、不随意でゆっくりとした反復性かつ持続性の筋収縮で、動作の途中で止まってしまったり、胴体、全身あるいは体の一部がねじれたり回転したりします。
原因
ジストニアは、基底核、視床、小脳、大脳皮質など脳のいくつかの領域の活動が過剰になるために起こると考えられています。ジストニアの原因には、脳の重度の酸素不足（出生時もしくは晩年）、パーキンソン病、多発性硬化症、ある種の金属蓄積による毒性（ウィルソン病による銅の蓄積など）、脳卒中などがあります。抗精神病薬はさまざまなタイプのジストニアを引き起こします。たとえば、意図しないのにまぶたが閉じる（眼瞼けいれん）、首が曲がる（痙性斜頸）、しかめ面になる、口と舌が不随意運動を繰り返す（遅発性ジスキネジア）などの症状が現れます。慢性のジストニアは通常は遺伝が原因です。
ジストニアのタイプと症状
特発性捻転ジストニアは原因不明のジストニアで、6〜12歳で発症し、初期症状は軽いことも重いこともあります。筋肉に異常な収縮がゆっくりと起きて、体がねじれたり回転したりします。ジストニアは一般的に片方の足や脚から症状が始まって、そのまま胴体や下肢だけに症状が限られますが、ときには全身に現れることもあり、小児の場合は最終的に車いすを使用するようになります。軽いジストニアの別の例は、持続性の書痙（しょけい：字を書こうとすると、手に筋けいれんが起こる病気）です。ただし、すべての書痙がジストニアによるものとは限りません。特発性捻転ジストニアが成人に起きた場合は、通常は顔面や腕から始まり、体の他の部分に広がりません。
眼瞼けいれんは、まぶたが繰り返し不随意に閉じるジストニアです。ときには当初は片方の眼だけに起こることもありますが、最終的には両方の眼に起こります。通常は、過度のまばたき、眼の刺激感、明るい光に対して過剰に敏感になる、などから始まります。患者の多くは、まぶたが閉じないようにするために、あくびをしたり、歌を歌ったり、口を大きく開けたりします。病気が進行するとそうした努力もあまり効果がなくなります。眼瞼けいれんは視力を大きく損ないます。
痙性斜頸（けいせいしゃけい）は、首の筋肉に起こるジストニアです。
痙性発声障害では発声を制御する筋肉が障害されます。この病気の人は通常、体のどこかに本態性振戦が起こります。声帯の筋肉がけいれんすると声がまったく出なくなったり、話す声がひずんだり、ふるえたり、かすれたり、ささやきになったり、甲高くなったり、途切れたり、不明瞭になり理解するのが困難になります。
イップスは、一部のゴルファーが経験するジストニアの1種で、筋肉がれん縮します。手と手首の筋肉が自然に収縮するために、ゴルフのパッティングなどがほとんどできません。イップスのためにコントロールを失ったゴルファーは、1メートル弱のパットのはずなのに4.5メートルも叩いてしまったりします。同様にミュージシャンの手や腕に奇妙なけいれんが起きて演奏できない場合は、ジストニアが起きていることがあります。
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http://www.nikkan.co.jp/news/nkx0620090605eaap.html
海外技術／米ハーバード大など、免疫治療に効果
米ボストン子供病院とハーバード大学は、漢方薬として使われるアジサイの根の成分が、炎症性腸疾患や関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬（かんせん）といった自己免疫疾患の治療に効果を発揮する機構を解明した。有効成分は抗マラリア薬にも使われるハロフジノン。自己免疫疾患にかかわるＴｈ１７細胞の生成を抑制する働きがある。これまでの治療法は抗体を静脈注射し、免疫関連の情報伝達物質サイトカインを中和するのが主流だったのに対し、経口で手軽に摂取できる可能性がある。（サイエンス）
（掲載日 2009年06月05日）
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そのRNA編集酵素のADAR1は免疫のリウマチなどのTH17系や即時アレルギーのTH2系に関係する炎症のスイッチのSTAT3の下流のBCL-6に、もう一つのRNA編集酵素のADAR2はたぶん酸化ストレスに抑制される。
RNA編集を受けるGABAA受容体のRNA編集率が下がると感度が上がる、RNA編集率が上がると感度が下がる、そこのところと『GABA受容体阻害剤が、モデルマウスの記憶を改善』と結びついてもいないかと。
また、モノアミンや一酸化窒素の産生にかかわるBH4、生合成系酵素を活性化するサイトカインは細胞性免疫のTH1系、リサイクルするのがビタミンBや体内最重要で過酸化水素の解毒にかかわるグルタチオン。
この辺りの偏りを少なくすることによって、それに影響されるRNA編集やBH4にかかわる諸症状を緩和できるのではとおもいますが。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18821008
GABA(A) receptor downregulation in brains of subjects with autism.
Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD, Thuras PD.
Department of Psychiatry, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA. fatem002@umn.edu
Gamma-aminobutyric acid A (GABA(A)) receptors are ligand-gated ion channels responsible for mediation of fast inhibitory action of GABA in the brain. Preliminary reports have demonstrated altered expression of GABA receptors in the brains of subjects with autism suggesting GABA/glutamate system dysregulation. We investigated the expression of four GABA(A) receptor subunits and observed significant reductions in GABRA1, GABRA2, GABRA3, and GABRB3 in parietal cortex (Brodmann's Area 40 (BA40)), while GABRA1 and GABRB3 were significantly altered in cerebellum, and GABRA1 was significantly altered in superior frontal cortex (BA9). The presence of seizure disorder did not have a significant impact on GABA(A) receptor subunit expression in the three brain areas. Our results demonstrate that GABA(A) receptors are reduced in three brain regions that have previously been implicated in the pathogenesis of autism, suggesting widespread GABAergic dysfunction in the brains of subjects with autism.
PMID: 18821008 [PubMed - indexed for MEDLINE
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自閉症にかかった主題の頭のGABA(A)レセプターdownregulation。
Fatemi SH、Reutiman TJ、フォルサム文化のTD、Thuras Pd。
Psychiatry、ミネソタ大学、ミネアポリス、MN 55455、USAの部。fatem002@umn.edu
γ-アミノ酪酸A（GABA(A)）レセプターは、脳の中のGABAの速い抑制作用の調停に対して責任があるligand-gatedされたイオンチャンネルです。予備レポートは、GABA/グルタミン酸塩系調節不全を示唆している自閉症で、主題の頭で、GABA受容体の変えられた表現力を示しました。GABRA1とGABRB3が小脳でかなり変えられる間、我々は4つのGABA(A)レセプターサブユニットの表現力を調査して、体壁の皮質（ブロードマンのArea 40（BA40））でGABRA1、GABRA2、GABRA3とGABRB3の重要な縮小を観察しました、そして、GABRA1は上正面の皮質（BA9）でかなり変えられました。発作疾患の存在は、3つの脳地域のGABA(A)レセプターサブユニット表現に、重要な影響を及ぼしませんでした。我々の結果はGABA(A)レセプターが以前自閉症の病因に関係した3つの脳地方で減らされることを証明します。そして、自閉症で主題の頭で広範囲にわたるＧＡＢＡ作動性機能障害を示唆します。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18690113
Affective and cognitive effects of global deletion of alpha3-containing gamma-aminobutyric acid-A receptors.
Fiorelli R, Rudolph U, Straub CJ, Feldon J, Yee BK.
Laboratory of Behavioural Neurobiology, ETH Zurich, Schorenstrasse, Schwerzenbach, Switzerland.
Gamma-aminobutyric acid (GABA)A receptors characterized by the presence of the alpha3 subunit are the major GABAA receptor subtype expressed in brain stem monoaminergic nuclei. These alpha3-GABAA receptors are therefore in a unique position to regulate monoaminergic functions. To characterize the functional properties of alpha3-GABAA receptors, we present a preliminary assessment of the expression of affective and cognitive behaviour in male mice with a targeted deletion of the Gabra3 gene encoding the alpha3 subunit [alpha3 knockout (KO) mice] on a C57BL/6Jx129X1/SvJ F1 hybrid genetic background. The alpha3 KO mice did not exhibit any gross change of anxiety-like behaviour or spontaneous locomotor behaviour. In the Porsolt forced swim test for potential antidepressant activity, alpha3 KO mice exhibited reduced floating and enhanced swimming behaviour relative to wild-type controls. Performance on a two-choice sucrose preference test, however, revealed no evidence for an increase in sucrose preference in the alpha3 KO mice that would have substantiated a potential phenotype for depression-related behaviour. In contrast, a suggestion of an enhanced negative contrast effect was revealed in a one-bottle sucrose consumption test across different sucrose concentrations. These affective phenotypes were accompanied by alterations in the balance between conditioned responding to the discrete conditioned stimulus and to the context, and a suggestion of faster extinction, in the Pavlovian conditioned freezing paradigm. Spatial learning in the water maze reference memory test, however, was largely unchanged in the alpha3 KO mice, except for a trend of preservation during reversal learning. The novel phenotypes following global deletion of the GABAA receptor alpha3 subunit identified here provided relevant insights, in addition to our earlier study, into the potential behavioural relevance of this specific receptor subtypes in the modulation of both affective and cognitive functions.
PMID: 18690113
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alpha3を含むγ-アミノ酪酸-Aレセプターの世界的な削除の感情で認識影響。
Fiorelli R、ルドルフU、シュトラウブCJ、フェルドンJ、Yee BK。
行動に関する神経生物学、エズチューリッヒ、Schorenstrasse、Schwerzenbach、スイスの研究所。
alpha3サブユニットの存在によって特徴づけられるγ-アミノ酪酸（GABA）Aレセプターは、脳幹モノアミンを含有する核で表される主要なGABAAレセプター亜類型です。これらのalpha3-GABAAレセプターは、したがって、モノアミンを含有する機能を管理する独特の立場にあります。alpha3-GABAAレセプターの機能的な所有物を特徴づけるために、我々は遺伝子のC57BL/6Jx129X1/SvJ一代雑種の上でalpha3サブユニット［alpha3ノックアウト（KO）マウス］をコード化しているGabra3遺伝子の目標とされた削除で、雄のマウスで感情で認識ふるまいの表現力の予備評価を提示します背景。
alpha3 KOマウスは、不安のようなふるまいまたは自然発生的な移動に関するふるまいの少しの著しい変更も示しませんでした。強制されるPorsoltに、潜在的抗うつ薬活動に対する検査で泳いでください、示されるalpha3 KOマウスは浮くことを減らして、野生のタイプ規制と比較して水泳ふるまいを強化しました。
2-選択蔗糖選択テストのパフォーマンスは、しかし、落ち込み関連のふるまいのために潜在的表現型を実証したalpha3 KOマウスで、蔗糖選択の増加の証拠を明らかにしませんでした。対照的に、強化された否定的なコントラスト効果の提案は、異なる蔗糖濃度全体で1-ビン蔗糖の消費テストで明らかにされました。パラダイムを凍らせて条件づけられるPavlovianにおいて、これらの感情の表現型は、別々の条件つきの刺激に、そして、前後関係とより速い絶滅の提案に反応して条件づけられて、バランスを中で変更が付随しました。
反転学習の間の維持の傾向を除いて、水迷路参照記憶検査の、しかし、空間学習は、主にalpha3 KOマウスで不変でした。ここで確認されるGABAAレセプターalpha3サブユニットの世界的な削除の後の新しい表現型は、感情で認識機能の変調において、我々の初期の研究に加えて、この特定のレセプター亜類型の潜在的行動に関する関連に対する関連した洞察を提供しました。
PMID：18690113
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http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2008/080821/detail.html
GABA抑制の促進がアルツハイマー病の記憶障害に関与
- GABA受容体阻害剤が、モデルマウスの記憶を改善 -
◇ポイント◇
・老化に伴って生じる記憶障害がアルツハイマーモデルマウスで若年期に発症
・GABA抑制の異常促進が、海馬のシナプス可塑性を低下
・シナプス可塑性を薬剤によって制御する新たな治療戦略を示唆
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、脳の老化に伴って生じる、GABA※1受容体を介した神経活動の抑制機構「GABA抑制」の異常な促進が、アルツハイマー病モデルマウスでは若年期で生じることを見いだしました。さらに、モデルマウスにGABA受容体の阻害剤を投与したところ、アルツハイマー病による記憶障害が改善することを発見しました。理研脳科学総合研究センター（田中啓治センター長代行）アルツハイマー病研究チームの高島明彦チームリーダー、吉池裕二研究員らと国立大学法人埼玉大学（上井喜彦学長）の古舘宏之助教との共同研究による成果です。
研究チームは、βアミロイドと老化という2つの要因を別々に検討するため、若いβアミロイド過剰発現モデルマウスと老齢の野生型マウスの2種を、それぞれ若い野生型マウスと比較しました。その結果、モデルマウスも老齢野生型マウスも、若い野生型マウスに比べて記憶能力が低下していることがわかりました。この記憶低下の原因を明らかにするため、記憶の形成をつかさどる海馬※3のシナプス可塑性※4について調べました。その結果、モデルマウスと老齢野生型マウスでは、GABA受容体を介した神経活動の抑制機構（GABA抑制）が異常に促進し、シナプス可塑性が低下していることがわかりました。そこで、モデルマウスにGABA受容体の阻害剤を投与したところ、記憶能力の低下が改善しました。GABA受容体の阻害剤は、老齢マウスの記憶能力を向上させることが既に知られています。これらのことから、GABA抑制の異常な促進によるシナプス可塑性の低下が、βアミロイドと老化による記憶障害の共通な発症機構であると考えられます。今回の成果は、GABA抑制機構を含む、恒常性維持のための可塑性※5を制御し、神経ネットワーク異常を調整することで、記憶障害を改善する、新たなアルツハイマー病の治療戦略の可能性を示すこととなりました。
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http://www.ntu.ac.jp/dept/bio/btrc/g/sawabe.pdf
テトラヒドロビオプテリン（BH4）
（平成16 年度 沢辺恵子 学位論文 まえがき より）
BH4 はカテコールアミンやセロトニン生合成の律速段階を触媒するチロシン水酸化酵素(TH: tyrosine hydroxylase, EC1.14.16.2)、トリプトファン水酸化酵素 (TPH: tryptophan hydroxylase, EC1.14.16.4)、フェニルアラニンの代謝に働くフェニルアラニン水酸化酵素(PAH: phenylalanine hydroxylase, EC.1.14.16.1)などの芳香族アミノ酸水酸化酵素に共通の必須の補酵素である。また一酸化窒素合成酵素 (NOS: nitric oxide synthase, EC.1.14.13.39) の補酵素として働いていることも近年明らかとなった。このことからBH4 は神経系や内分泌系、免疫系、循環系など生体内の様々な機能の調節因子として重要な働きをしていると考えられている。
そこで、補酵素としてBH4 を必要とする細胞内の定常レベル維持に関しては、GTP からの生合成とリサイクルの働きによって維持されていると考えられており、細胞外への排出や細胞内での分解機構などはほとんど知られていない。
BH4 の生合成系酵素またはリサイクル系の酵素の遺伝的異常によって生じる疾患には悪性高フェニルアラニン血症とドーパ反応性ジストニア (DRD: dopa-responsive dystonia, 瀬川病)がある。古典的フェニルケトン尿症 (PKU) はフェニルアラニン水酸化酵素 (PAH:phenylalanine hydroxylase) の完全欠損により生じる代表的な遺伝性アミノ酸代謝異常症の一つで、フェニルアラニンの過剰とチロシンの欠乏によって知能障害や色素の欠乏 (黄褐色の毛髪や白い皮膚)、頑固な湿疹などを引き起こすことが知られている。
BH4 の生合成系酵素の異常による疾患のもう一つの例がDRD である。DRD は小児期に発症するジストニア (筋肉の緊張異常による姿勢の異常で、足や手、頸部や体幹の不随意な姿勢で始まり、全身のねじれを生じたり、持続的な筋収縮により動作が硬くなったりするものもある)を特徴とする遺伝性疾患で、顕著な日内変動がある。L-ドーパを投与することによってジストニアの症状が消失し、パーキンソン病 (黒質線状体のドーパミン作動性ニューロンの変性を反映して、線状体のドーパミンと、その合成系酵素活性もすべて低下している状態) にみられるようなL-ドーパの副作用 (on-off 作用と呼ばれる状態) がほとんど見られない。
BH4 の神経系に関するその他の作用としては、ラットの線状体からドーパミンやセロトニンを放出させる働きが報告されている。これは細胞内でのモノアミン生成が亢進したために引き起こされるのではなく、細胞外から作用するという情報伝達の役割をBH4 が果たしていることを示唆している。
免疫系においてはTNFα (tumor necrosis factor α)、INFγ (interferon γ) 等の刺激によってT 細胞やマクロファージ、単球などでGTPCHIが誘導され、プテリン産生が亢進することが知られている。
このとき同時に誘導型NOS の発現が誘導される細胞ではBH4 はNOS の補酵素として機能していると考えられる。一方循環器系においてもサイトカイン刺激により、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞(41)、心筋細胞においてBH4 の生合成が促進される。血管内皮細胞で生成されたBH4 は局所的に作用して、血管平滑筋細胞の誘導型NOS 活性を増強している可能性も示されている。
BH4 には先に述べたようなモノアミン放出のシグナルとしての働きや、抗酸化作用、NO の毒性に対する保護作用、血管新生の促進といった補酵素以外の作用も明らかになりつつある。
近年、高血圧、高脂血症、糖尿病などの患者や、喫煙習慣をもつヒトにおいて内皮依存性血管拡張反応が低下していることが明らかになってきた。血管内皮型NOS はBH4 が減少するとNO を産生せず、多量のhydrogen peroxide を産生する(46)。Hydrogen peroxide は、superoxide anionと反応して強力な酸化物質であるhydroxyl radical に変化する。
その結果酸化ストレスによって血管内皮が傷害される。この際BH4 補充によって内皮依存性血管拡張作用が改善する。このことはBH4 の抗動脈硬化薬としての可能性を示しており、将来的なBH4 補充の適用患者の増加を予見させる。
BH4代謝異常の血管系への影響
糖尿病との関わり
BH4の減少よりは、むしろBH2の増加によるラジカルの生成が元凶
・DHPR(NADH2)はBH4のリサイクルを担う
・DHFR(NADPH2)はサルベージを行うが分布に部域差が大きい
・GSHのBH4？？？効果は大きい
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http://mmh.banyu.co.jp/mmhe2j/sec06/ch091/ch091j.html
メルクマニュアル家庭版, ジストニア 91 章 運動障害
ジストニア
ジストニアは、不随意でゆっくりとした反復性かつ持続性の筋収縮で、動作の途中で止まってしまったり、胴体、全身あるいは体の一部がねじれたり回転したりします。
原因
ジストニアは、基底核、視床、小脳、大脳皮質など脳のいくつかの領域の活動が過剰になるために起こると考えられています。ジストニアの原因には、脳の重度の酸素不足（出生時もしくは晩年）、パーキンソン病、多発性硬化症、ある種の金属蓄積による毒性（ウィルソン病による銅の蓄積など）、脳卒中などがあります。抗精神病薬はさまざまなタイプのジストニアを引き起こします。たとえば、意図しないのにまぶたが閉じる（眼瞼けいれん）、首が曲がる（痙性斜頸）、しかめ面になる、口と舌が不随意運動を繰り返す（遅発性ジスキネジア）などの症状が現れます。慢性のジストニアは通常は遺伝が原因です。
ジストニアのタイプと症状
特発性捻転ジストニアは原因不明のジストニアで、6〜12歳で発症し、初期症状は軽いことも重いこともあります。筋肉に異常な収縮がゆっくりと起きて、体がねじれたり回転したりします。ジストニアは一般的に片方の足や脚から症状が始まって、そのまま胴体や下肢だけに症状が限られますが、ときには全身に現れることもあり、小児の場合は最終的に車いすを使用するようになります。軽いジストニアの別の例は、持続性の書痙（しょけい：字を書こうとすると、手に筋けいれんが起こる病気）です。ただし、すべての書痙がジストニアによるものとは限りません。特発性捻転ジストニアが成人に起きた場合は、通常は顔面や腕から始まり、体の他の部分に広がりません。
眼瞼けいれんは、まぶたが繰り返し不随意に閉じるジストニアです。ときには当初は片方の眼だけに起こることもありますが、最終的には両方の眼に起こります。通常は、過度のまばたき、眼の刺激感、明るい光に対して過剰に敏感になる、などから始まります。患者の多くは、まぶたが閉じないようにするために、あくびをしたり、歌を歌ったり、口を大きく開けたりします。病気が進行するとそうした努力もあまり効果がなくなります。眼瞼けいれんは視力を大きく損ないます。
痙性斜頸（けいせいしゃけい）は、首の筋肉に起こるジストニアです。
痙性発声障害では発声を制御する筋肉が障害されます。この病気の人は通常、体のどこかに本態性振戦が起こります。声帯の筋肉がけいれんすると声がまったく出なくなったり、話す声がひずんだり、ふるえたり、かすれたり、ささやきになったり、甲高くなったり、途切れたり、不明瞭になり理解するのが困難になります。
イップスは、一部のゴルファーが経験するジストニアの1種で、筋肉がれん縮します。手と手首の筋肉が自然に収縮するために、ゴルフのパッティングなどがほとんどできません。イップスのためにコントロールを失ったゴルファーは、1メートル弱のパットのはずなのに4.5メートルも叩いてしまったりします。同様にミュージシャンの手や腕に奇妙なけいれんが起きて演奏できない場合は、ジストニアが起きていることがあります。
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http://www.nikkan.co.jp/news/nkx0620090605eaap.html
海外技術／米ハーバード大など、免疫治療に効果
米ボストン子供病院とハーバード大学は、漢方薬として使われるアジサイの根の成分が、炎症性腸疾患や関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬（かんせん）といった自己免疫疾患の治療に効果を発揮する機構を解明した。有効成分は抗マラリア薬にも使われるハロフジノン。自己免疫疾患にかかわるＴｈ１７細胞の生成を抑制する働きがある。これまでの治療法は抗体を静脈注射し、免疫関連の情報伝達物質サイトカインを中和するのが主流だったのに対し、経口で手軽に摂取できる可能性がある。（サイエンス）
（掲載日 2009年06月05日）
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