ヒスチジンからヒスタミンへの代謝のHDCとグルタミン酸からGABAへの代謝のGADが関連しても動くと考えることで

前駆体のヒスチジンのからのヒスタミンへの代謝が滞ることがうつやADHDなどに関係するとおもいますが、その代謝をするのがヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）、このHDCは炎症性サイトカインのIL-1などが関係する『誘導性の酵素であり，刺激に応じて数倍から百倍以上にも酵素活性が上昇することが様々な系において報告されており』だそうで、ここの代謝されれば、覚醒・脂肪燃焼系のヒスタミン、溜まれば睡眠物質で脂肪がつきやすくなる反カフェインのアデノシンを増やします。

このヒスチジンの代謝が自閉症スペクトラムでも大きく影響し、ヒスチジンの活性酸素種の一重項酸素での費消とHDCの関係で積極奇異型、受身型などのタイプが決まるのではとおもっていますが、言語のことなどを考えるとあと臨界期に関係するGABAとの関係もどこかであるとおもっていました。

そこで目にしたのが、ヒスチジンをヒスタミンへと代謝するHDCと興奮性のグルタミン酸を抑制性のGABAに代謝するグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）の相同性、かなり連動した動きをするのではと。

サイエンスの記事のスーパオキシド産生が早くしかも強く生じることに代謝されるときにスーパーオキシドを発生させるアデノシンが関係してこないかとも。

少なくともIL-3は両酵素に影響するようで、ヒスチジンからヒスタミンへの代謝のHDCとグルタミン酸からGABAへの代謝のGADが関連しても動くと考えることで次に進めるのでは？
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http://www.jsb.gr.jp/taikai/2007/2007program.pdf
ビタミンB6 依存型デカルボキシラーゼの基質特異性の改変に関する研究
○黒沼 良江，新田 陽子，植野 洋志（奈良女大・院・食物）

【目的】ヒスチジンデカルボキシラーゼ（HDC）は，ビタミンB6 依存型デカルボキシラーゼであり，グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）や芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼとの一次配列の相同性より同じファミリーとして位置づけられている．HDC はヒスチジンよりヒスタミンを合成，GAD はグルタミン酸よりGABA を合成する酵素であるが，その相同性の高さより，基質特異性の違いがどの部分に由来するのかについて注目されてきた．共に，活性中心にはLys 残基が位置し，補酵素のPLP とシッフ塩基結合を形成することで触媒作用に関与するとされており，その前後のアミノ酸配列は高い．一般的に，一次配列の相同性比較より，タンパク質間の機能の違いなどを論じてきたが，HDC とGAD の基質特異性に関する知見はまだ論じられるに至っていない．そこで，本研究では，HDC とGAD の一次配列の相同性を比較し，最近明らかになったGAD の高次構造を参考に，基質認識部位に重要であると考えられる一次配列上の部位を改変し，基質特異性に与える効果を検討することを目的とした．
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http://www.ricoh.co.jp/abs_club/Science_f/Science-2007-1207.html
Science (AAAS) December 7 2007, Vol.318
ドラッグ、精神病、統合失調症(Drugs, Psychosis, and Schizophrenia)

薬物乱用などのような繰り返しの麻酔用量で用いられた際の、解離麻酔薬フェンシクリジン(PCP)とケタミンの精神病誘発効果が、NMDA(N-methyl D-aspartate)-型グルタミン酸受容体における神経伝達の遮断によって生み出されるということは、はっきりわかっている。しかし、脳の回路網レベルでのそれらの作用の機構はほとんどわかっていない。

Behrensたちは、マウスにケタミンの繰り返しの麻酔用量の投与により、神経細胞のスーパーオキシド産生が早くしかも強く生じる、ということを発見した(p. 1645)。このスーパーオキシドは炎症性の酵素複合体、NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)オキシダーゼ-2(Nox2)の誘導に特異的なものである。

この神経細胞のスーパーオキシド産生が、次に、GABA作動性の介在ニューロンの特異的サブセット、パルブアルブミン-陽性(PV)fast-spiking介在ニューロンの表現型の損失をもたらすのである。脳-透過性のスーパーオキシドジスムターゼ模擬物をNox2阻害剤のapocyninと共に用いて、脳におけるスーパーオキシド効果を妨げると、ケタミンによって誘発されるパルブアルブミンおよびGAD67免疫反応性の損失が、はっきりと弱められた。(KF)
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http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2004/041216/index.html
大脳のネットワークを再構成する分子を同定
- 脳が柔軟になる初期の過程の可視化に成功 -

　独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、生後発達期の大脳の神経回路網が再構成する初期過程の神経細胞を可視化し、再構成を誘導する分子の同定に成功しました。理研脳科学総合研究センター（甘利俊一センター長）神経回路発達研究チームのヘンシュ貴雄チームリーダー・俣賀宣子専門職研究員らによる研究成果です。
　新生児の大脳皮質は未熟で、成熟するためには発達期の自己の経験によるネットワーク（神経回路）の再構成が必要です。「臨界期」と呼ばれるこの発達期内の神経細胞は可塑性（再構成したネットワークをその後も維持できる状態）を持っていることが知られています。

※4 機能的可塑性に関する抑制性の神経伝達とtPAの位置づけ

抑制性の神経伝達を弱めたノックアウトマウス（抑制性伝達物質GABAの合成酵素、GAD65遺伝子を欠損）では、単眼遮蔽してもtPA活性は上がらず、人工tPAの脳室内投与により機能的可塑性レベルを高めることができました。一方、GAD65ノックアウトや開眼直後の野生型マウスの臨界期を開始させることができるジアゼパム投与ではtPAノックアウトマウスの可塑性を高めることはできませんでした。これらの結果から、抑制性の神経伝達がまず臨界期をスタートさせ、その後、tPAが可塑的な環境を作ることがわかりました（これは、2002年に報告しています）。
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http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/molneurobiol/brain/katsudo14n/katsudo_dai02.html
＜夏のワークショップ＞

　さらにHensch氏はpoint mutationのknock-inというエレガントな遺伝子操作手法をもちいて、GABAA受容体サブユニットのうち、α1サブユニットがこの眼優位可塑性の臨界期の発現に関係していることを示した。また、GAD65をKOして臨界期の出現を遅延させても、残存するGAD67により合成されたGABAによるGABAA受容体の刺激を、ジアゼパムで増強してやりさえすれば臨界期を出現させることが出来る。このGAD67は細胞体・樹状突起に多く、トニックなGABA放出と関係している（一方のGAD65はaxonに多くphasic relaeseと主に関連している）という興味深い報告があり、そのことから、おそらくtonicなGABA releaseによるα1サブユニットを含むGABAA受容体の持続的刺激が眼優位可塑性臨界期のトリガーであり、特にBascket cellからのaxo-somatic synapseが主な役割を演じているのではないかというのが彼の見解であった。これをサポートする所見として、臨界期の直前にBascket cellの細胞体にGABAトランスポーターのGAT-1がup-regulateされることも示された。
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http://www.env.go.jp/chemi/report/h17-03/18.pdf
（５）考察
３) 脳内シグナル伝達の変化について

2000 ppb のFA 曝露によって、特に、 海馬においてはCaM キナーゼ II が大脳皮質においては MAP キナーゼが影響を受けることが明らかとなった。これまでの報告から海馬 CA1 領域ではシナプス伝達長期増強(LTP) の抑制がFA 曝露で起こることが知られている。海馬において CaMキナーゼ II は LTP の発現に必須の役割を果たしているが、恒常的な CaM キナーゼ II の活性化反応は LTP の発現に対して、むしろ抑制的に働くという報告もある。今回の CaM キナーゼ IIの CA1 領域での活性上昇に関してはさらに、そのターゲットである GluR1 やsynapsin I のリン酸化反応の詳細な解析が必要である。また、 CaM キナーゼ II の恒常的活性化反応は GABA 合成酵素 (GAD65)の発現を誘導することによって LTP を障害するという報告もあるので GAD65の発現についても詳細に検討する。同様に、 MAP キナーゼの大脳皮質での活性上昇についても、その基質である CREB のリン酸化反応と CREB によって活性化される c-Fos の誘導を調べる必要がある。c-Fos は種々ストレスで誘導される蛋白質であり、FA が脳のどの部位でストレスを与えているかを知ることができる。

さらに、今回最も、顕著な変化が見られた synapsin I は興奮性伝達物質を含む神経終末の数を反映している。歯状回でみられる脱抑制による興奮性増大との関連が示唆される。GAD65 とsynapsin I の二重染色によってGABA 神経終末での syanpsin I の発現量を解析する。synapsinI は CaM キナーゼ II と MAP キナーゼで異なる部位がリン酸化される。その結果、 CaM キナーゼ II は神経伝達の放出機構に、 MAP キナーゼは発芽やシナプス形成に関わっている。
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Comments

ニンジンを子供が嫌がるのは、ニンジンに抗ヒスチジン作用があって、ヒスチジン不足で気分が悪くなるからではないかと？　逆に大人は、ニンジンで調整をとっているのだと。大人の食事だと、カレーにニンジンが入っているのは家庭的で、外食だと肉ばかり、あるいは肉の味がたっぷり、これだとヒスチジンが豊富で美味しい。しかし、食べているときは気分がよくて、そうでないときは、一種のウツみたいな。あと、「てんかん カレー」で検索すると、かなりヒットしていて、因果関係はないことにはなっているようですが、それでもスパイスが影響しているのではと、で、今は、ヒスチジンではと。それに、子供もカレーは大好きだったり。ということで、ニンジンに注目しています。というか、食べています。

Posted by ノリオ at 2008年08月19日 11:47

ノリオさん、コメントありがとうございます。

私もトマト嫌いの子供とヒスチジンの関係あることもあるのではとおもっています。色素系などの抗酸化物が一重項酸素を解毒すると、一重項酸素の解毒に使われていたヒスチジンが余ってくるので、それを感じているのかとも。ADHDとこのヒスチジンが溜まってくることと関係するのではとおもっていますので、ニンジンやトマト嫌いとそちらの関係などないかと。

「てんかんとカレー」、カレーに入っているウコンにも興味がありますので、ちょっとだけ検索してみましたが、まだよく分かりませんが、こちらでも何か出てくるかもしれませんね。

Posted by クニ at 2008年08月20日 06:45

あと、日本の、ニンジンもトマトも品質が落ちているようです。一番感じるのは、臭くない。私が今食べているニンジンは、中国産の冷凍ニンジンです。

戦時中、風邪を引くことが少なかったのは、少食と、ご飯に芋を混ぜたていたらしく、ご飯もけっこうヒスチジンが入っていて、親子丼などは、かなりでしょうね。外国は、肉とジャガイモのとりあわせが、ただし植物油はつかわないのがいい。たぶん、戦時中も風邪は引いていたのでしょうが、症状が小さくすんでいたのでしょう。

たぶん、子供の食事と大人の食事、それと妊娠前中の食事は、すべて違うのに、ごちゃごちゃになっていて、本能に従っていればいいのでしょうけど。あと、食品の品質と、食べる量なんでしょうね。

ネットでは、他人の食事を観察させてもらって、食事が楽しみな人に、それがマズイとは言えないので、黙ってみていますが、週末にヒスチジンが多すぎのような食事をするたびに、月曜日に出社できなくなっていた人とか。あとは、映画スターで売れているのに、不眠で死んでしまう人とか、そういうのばかり観察しています。

で、私はトマトも好きなので、高い香りの少ない日本製のトマトでなく、安い外国製の缶詰のトマトをさっそく買って食べてみようと思います。少しでも余計にぐっすり眠れればいいわけで。

あと、ラーメン屋さんとカレー屋さんの前を通ったら、お客さんを観察してみるといいかもしれませんね。できれば、食べる前の客と食べ終わった客とを比較して。

こういうことについては、医者や学者は絶対に気がつかない分野でもあったりします。そうそう、それでも、最近は、スイカの赤い色素が注目されてはいますけど。

Posted by ノリオ at 2008年08月20日 08:32

ノリオさん、おはようございます。

ヒスチジンとそれを増やす方向で働く色素系の抗酸化物質、
それのヒスタミンへの代謝を両端に振らす油の過剰摂取など。

もう少しはっきりすることで食生活が少し変わり、それが
最近急増している疾患の多くを減らすことにならないかと。

Posted by クニ at 2008年08月21日 06:43