リー湘南クリニック

インターソルト再度試みる
　1993年、NHBPEPが世界規模の減塩政策を支持する根拠としてインターソルトを引用してから、食塩生産者協会（ワシントンD.C.）はインターソルトの生データを入手しようと一連の努力を始めた。協会の重役Richard Hannemanは、報告された食塩と加齢に伴う血圧上昇の関係を確認したかったと言う。協会が年俸3,000ドルで契約した数人の研究者たち（MaCarron、アラバマ大学のSuzanne Oparil、トロント大学のAlexander Logan、そしてUCデービス校のJudy Stern）は、データの矛盾に困惑した。彼らは、もし、食塩摂取量がより多いと、集団が歳をとるにつれ血圧がより高くなると推論し、食塩摂取量の多い集団の中心点は、血圧中央値がより高くなくてはならないが、そうではなかった。若い集団では食塩摂取量が多く、血圧が低いと仮定したときのみ、インターソルトの報告と近似した。これは、反直感的だが、インターソルトは20から29才の血圧を公表していないので、別個に検証される仮説となる。
　Hannemanはインターソルトの生データを入手できなかったが、十分な二次的データを手に入れ、BMJのインターソルト特集の論点、1996年5月号に発表した。Hannemanは、インターソルトが中心化する食塩摂取量の多い最も若いコホートでは、拡張期血圧が低いことが確認されたと結論した。付随する、減塩論者により書かれた編集者コメントは、痛烈に分析を批判した。例えば、Malcolm Lawは「Hannemanのアイデアを奇怪な仮説」と切り捨て、そして「食品業界に不利になることが明らかになるとき、市場を守るための時間稼ぎ」の例であると片付けた。しかし、これら論評者の誰一人も、インターソルトの明らかな矛盾には言及しなかった。論文を読んだほかの研究者、例えばインターソルト共同研究者、ベルリン・フンベルト大学のFriedrich LuftやFreedmanは、Hannemanの分析の欠陥に気付いたが、インターソルトの結果も不可解であるとした。
　しかしながら、同月号に掲載されたもう一つ論文により論争に火がつけられた：インターソルト自身によるデータの再分析。インターソルト改訂というタイトルでStamlerらはオリジナル論文の問題は：真の食塩と血圧の関係を過小評価しているのに違いないと記した。
　この再分析は、疫学上最も論争のある分野の一つ、回帰希釈バイアスに足を踏み入れた。その概念は、食塩と血圧のような二つの変数の関係が真なら、変数を測定するさいの誤差は因果関係を「希釈」するように作用する。この場合、24時間蓄尿も血圧測定も長期間の平均値からずれているらしいので、食塩が血圧に及ぼす影響を過小評価しているという考えである。Elliotは｢もし食塩と血圧の因果関係が真なら、ゼロ方向にバイアスが働くので、実際の因果関係は観察されたものより大きいという事実を認めなければならない｣と言う。そこで、データを上方修正するため統計学的手法が用いられた。無論、落とし穴は、因果関係が存在しなくても、因果関係を大きくすることである。
　Stamlerらは、1988年のオリジナルの推計値を回帰希釈バイアスにより修正した。1988年には曖昧だった減塩の効用が、1996年には「強く、ポジティブ」に、明らかな効用が謳われた。一日6gm減塩することにより血圧が4.3/1.8mmHg下がり、当初の推定より3倍効果があると結論した。「今や、状況は明白になった。すべてインターソルトの分析は、食塩は高血圧の重要な決定因子であることを確認する。」とLawは記した。
　しかし、状況は明白でない。BMJ編集委員は当初、2人の疫学者（ブリストル大学のGeorge Davyと王立フリー医科大学の SmithAndrew Phillips）によるインターソルト再分析に対する論評を併せて掲載する予定だった。しかしながら、論評が非常に辛辣だったため、それを著者らに提示した。編集者Richard Smithによると、Stamlerらは論評に非常に強く反対したため、BMJは論評を6週間遅らせ、別号に掲載することにした。
Davy Smithによると、その論評はインターソルト再分析の「初歩的な数学的誤り」から、データの裏付けのない仮定を基にした推計学的修正という基本的な誤りまで、累々と欠陥を明らかにした。例えば、回帰希釈バイアス修正のため、Stamlerらは食塩摂取量と血圧の変化は数週以上にわたり、お互いに独立していると仮定した。しかし、もし食塩と血圧が伴に変動するなら、修正は「不適切に因果関係を大きくする」ことに気づいた。食塩摂取量と血圧は短期間内では相関しているという結論に言及し「検証されるべき、食塩摂取量と血圧が相関しているという極端な仮説が、すでに相関の存在を予見する」と指摘した。
　同じ号に掲載された反論で、Stamlerらは「証拠の全体性、この問題を判定する基礎と考えられる、は因果関係は存在するという結論を支持するので」データの修正は正当であると主張した。彼らは、食塩の過剰摂取は高血圧の原因であると結論した国内外の「独立した専門家グループ」を列挙したが、これらグループの結論は、すべて1988年のインターソルトの報告に基づいていることには触れなかった。インターソルトはまた、元の論文では、なぜ減塩の効用が「恐らく過小評価されたのか」7つの理由を挙げたが、なぜ過大評価されたかを検討するつもりはないようであった。ハーバード公衆衛生大学のJain Robinは、インターソルトの反論を「読むのがためらわれる」「不可解で、奇怪で、特殊な弁解」と語った。
　翌8月号のBMJには、そのコメントと反論に対する多くの投書が掲載された。Davy SmithとPhillipsは、英国医学研究会議のNick Dayをはじめ6人の研究者たちから支持された。Dayは「元の結果に大きな修正を加えれば、すぐに疑いを招く」「人々は懐疑的になり始めた」と言う。Dayは、インターソルト再分析の問題を一つの「GIGO（garbage in, garbage out）：信頼できないデータからの結果は信頼できないという原則）」と表現し、Stamlerらはデータが内在する曖昧性を統計学的に修正できると考えたが、その意味合いは食塩論争と程遠いと確信した。彼は「それはうまく行かない」と言う。「研究結果には常に不確実性が伴い、研究結果と粗な観察結果と大きく異なるなら、すべてを疑わなくてはならない。もし、基礎に不確実性があるなら、それこそ“garbage in”で、いくら磨いても輝く金にはならない。」
　Stamlerをはじめインターソルト再分析の共同著者らは、この評価を拒絶したが、全員ではなかった。例えば、ロンドン医科大学のMichael Marmotは、振り返ってみると再分析は褒められるものではなかったと述べた。「外部から再分析を見れば、修正した理由はたった一つ、因果関係を大きくするためとみなされる。彼らは、論文を読んだだけで、そのような観点をもつほど熱心ではなかった。

試練と苦難
　食塩論争の壮大な計画の中で、インターソルトのような研究は再分析されようがされまいが、不適切とみなされるべきだった。最終的に双方の研究者たちは、インターソルトはよくてもせいぜい食塩と高血圧の非常に弱い相関を示唆した観察的研究であったこと、そして因果関係を証明するには、ゴールドスタンダード、無作為化対照試験が必要なことに同意した。必要なことは、被験者を2群に分け、片方には減塩食を、もう一方には通常食を与え、経過を観察することだ。（下線by LEE）
　しかし、この試験の結果もほかの研究と同じくらい曖昧だった。無作為化対照試験を正確に行うのは非常に困難であることが判明した。例えば、減塩食にすると必然的にカリウム、繊維、そしてカロリーなど他の栄養素も変化する。また、プラセボ効果と医療介在効果を注意深く除外しなくてはならない。Graham Wattは、1980年代、初めて減塩食の 3つの無作為化二重盲検プラシボ対照試験を行った経験から「被験者を10週間観察すると、何もしなくても何らかの変化がおこる」と言う。
　このような状況下、新しいルートを切り開く手段として、メタ解析が登場した。その概念は、無作為化対照試験で曖昧な結果しか得られない場合、推計学的パワーを大きくするため、類似した臨床試験の結果をプールし、真の効果を推定するというものである。しかし、メタ解析そのものの信憑性についても議論がある。食塩論争の理想的解決法と目されたメタ解析が、そのもの自体の疑問ある本質を露呈することになった。ハーバード公衆衛生大学のCharles Hennekensは「すべてがとても恣意的で、無作為に恣意的と信じたいが、研究者が望む方向に恣意的ある」と表現する。
　1991年、CutlerとElliotらは初めて、無作為化対照試験のメタ解析を行った。それまで21の無作為化対照試験が報告されていたが、うち6つだけがプラセボ対照で、6つは正常血圧者を対象とした。プラセボ対照試験のうちWattだけが二重盲検下に試験を行い、減塩は全く血圧に影響を与えなかった。しかしながら、これら試験をプールすると一日3～6gの減塩により高血圧者で5/3mmHg、正常血圧者で2/1mmHg血圧が下がるという推計が導かれた。Cutlerらは「この関係は因果的である」なぜなら「多くの疫学調査、臨床研究、そして動物実験の結果と一致する」からであると結論した。無論、これこそが議論されるべき点である。
　Malcom Lawらの3部からなる非常に奇妙な論文が1991年4月にBMJに掲載されたため、Cutlerらのメタ解析はその陰に隠れてしまった。彼らの結論は前代未聞だった：彼らは、減塩の効果はCutlerとElliotの発見の2倍近いと推論した。Lawらは、「中程度の」世界規模での減塩、毎日の塩分摂取量を3g減らすだけで、降圧薬より効果があり、6gの減塩で英国だけで年間75,000人の死亡を予防すると予想した。
　彼らは、この結論を3段階で導いた。まず、食塩が血圧に及ぼす平均的な明らかな効果を推定するために、生態調査を分析した。次に、この推定値と回帰希釈バイアスで適正に上方修正した集団内調査のデータを「定量的に調和」した。生態調査と集団内調査の結果は矛盾しないことを示せたので、この20年間信じられてきたように、定量的に調和した推定値が関連する臨床試験の結果と一致するのか解析した。Lawは、これらは完璧なことが判明した、だから、すべての研究は減塩の少なからぬ効用について一致することを示すと言う。
　このLawが言う「定量的再調査」の支持者はいるが、少数である。小誌の求めに応じ、この論文を読んだ、疫学者や統計学者たちは、この研究は欠陥が多すぎ、何の意味もなさないと主張する。研究の取捨選択が行われている：生態調査の分析では、Lawらは1960年から1984年までの23論文を選び、そして中国の1937年の論文を選んだ。次に、生態内調査の母体であるインターソルトを除外した、なぜならインターソルトの良く調整され標準化された血圧値は、調整されていない、標準化されていない研究に比べ15mmHg低くかったためである。批判者たちはこの決定を、赤ん坊を放り投げ、風呂桶に水を貯める（大事なものを捨て、くだらないものをため込む）と形容した。Lawは小誌に、インターソルト元々の結果は「不適切で、低すぎる」ので除外したが「インターソルト再分析」はこの限りでないので含めたと語った。
　Swalesは、Lawらは 78の臨床試験を合成したが、たった10だけが無作為化試験だったことに気づいた。一つは、近代臨床研究時代以前に書かれたものだった。Swalesは、Lawらが主張する減塩による降圧効果は「お粗末な対照の影響」にあると述べた。BMJの編集者で共同著者の Richard Smithでさえ、「最良のものではなかった」と語った。
　しかしながら Lawは、この研究は正当に評価され、インターソルト再分析の発見を支持すると述べる。数々の批判にもかかわらず、Lawのメタ解析は食塩論争の中で最も頻繁に引用される論文の一つになり、Lawが不適切とみなしたインターソルトとともに、1993年 NHBPEP一次予防報告の基幹論文となった。
　
二極化（Poles apart）
　ここ 5年、食塩論争には2つの際立った特徴がある：一つは、データはますます一貫して、減塩による効用が存在するとしてもわずかであることを示唆する、もう一つは、データの解釈に関してこの分野は依然二極化している。このことは、もう2つの食塩‐血圧メタ解析で如実に示された。1993年、NHBPEP一次予防報告が発表されると、キャンベルスープ株式会社は、トロント大学の Loganに協力を求めた。Loganは 1980年代初頭、減塩を研究し、「効果がない」ことを発見した。キャンベル社の資金で正常血圧者を対象とした 28の、高血圧者を対象とした28の無作為化対照試験をメタ解析した。CutlerもLoganの新しい解析法を知り、自分の論文を更新し対抗した。
　Cutlerは、32の新しい論文をメタ解析し、研究結果は実質的に同一、あるいは「異なるというより、非常に似ている」と言う。Cutlerは約6ｇの減塩で、高血圧者で5.8/2.5mgHg、正常血圧者で2.0/1.4mmHg降圧効果があると主張した。Loganは、高血圧者で3.7/0.9mmHg、正常血圧者で1.0/0.1mmHg降圧作用を報告した。Robinsは、誤差を考慮すると「これらは同じデータである。残りは、煙と鏡（smoke and mirrors）である」と言う。
　ところが、Loganと Cutlerは正反対にデータを解釈した。Loganらは、推定値が負の出版バイアス（そのような研究では、効果なしは出版されない）とプラセボ効果により恐らく上方に偏向していると考えた。減塩は有害であると示唆するいくつかの証拠があると述べ、「高齢で高血圧者に減塩は考慮されて、正常血圧者に世界的減塩を推奨する根拠はない。」と結論した。Cutlerらは、推定値はプラシボ効果や負の出版バイアスで上方に偏向していないと主張した。減塩の有害性を示唆する証拠はないと述べ、正常血圧者と高血圧者に減塩が推奨されると結論した。
　Loganの論文は常識を覆すことと、Cutlerの論文（American J. of Clinical Nutrition）より一年早く、1996年に一流誌（JAMA）に掲載されたので、マスコミの注目を集めた。しかし、大衆誌、減塩食そして無塩食の著者、聖ジョージ病院・医学部のGraham MacGregorは、Loganのメタ解析はキャンベル社の資金によるものだから信用できないとコメントした。Loganのメタ解析が掲載されたJAMAの論評で、Claude Lenfantは「圧倒的証拠は一貫して、中程度の減塩は…公衆衛生に寄与する」という定説の前でこの研究は無視されるべきと示唆した。
　Lenfantの酷評にもかかわらず、最近の研究結果は、Loganの解釈に示唆されるように、減塩の効用が存在するとしても無視できるほど小さいことで一致している。この見解は、1997年 5月号のJAMAに掲載されたコペンハーゲン大学メタ解析、および同年3月号のJAMAに掲載された、NHLBI援助による高血圧予防・第Ⅲ相試験（TOHPⅢ）の結論である。TOPⅢは、ハーバード医科大学のHennekensの協力を得て、2,400人の「高正常」血圧者を対象とした3年にわたる研究で、4ｇの減塩で6ヶ月目に血圧が 2.9/1.6mmHg低下した。しかしながら、36カ月目には降圧効果は殆ど消失し、Hennekensは、降圧効果は医療介在効果に帰するとした。
　最終的に減塩論争の行方を決める可能性がある一編の論文は、食塩に関するものではなかった。DASH（高血圧阻止の食事療法）と呼ばれる研究結果が 1997年、New Eng J Medicineに掲載された。論文は、食事内容は血圧に大きな影響を与えるが、食塩は関与しないことを示唆した。研究では、被験者に果物と野菜に富む低脂肪乳製品を与えた。3週間のうちに、中程度高血圧者で 5.5/3.0mmHg、高血圧者で 11.4/5.5mmHgも血圧が下がり、その効果は降圧剤をしのいだ。期間中、食塩量は一定に保たれていたので、食塩は血圧に関与しないことを意味する。
　Dayは、DASHの結果が正しいなら、古い生態調査で食塩に求めた高血圧の真の原因は、果物と野菜に求められると言う。食塩摂取量の多い集団は、単に年間を通じて果物と野菜を手に入れにくいため、塩漬けされた保存食を消費する傾向がある。現在、DASH研究者達は、減塩とDASH食の効果を区別するため追跡調査を始めた。400人を対象に、対照群、そして一日食塩 3g、6g、そして9g群に無作為に振り分け、2年間観察する予定である。

戦いを見分ける（Picking your battles）
　1976年、食塩論争が目新しかった時、タフツ大学・学長の Jean Mayerは、食塩を「最も危険な食品添加物」と呼んだ。今日では、実行不可能なほど極端な減塩をして、はたして 1～2mmHgでも血圧が下がるのか、もし下がるとして、それを実行できる人がいるのかという方に争点が移ってきた。正常血圧者にとり 1～2mmHg程度の降圧は全く意味がない；高血圧者にとり、降圧剤は一日数セントのコストではるかに効果がある。しかし、個人への効果と公衆衛生への効果は、今もって別物である。例えば、StamlerやCutlerにとり、集団が減塩すれば心臓病と卒中が減るというのは疑問の余地がない。そして彼らは、減塩は禁煙や運動不足解消に比べはるかに実行しやすい、なぜなら企業を説得し、加工食品の塩分を減らせば済むと論じる。
　はたして、それが価値に値するかが問題点である。政府機関が大衆に減塩を提唱する以上、食塩が各個人の健康に有害である根拠を示すべきだが、少なくとも正常血圧者には何のメリットもない。これは、NHLBIと NHBPEPから発せられる扇動的メッセージの一意専心さを説明するが、政府機関を不誠実にみせる。さらに、公衆衛生の専門家たちは、大衆は多くの健康に関する勧告を押し売りされたと堅く信じている。トロント大学のDavid Naylorは、「国のモラルの比重をどの程度この問題に置くのか？」と言う。「闘いを選ばないといけない。この闘いは、争うに値するのか？」。Naylor、Hennekensらは、減塩の効用を無理に強調すると、体重減少、いわゆる健康食、そして他の明らかに効果がある手段の啓蒙を犠牲にしかけないと言う。
　減塩は痛みを伴わない降圧法であるという主張は、この種の社会工学にマイナス面がないという仮定する。NIHのHarlanが特に言及するように、社会への介在は意図しない成り行きをとることがある、例えば、低脂肪の推奨である。「脂肪摂取量は減少しているが、体重が増加しているのは驚きである。以前に考えられていたほど、ことは簡単ではない」と言う。
　この5年、減塩は死亡率を高めることを示唆した 2つの研究、一つは 1985年 5月号のthe Lancet誌に掲載された。2つともアルバート・アインシュタイン医科大学の高血圧専門医でアメリカ高血圧学会会長でもあるMichael Aldermanによる研究である。疫学者そして Alderman自身も、この結果にあまり神経質にならないように警告する。Swalesは「関連性を検討する研究が必要である。」と言う。「インターソルトに浴びせた如何なる侮辱もこの研究に浴びせえる」。しかし。Aldermanはまた、食塩摂取量と死亡率を比べた研究は,ほんの一握りだが、絶対に相関がないとしたものはないことに、特に言及する。「大衆は、減塩は実際に害を及ぼさないという声明を信頼したばかり」とSwalesは言う。「それは、事実かもしれないし、そうではないかもしれない。個人に有害な効果は、有用な効果ほど小さいのかもしれず、臨床試験でやはり検知できないかもしれない。」
　Aldermanは、2つ目の研究が掲載されたのち、高血圧学会とアメリカ心臓病学会を召集し、NHLBIの Lenfantに次のような手紙を送った。「利用しえる全てのデータに照らし、現行の減塩勧告を再調査するため、医学と公衆衛生の専門家からなる独立した委員会の召集が急務である」。4月に Lenfantは小誌に、再調査を進めることに同意すると語った。もし、そのような委員会を招集するなら、Hennekensには、心に留める価値のある言葉がある：「この分野の問題は、研究者はつくべき側を選んでいた、」「すべきは、科学を操り問題を解決することで、科学の威を借り意見を述べることではない。」

（転載のさいは、出典を明記ください）　リー湘南クリニック　leeshonan@gmail.com　　
拙著 ・癌患者を救いたい　PSA検診のウソ（正誤表） ・早死にするデブ　しないデブ