塩野義が「条件付き早期承認制度」を利用して、2月25日に新型コロナウイルスの飲み薬(S-217622)の承認を厚生労働省に申請してほぼ1ヶ月が過ぎた。いつ認可の決定が行われるかは公表されていないが、おそらく今日18時からの厚労省薬事・食品衛生審議会(医薬品第二部会)で審議・決定されるものと推測される。

実は公開されている今日の議題には、S-217622の話は議題として載っていない(https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_24503.html)。議題は、【その他】議題1「医薬品コミナティ筋注について」と議題2「生物学的製剤基準について」である。しかしながら、私は今日の審議会で塩野義の薬の認可が審議されると確信している。その根拠は以下の通りである。

 

(1) 条件付き早期承認制度で申請された医薬は優先審査の対象となり、過去の新型コロナ関係の薬は申請後いずれも3〜4週間で承認されている。

 

(2) この審議会では、【審議事項】、【報告】、【その他】という項目の下に、それぞれの議題があって審議される。もちろん重要度はこの順番である。もし公開された議題だけだとすると、今日の会議では重要事項は審議されないということになる。部会委員の先生方はいずれもこの分野の権威であり、非常にお忙しい方が多いので、【報告】より下の重要度の【その他】のためだけに先生方を2時間も拘束するとは考えられない。

 

(3) これが最も重要なポイントであるが、今日の会議の案内は1週間前の3月17日付で出されている。この部会の今年度の過去の開催日程を見ると(https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/shingi-yakuji_127852.html)、開催1週間前に案内されているものと2週間前に案内されているものがあるが、1週間前に案内が出された場合には、特例承認の対象となった新型コロナ関連の薬の審議が必ず行われている。特例承認は急いでいるので、定期ではない会議日程で行われるために1週間前の開催案内となるのだろう。

 

 2月27日のブログ記事では、科学的知識に欠けた残念な医師たちについて言及したが、そのような医師がもう一人おられた。それは酒井健司医師である。酒井氏は以下のように述べている(https://www.asahi.com/articles/ASQ3D73V0Q3DTIPE00T.html)。

 

「抗ウイルス効果があるからいいじゃないか」という意見もあるでしょう。しかし、抗ウイルス効果は「代理指標」に過ぎません。前回ご紹介した赤ワインvs.白ワインの比較試験にも代理指標の話が出てきました。ワイン研究の場合は、代理指標はHDLコレステロール値などの検査値で、本当に知りたい「真のアウトカム」は心血管疾患の発症や死亡です。真のアウトカムを検証するには時間やお金がかかるので検査値で代用されました。新型コロナの治療薬であれば、重要な真のアウトカムは新型コロナによる重症化や死亡です。重要度は下がりますがも臨床症状も真のアウトカムと言っていいでしょう。

 

前に紹介した医師と同様であるが、酒井氏も「ウイルスの減少」を「代理指標」と考えているが、それは誤りである。ワインの話でいえば、HDLコレステロール値の低さは心血管疾患の発症と相関するが、HDLコレステロールが「一義的」に心血管疾患の発症を抑えているわけではない。だから「代理指標」なのである。一方、ウイルス感染によって生じる呼吸器系の症状、つまり喉の痛み、咳、息切れなどはウイルスがヒトの呼吸器系の細胞に感染して細胞を殺傷するなどによって生じる「一義的」なイベントである。それゆえウイルスが消滅すれば、こういった症状は緩和される(少なくともそれ以上広がらなくなる)ことになる。ウイルスを減少させる塩野義の薬は、確かにウイルス感染によって「一義的」に引き起こされる呼吸器系の症状においては有意な効果が見られている。

 

代理指標と真のアウトカムの区別は重要です。代理指標を改善させる治療が真のアウトカムを改善させるとは限らず、それどころかかえって患者さんに害をもたらすこともあるからです。一例として、心筋梗塞後の突然死を防ごうとして投与されていた抗不整脈薬が、かえって突然死を増やしていた有名な事例があります。この場合、不整脈が代理指標で、突然死が真のアウトカムです。

 

酒井氏のこの例の話もピンボケである。一般論としては、不整脈を抑えれば突然死は抑えられるかもしれない。しかし問題は、心筋梗塞を起こしたことによって一部の心筋細胞が死滅し、また生き残っている細胞もしばらく酸素供給が無くてダメージを受けているという点である。不整脈の薬は、いずれも細胞内外のイオンの流れに影響を与える薬であり、イオンの流れが通常と異なれば細胞には当然ストレスとなる。普段の場合には、そのストレスは許容できる範囲かもしれないが、すでに心筋梗塞によって酸素が一時的に遮断されて死にそうになっている細胞にさらにイオン濃度のストレスをかければ心筋がパンクするのは当然であり、それによって突然死が増えるのは必然である。

 

心筋梗塞の例でいえば、塩野義の薬は「血栓を溶かす薬」に該当する。心筋梗塞は血栓によって冠動脈が詰まることで起こる病気であり、最近はバルーンやステントによる治療が主流であるらしいが、以前は血栓を溶かす薬(ウロキナーゼやt-PA(組織型プラスミノゲンアクチベータ))が用いられていた。動脈が血栓によって詰まってしまい、酸素が心筋細胞へ行き渡らなくなって細胞が死んでしまうのであるから、細胞死を止めるにはまず「栓」を取り除いて血液を流し、酸素が細胞へ行き渡るようにすることが必要である。つまり、心臓の細胞を殺す「一義的」原因は血栓なので、血栓を取り除けば細胞死はそれ以上起こらなくなる。しかしながら、血栓を溶かす薬では一度ダメージを受けてしまった心筋細胞が回復するということはない。同様に、塩野義の薬も根本的な原因であるウイルスは取り除くことはできても、既にウイルスによって起こってしまった症状を無くすことはできない。それは当然のことなのである。塩野義の薬を「代理指標」だと言って批判する人は、「血栓を溶かす薬を処方しても、ダメージを受けた心臓の症状は緩和されないので血栓の除去は無意味である」と言っているのに等しい。血栓を溶かす薬と心臓のダメージを回復させる薬は別なものであり、新型コロナウイルスについても、ウイルスを殺傷する薬と、ウイルス感染によって引き起こされた二次的症状を分けて考える必要があるのである。

 

ウイルスが感染すると、人はサイトカインという物質を放出してこれに対抗しようとする。サイトカインは炎症を引き起こし、抗体の産生を促す。炎症の結果として発熱などが起こるが、熱を高くすることでウイルスの増殖を防ごうとしている面もある。感染症が専門の忽那氏がインフルエンザの熱を下げた方が良いかどうかの記事を書いているので参照されたい(https://news.yahoo.co.jp/byline/kutsunasatoshi/20200103-00153628)。そこでは、「発熱は、敵を取り除くために人に備わった天然のエンジンである」という17世紀の医師トーマス・シデナムの話が引用されている。実際、熱が出た人の方が新型コロナウイルスに対して抗体産生量が多いことが最近報告されている(https://mainichi.jp/articles/20220304/k00/00m/040/512000c)。また、ステロイド剤であるデキサメタゾンで炎症を抑えてしまうと新型コロナウイルスがいつまでも残ってしまうということも判明している(https://news.yahoo.co.jp/articles/7be5904f6e8f7007aa294d0f63ee8fe2268e24fe)。

つまり、発熱などの炎症はウイルスを攻撃するために必要なイベントであり、「ウイルスの除去」と「炎症の抑制」は別々に考えなければいけないことなのである。そして、この2つの現象はその「時間軸」も重要である。感染するとサイトカインを放出してウイルスを除去しようとするが、長くウイルスが体に留まるとサイトカインの放出のコントロールが効かなくなってしまう。いわゆる「サイトカインストーム」が起こり、本来はウイルスを攻撃していた細胞が自らの体を攻撃するようになって死んでしまう。この段階になってしまうと、ウイルスを減らすことよりもサイトカイン放出を止めることがより重要となる。それゆえ抗炎症剤であるデキサメタゾンが中等症〜重症患者に投与されることになり、それによって死亡率が低下するのである。こういった事柄を、前のブログで紹介した医師や酒井医師はわかっていない。

 

審議会のメンバーの先生が、これらの医師のような理解不足の人たちでないことを祈るばかりである。塩野義の薬はアメリカでの治験が開始されるが、アメリカでは共和党支持者の多くはワクチン接種をしていないので、この薬の有効性は非常にはっきするだろう。「日本で発見された薬なのにそれを使った重要な研究は外国で行われた」という話は研究の世界ではたくさんあるが、今回もその例とならないことを祈るのみである。


追記(3月24日):私の予想ははずれました。会議の議題とはなりませんでした。


追記(3月25日):塩野義が薬事承認を申請している薬について、政府が100万人分供給を受けることで塩野義と合意した(https://news.yahoo.co.jp/articles/833ef0baa7514c7478efdfb96b4dbba1b46b5c6d)。認可されない可能性があればこのような契約を結ぶことはないだろう。そうなると昨日の審議会で議題とはならなかったが内々に議論をし、承認の方向で話がまとまったのではないだろうか。それを受けて政府が塩野義と交渉して契約を交わしたと考えるのが最も自然である。そうなると私の予想は半分当たってたということになる。今日の夜に厚労省薬事・食品衛生審議会(医薬品第二部会)の来週の開催が公示されるかどうかに注目したい。


今日、ツイートしたことをまとめて記載しよう。

 

今、新型コロナで何が一番問題なのか?ワクチン接種のおかげで致死率は0.2%まで低下してきている。インフルエンザは致死率0.1%といわれているので、そこまでさげられれば、普段の社会生活に戻ることができる。ではその戦略は?

 

感染しないことが一番であるが、そうなると社会生活が極めて窮屈なことになり、飲食店、旅行業といった商売をしている人たちが困ってしまう。それでは現状と変わらない。感染が広がらなければ医療も逼迫せず、中等症になっても抗体カクテル療法を始めとして十分なケア体制をとることができる。それでは生活を普通に行って、なおかつ感染を広げない方法は?

 

それは感染者を速やかに「感染させない人」に変えることである。それに役立つと思われるのが塩野義の薬だ。「理系の感染症医」氏によると、「あのウイルス量の減少スピードは他の薬にはない」ほどの薬なのである。それゆえ、この薬を素早く飲ませれば、感染者を速やかに「感染させない人」に変えることができる。そのためには、医者が診療した段階で新型コロナ感染と思ったら、PCR検査を行うにしてもその結果を待つことなく薬を処方する。そうすれば1日早く薬を飲めることになる。PCRの結果、翌日、新型コロナに感染していないことがわかったら薬を飲むのをやめればよいだけである。そして、次回、熱っぽくて新型コロナに感染したかなと思ったら医者に行く前に残った薬を飲み始めれば、さらに1日早く社会復帰ができるようになる。

 

この方法をとるためには、大量の薬が必要である。塩野義の薬のよい点は、国産であるためにいくらでも作らせることができるという点だ。現在、モルヌピラビルに関してはその薬効に疑問が持たれ、フランスは購入をキャンセルしてパキロビッドに変えたという。そういった事情もあり、パキロビッドは極めて手に入りにくい状況であり、この薬は「重症リスクの高い初期症状の人」にしか使うことができない状況は続くだろう。それでは、感染した人の症状を緩和させることができても感染の拡大を食い止めることができない。

 

 私の提案するこの使用法を使えば、極論すれば塩野義の薬が患者の症状を緩和させなくても、極めて有効に新型コロナを抑え込む薬として使えるのだ。

 

 それと、これは私から塩野義さんへのアドバイスだが、御社の薬と核酸誘導体の薬の併用の治験を始めたらいかがだろうか。一般の人がわかるように説明するが、核酸誘導体の薬とは、レムデシベル、モルヌピラビル、アビガン等である。プロテアーゼ阻害剤と核酸誘導体の併用でウイルスを極めて迅速に減らすことができるのはエイズウイルスの例で実証されており、今日エイズの治療は常にこの2つの別のタイプ(遺伝子複製の阻害剤と翻訳してできたポリタンパク質を切断して活性のあるタンパク質に変換するプロテアーゼ阻害剤)の抗ウイルス剤が併用されている。できれば国産どうしでタイアップしてアビガンとの併用はどうだろうか。アビガンの問題点は薬効が低いのと大量に飲まねばならないということらしい。併用すれば、アビガンの量をかなり減らすことができるだろう。両者の併用で迅速にウイルス量を減らすことができれば、世界中がこの薬を求めることになるだろう。そして、人類は日常を取り戻すことができるのだ。

 

 昨日書いた記事の意見を、私のツイッターで塩野義の申請に批判的な意見をもつ医師に送ってみたが(https://mobile.twitter.com/onesciedu/with_replies)、女性の医師二人は以下のように論理性のないヒステリックな返信。

 

一研究者・教育者

https://mobile.twitter.com/sekkai/status/1497205104365113344

>ウイルス量を減らすことができれば、感染の拡大を抑え、また社会へより早く復帰できます。社会へのメリットは非常に大きいのです。

 

感染症専門の医師sekkai

>このつぶやきが本当に研究者のものなら今すぐ研究をやめて他の仕事を探したほうがいいですよ。ウイルス量の減少が感染拡大予防の surrogate になると決めつけている時点で学部生未満でお話にならんです。

 

筋肉博士Takafumi Osakaへ送った以下の意見に対しては

https://twitter.com/onesciedu/status/1497258690499407872

>感染症の観点からは、この意見は誤っている可能性があります。熱、倦怠感、体の痛みは、体がウイルスを排除するために起こっている症状なので緩和されないのはある意味当然です。ウイルス量が減れば重症化はほぼ間違いなく抑制できます。

 

Sekkai氏と同じく感染症専門医のEARL氏から

知ったかで感染症語らない方がいいですよ

 

一方、以下の男性の医師4人は無視。

筋肉博士Takafumi Osaka

知念実希人氏

手を洗う救急医Taka

植松正和氏

 

これらの医師のほとんどには、中和抗体がなぜ中等症以上の患者の治療に有効なのか、あるいは、昨日のブログで記載したように、中和抗体は「感染性のウイルスを減少」させることで症状を緩和すると考えられているが、それ以外のメカニズムがあるのかを尋ねているが誰も返答をしない(返答をできない?)

 

私の意見がとんでもならば無視することも理解できるが、私の意見は「理系の感染症医」(感染症を専門とし、疫学、統計、論文データ解釈、感染症全般に通じているとのこと)氏とほとんど同じなのである。

 

https://twitter.com/rikeicorona/status/1497200179199774725?cxt=HHwWisDU7azoj8cpAAAA

>ウイルス量をサロゲートにするのを疑問なツイをみたが、抗ウイルス薬にとって唯一のオンターゲットであり、あまり問題ではない。ちなみにアビガンは初めからウイルス量は下がらず、当時、ほんとに予後を改善するならオフターゲット効果かと考える人もいた。

 

抗ウイルス効果*のサロゲートはウイルス感染症では完全に一般的で、今回でなくてもいづれはそうなる(そうでないのはCMVHSV, VZVくらい)。今後の治験が極めで簡単になる。例えばHIVでは千人程度人数で成立し、世界中で承認される。(各国だ第一層のみのやり直しもされない)コロナなら軽症1000例で可能。

*「ウイルスの減少」のこと

 

つまり、「理系の感染症医」氏は、感染症を専門とするsekkaiさんによると「今すぐやめて他の仕事を探したほうがよい学部生未満の人」ということになる。

 

さらに「理系の感染症医」氏は、塩野義の新薬の抗ウイルス効果については以下のようにツイートしている。

 

>塩野義の新薬。日本でこのような緊急承認が可能と言うことが驚きであるが、今のデータから薬効は確かに従来の薬を凌駕している可能性が高い。数が少なく、重症者予防効果などは示せないが、あのウイルス量の減少スピードは他の薬にはない。

 

正しい承認の仕方ではないという声がでるのは健全だが、岸田さんの時代にこの事態になることは本当に驚き。個人的には今のデータで緊急承認を認める国家は先進国でもいっぱいあると思う。ただ承認されれば、プラセボ対照試験の継続は無理。(少なくとも継続はするはず)

 

上の意見は、私の以下の意見とほぼ同じ。

https://mobile.twitter.com/onesciedu/status/1497531123299090434?cxt=HHwWhICsxeqnpsgpAAAA

>確かに治験をすっ飛ばしている感は否定しませんが、このまま後数年まん延防止等重点措置と緊急事態宣言を繰り返せば今以上に経済が破綻し、コロナによる病死よりも多くの自殺者が出ます。ウイルス量の減少、呼吸器系の改善、ある程度の安全性の確保の段階で薬を出すのもあり得る考え方です。

 

そして「ウイルスの減少 = 症状の改善」は私と同様に「公理」であるという認識なのである。

 

>もちろん予後が変わるかのデータはない。ただ効かないという結果なれば、それこそ驚きで、そうなればこれまでに積み重ねた抗ウイルス薬の早期治療戦略を根底から揺るがすことになる。

 

中和抗体が中等症以上の患者の治療に有効であるならば、「ウイルスの減少 = 症状の改善」と考えるのは論理的必然であろう。それを大前提にして抗ウイルス薬の早期治療戦略を立てたのだから、ウイルスの減少が症状を改善さないとしたら、その大前提が崩れるということになると述べているのである。そして、もしウイルスを減少させても症状が改善しないとしたら、パキロビッドもモルヌピラビルも効かない(あるいはその効果は本来のターゲット分子ではなく、オフターゲット効果(ターゲット以外への影響))ということになる。「理系の感染症医」氏の考えは極めて論理的であり、科学者であれば、塩野義批判の前になぜ症状の改善がなぜなかったかを考えるはずなのだ。

 

 ところで、昨日は、プラセボと比較して薬の投与で疲労感、体の痛み、熱っぽさやせき等の症状症状の改善がみられなかった理由として、「感染者が自ら作り出している症状」と推測したが、「理系の感染症医」のツイートから別の理由も見えてきた。それは治験の難しさであり、これがプラセボ群との統計的有意差が出なかったメインの理由かもしれない。

 

https://twitter.com/rikeicorona/status/1497499885704081411?cxt=HHwWhsCjqciNmMgpAAAA

症状改善で肯定的な結果が出ていないことについても、デルタ以前に作られたプロトコルでワクチンについても見積が難しく、デザインに問題があるのだが、オミクロンの臨床像と一般的な臨床試験を解釈ができれば、今のデータが効果を否定するものではないことがわかる。

 

承認前のものなので、これは公表されている情報を一般論で解説するものであることを前置きさせていただくが、この試験は高齢者などは含まず、軽症者(手引きの中等1まで)のみが対象の試験でまた重症化予防を評価するものでもありません(説明省きますが重症化予防のアウトカムは実際すごく難しい試験)

 

オミクロンの軽症は1日で解熱する患者が多く、この治験では実際投薬初日には解熱している症例が多数あると思われる。プラセボ群の改善までの時間が短く、この数百例で差を評価するのは難しい。数千例でもオミクロンでは難しいと思われます。軽症でも10日熱が続くこともあった過去流行株とは違うので

 

 つまり、治験のやり方はデルタ株以前に作られたやり方であり、軽症でも10日熱が続くこともあった過去の株とは異なり、オミクロンの軽症は1日で解熱する患者が多いので信頼性のあるデータを取ることが難しいということなのだ。たった1日で解熱してしまったら、PCRで感染が確認されて薬を飲み始めた時には既に解熱が始まっているかもしれず、解熱が薬の効果かどうかを判断することは難しいだろう。一方、10日熱が続けば、薬を飲み始める段階を他の被験者と揃えることは可能である。

 

また、これは私の推測であるが、新型コロナの場合、感染しても症状が強く出る人とほとんど出ない人がいることも状況を複雑にしているのではないだろうか。治験では年齢、男女などについてプラセボ群と服用群の構成をそろえるだろうが、なぜ症状が強く出る人とほとんど出ない人がいるのかはわかっていないから、2つの群にそういった人たちが等しく割り振られた保証はない。インフルエンザの場合には、人によって程度の差はあるが、それでも下は37度後半から上は40度近く、また、熱の出る期間はいずれも24日くらいである程度そろっている。

ワクチン接種も状況を複雑にしているかもしれない。勿論、ワクチン接種の有無では2つの群に等しく振り分けられたであろうが、保有している抗体量に応じて等しく振り分けられているかどうかはわからない。また、ワクチン接種のおりにも非常に強く副反応が出た人とほとんど出なかった人がいたが、両者を2つの群に等しく割り振るということは行われなかっただろう。

 

 話を戻すが、上の医師の方たちには「中和抗体の作用」に関する私の質問にぜひお答えいただきたい。批判だけして、答えにくい質問は無視するという姿勢ではツイッターを見ている人や患者さんの信頼を失うことになる。まあ、昨日のやりとりを見ると、周りには「信者」のような人も見受けられるのでそういった人からの信用を失うことはないかもしれないが。

また、筋肉博士さんは「呼吸器症状には有意差が出ている」という塩野義の発表(https://www.shionogi.com/jp/ja/news/2022/2/220225.html)に対して、「プラセボ比較で出ていない」とツイートしているが、そのデータも示していただきたいものだ。

https://mobile.twitter.com/muscle_penguin_/status/1497389746393595905?cxt=HHwWgoDSwc6C5scpAAAA

「有意差」という言葉は、対象群(この場合は、プラセボ群)と比較しなければ使えない言葉である。

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