有機化学美術館・分館

HP有機化学美術館のブログ版。タイムリーな話題,短いテーマをこちらで取り上げます。

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続・天然物のルネサンス



 天然物と有機合成の合わせ技による創薬の可能性について、前回の続きです。

 天然物の中には、生体に対して何らかの作用があることだけがわかっていて、どのように作用しているかわかっていないものがあります。ほとんどの薬物は細胞内に何万種類と充満しているタンパク質のどれかにくっつくことでその作用を発現するわけですが、具体的にどのタンパクが相手であるのかを見つけ出すのはそう容易なことではありません。

 有機合成の手法を使って、このターゲットタンパクを探索する試みもあります。有名なのは「アフィニティ(親和力)クロマトグラフィ」と呼ばれる手法で、ハーバード大学のSchreiber教授はこれによって前述のFK506のターゲットを発見しました。
FK506
(FK506)

 アフィニティクロマトグラフィなどというとなんだか難しそうですが原理は簡単で、FK506分子を化学変換によって固体の樹脂上に結合させ、ここに細胞をすり潰した液を流し込むのです。その後余計なタンパクを洗い流すと、FK506に結合したタンパクだけが樹脂上に残りますので、これを捕まえて分析すればそのタンパクの正体がわかるわけです。要はFK506をエサにして、標的タンパクを細胞という海の中から釣り上げるということです。

 ただしこの方法はノイズも多く、そう毎回うまく行くものでもないようです。たとえ今まで知られていない新規な標的が引っかかってきたとしても、そこから薬を創るのは容易なことではなく、この方法は少々迂遠に過ぎる嫌いがあります。

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 薬剤として有望な性質を示すけれど、天然から少量しか取れないという化合物もあります。例えばホヤや海綿などの海洋生物からはいろいろな生理活性を持つ化合物が見つかっていますが、これらを培養して化合物を量産させるのは現在の技術では難しいのです。

 そこでこれを化学合成によって供給しよう、というアプローチが生まれてくるわけです。この例としては、現在抗ガン剤として有望視されているディスコデルモライドという化合物があります。これは海綿から発見された化合物ですが、その乾燥重量のわずか0.002%しか含まれておらず、天然からの採取で必要量をまかなうのは全く無理な相談です。
discodermolide
(Discodermolide、クリックすると拡大)

 アメリカの製薬大手ノバルティス社は、2004年にこのディスコデルモライドを60g全合成し、これを用いて臨床試験を開始したと発表しました。一度でも大量合成に取り組んだことのある方なら、この60gという量がいかに恐るべき数値かおわかりいただけるでしょう。13もの不斉点を持ち、総計39段階(最長直線ステップは30段階)の反応を要する天然物を、人体に投与できるほどの純度で、これだけの量合成して見せたというのは恐らく空前のことと思われます。各段階が収率85%で進んだとしても、30段階の後には0.76%しか残らない計算です。詳細はこちら(PDFファイル、784KB)にまとまっていますので、興味のある方はご覧下さい。

ノバルティス社ではこのプロジェクトに43人の化学者を投入し、20ヶ月で必要量を合成したといいます。失敗の許されない胃の痛くなるような日々であったはずで、まあ筆者などにとっては呆れるばかり、敵ながらあっぱれとしか言いようがありません。逆に言えばこれくらい途轍もないことをやらかさないと、もうそうそう優れた新薬の種は見つかってはこない時代になっているともいえるのでしょう。

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 どのアプローチによるにせよ、天然物の扱いには高度な合成技術が必要になってきます。そして自分の力量不足を棚に上げて言えば、「有力な合成反応はまだまだ足りない」というのが現状であると思います。教科書を見れば合成反応は星の数ほど載っていますが、数十mg単位なら対応できても、数百g単位作るとなると実際上使用不能――という反応は数多いのです(不斉炭素を作り出す反応には、特にそのことがいえます)。試薬のハンドリングや実験条件の制御が難しい、爆発性や毒性の高い試薬、環境負荷の高い溶媒を用いなければならない、コストが高い、悪臭を発生する、副成物の除去が難しい――こういった反応は数多く、大量合成や微妙な反応制御に耐えるものは極めて少数になってしまうのです。

 東京大学の柴崎正勝教授はこれについて、「タキソール様の分子を、地球環境に負の効果をもたらすことなくトンスケールで合成できれば、有機合成は人類にとって100%の成熟度に達したと言えるのではないか」ということを述べておられます(有機合成化学協会誌、2006年4月号巻頭言)。これに企業研究者としては、「できるだけ安いコストで」を付け加えたくなるところです。これがいかに高いハードルであるかは言うまでもありませんが、有機合成の目指すべき究極の姿であるとは思います。

 我々が学術誌を読む時、反応の論文ならば収率や選択性、全合成の論文ならばステップ数、総収率、芸術性といったファクターに目を奪われがちです。しかし「この反応は大量合成に適用可能か」「誰にでもできる簡単な操作の反応か」「有害廃棄物は出ないか」「コストは高くないか」といったプロセス化学的な視点から論文を評価するのも、あるいはこれから重要になってくるのではないか――、などと筆者は思っているところです。


天然物のルネサンス

 前々回「天然物の危機」を書いた際、「まだ微生物の産物にも新しいものは見つかってくるし、熱帯雨林などに未知の細菌もたくさんいる。今の技術で培養できない微生物もたくさんいるから、技術的ブレイクスルーがあればまだ新薬の見つかる可能性は十分にある」という反論をいただきました。確かに天然物を取り尽くした、というのは大げさであったかもしれず、未知の化合物はたくさん眠ってはいるだろうと思います。

ただし多くの製薬メーカーが「もうコスト的に引き合わない」「予測が立ちにくく、確実性に欠ける」として次々に発酵研究を撤退・縮小しているのは事実です。こうなれば技術的ブレイクスルーなど望むべくもありませんし、一度研究をやめて発酵生産に関する膨大なノウハウの数々が失われてしまえば、もうこれを取り戻すことはほぼ不可能になります。天然物からの創薬研究が危機に――といって悪ければ、大きな岐路に立たされているのは否定できないところかと思います。


 さてこれまで登場した天然物由来の医薬にも、有機合成の技術は様々な形で関わっています。有機化学の技術により、天然物の可能性を広げることはできないか?これは考えてみるに値するテーマと思います。

合成品の医薬の開発研究が天然物よりやりやすい点は、ある候補化合物に欠点が見つかってきた場合に、すぐさまその周辺化合物を合成し、改良検討を行いやすいという点にあります。天然物も同じ有機化合物なんだからそれをやればいいじゃないか――というのはまことにごもっともなのですが、実際問題としてはなかなか難しいことなのです。

多くの天然物の構造は、合成品に比べ圧倒的に複雑であり、また時として不安定で取り扱いが難しいのです。また数多くの官能基を持っていますから、狙ったところだけを狙ったように変換するのも容易なことではありません。

しかし天然物の構造によっては、これがうまくいく場合もあります。よい例はβ-ラクタム系と呼ばれる抗生物質の一種で、天然から得られるペニシリンやセファロスポリンの構造を様々に変換して多くの薬剤が作り出されました。こうした「半合成」による改良で、元の化合物より多くの細菌に対して有効なもの、耐性菌に強いものなど多くの新薬が生み出されています。


methicillin
(ペニシリンから化学変換によって作り出された、耐性菌に強い抗生物質メチシリン)



 さらに一歩進め、元の天然物の重要な構造だけを残し、他の部分を合成しやすい形に変えてより優れた薬を作るというアプローチもあります。こちらの場合は天然物を土台に置換基を付け足すのではなく、その構造を換骨奪胎してすっかり新しい化合物に作り替えてしまうことになります。前回出てきたプラバスタチンを元に作り出された、アトルバスタチンなどがその例になるでしょう。一見アトルバスタチンの方が複雑な構造に見えるかもしれませんが、合成研究者の目からはこちらの方がはるかに合成しやすい骨格であることがおわかりいただけると思います。


statin
(枠内が活性発現に重要な部分。クリックすると図拡大)



 こうしたアプローチは近年の合成技術の進展に伴い、さらに現実味を増しつつあります。ハリコンドリンやブリオスタチンなどという極めて複雑な天然物の不必要な部分を除去し、合成しやすくしたものが医薬候補となり、現在臨床試験が進められています。天然物の全合成は有機合成屋のお遊び、自己満足に過ぎないと陰口を叩く向きもありましたが、こうして「天然物のルネサンス」ともいうべき動きが進行しつつあるのです(Science 310, 453 (2005) I. Paterson et al.)。

 ただしこれを実現するには、極めて高度な有機合成の実力が必要になってきます。実は筆者自身こうした仕事に関わったことがありましたが、やはり天然物の扱いは難しく、何度も己の力不足を思い知らされるはめになりました。やはり天然物というものはふだん簡単な化合物しか扱っていない者が付け焼き刃で挑んでどうなるものでもなく、きちんとした土台を持つ人材の育成が必須であると感じた次第です。大学の研究室における天然物全合成は学問的にどういう意味があるのか問われることが多いのですが、学生の教育の場として非常に優れているのは疑いを容れないところでしょう。


 少々長くなりましたので、この話はまた次回に続きます。

音楽と有機化学

fidecene



 有機化学と音楽というのはこれ以上ないくらい遠い組み合わせのように見えますが、こじつけて探してみると全く関わりがないわけでもありません。というわけで今回は音楽に関わる話題を適当に集めてみました。

 音楽を趣味とする化学者はたくさんいますが、両方の分野で大きな名を残した人物といえばアレクサンドル・ボロディン(1833〜87)の名が真っ先に挙がるところでしょう。彼は歌劇「イーゴリ公」などを作曲し、中でも「韃靼人の踊り」は誰でも聞けばそれとわかる非常に有名な曲です。しかし彼の本職はあくまで医者・化学者であり、有機化学の最も基本的な反応であるアルドール反応を発見するという大きな功績を残しています。またカルボン酸の銀塩を臭素と処理することにより臭化アルキルを合成する「Borodin反応」をも発見し、化学史にその名を刻んでいます(ただしこの反応は、これを一般化した化学者の名を取ってHunsdiecker反応と呼ばれることが多いようです)。

 RCO2Ag + Br2 → RBr + CO2 + AgBr


 では化学を歌ったミュージシャンはいないのか。日本ではご存知の男性デュオ「CHEMISTRY」がいますが、インタビューで「ケミストリーというのは『化学反応』という意味です」と断言していたくらいで、彼らが特別に化学に詳しいというわけではなさそうです(笑)。まあケミストリーという言葉を世間に広めてくれただけでも、ずいぶん大きな功績とはいえそうですが。

 有機化学というところに絞って、試しにiTunesミュージックストアを検索してみたところ、なんと1件だけヒットしてきました。ブライアン・ウェストホフ・カルテットというジャズバンドがその名もズバリ「Organic chemistry」という曲と、同名のアルバムをリリースしています。彼らによると曲名の由来は「全てが一緒に自然に呼吸している、理想的な音楽の状態を表している」そうで、まあ何のこっちゃという感じではあります。曲の方は試しに聴いてみましたが、落ち着いた大人のジャズといった風情でなかなか悪くありません。興味のある方はダウンロード(\150)して、実験のBGMにでもしてみてはいかがでしょうか。

 ビデオは何かないかとYOUTUBEを探してみたら、変なものが見つかってきました。「Resistant to Base」(注:音が出ます)というタイトルで、どうやら昔の曲のパロディであるようです。歌詞の内容は英語にうとい筆者にはあまりよく聞き取れませんが、KOHとかLDAとか、かなりディープに化学を語った曲のようです。一体どういういきさつでできたビデオなのか謎ですが、まあひまつぶしにでもどうぞということで。

 ちなみにトップの画像は何なのかというと、Prinzbachらによって合成されたフィデセンという化合物です。ラテン語でfidesという名の弦楽器に似ているということから命名されたそうで、筆者の知る限り唯一の楽器に由来した命名です。ネックの部分を長くすれば「ギターレン」(?)にもなりそうで、性質にも興味が持たれますが、合成にチャレンジしてみる方はいませんでしょうか?(笑)



天然物の危機

 筆者は製薬会社に籍を置くサラリーマンではありますが、個人的には薬などはあまり好きではなく、できれば飲まずに済ませたいと思っている方です。しかしいざ病気になってみると、たった一粒で苦しみを和らげてくれる医薬というのは何ともありがたく、これを作ってくれた人は実に大したもんだ、と商売敵と知りながらも手を合わせて拝みたいような心境になります。

 さてその医薬はどこから作り出されているかといえば、その約半数が純然たる合成品、残り半数が天然から得られた化合物またはそれに人工的に手を加えたものということになります。身近な医薬であるアスピリンやステロイド剤、抗生物質なども元をたどれば動植物や細菌から得られた物質であるわけです。

 最近登場した天然物由来の医薬の多くは、細菌など微生物が生産したものです。理由はやはり細菌が極めて多様性に富んだ化合物群を作り出すこと、そして培養によって増やし、量産化することが容易だからです。植物や海洋生物(ホヤや海綿など)も興味深い生理活性を持つ化合物をたくさん作っていますが、それを大量生産して世間の需要に応えるとなると難しいケースが多いのです。

mevalotin
 日本で開発された天然物由来の医薬のうち、近年最も成功したものはプラバスタチン(商品名メバロチン)とFK506(同プログラフ)の2つでしょう。メバロチン(左)はコレステロールの生合成の過程を抑えることによって血中のコレステロール値を下げ、動脈硬化などの発生を防ぎます。メバロチンは日本国内での売り上げが史上初めて1000億円を超える大ヒット商品となり、これをまねて作られたアトルバスタチン・シンバスタチンなども合わせれば、世界で2兆円近いという巨大な市場を作り出しました。

FK506
 FK506(左)は放線菌という細菌の一種が作り出す免疫抑制剤です。免疫といえば体内に入り込んできた病原菌などの異物をやっつけてくれるありがたい体の仕組みですが、その免疫を止めてしまう薬を一体何に使うのかといえば、臓器移植の際に使うのです。

 体内に他人の臓器を移植すると、生体は病原菌などと同じくこれを「異物」とみなして免疫系が働き、せっかくの臓器を攻撃して破壊してしまうのです。移植患者に免疫抑制剤を投与することで、この厄介な「拒絶反応」を抑えることができるようになります。FK506の登場によって臓器移植の成功率は格段に上昇し、以前なら手をこまねいて死を待つだけであった患者が、全く普通の生活を送れるようになったのです。

 こうして80年代から90年代にかけて大きな成功を収めてきた天然物由来の医薬ですが、近年この技術が大きな曲がり角を迎えています。培養・分離精製技術の進歩にも関わらず、どこの土を取ってきても新しい化合物が見つからなくなってきてしまったのです。

 前回書いたプラテンシマイシンは南アフリカの土壌から、以前紹介したセルヴィマイシンは数千年人が入り込んでいなかったアルプスの洞窟から発見されたといいました。これはそこまで探索の手を広
げないと、もはや新規化合物が発見できなくなってしまったからでもあるのです。

 FK506は1984年、藤沢薬品(現・アステラス製薬)筑波研究所の研究陣が、筑波山の土に住む細菌から発見したものです。ほんの20年前は近所の裏山で素晴らしい化合物が見つかったのに、今やアフリカの原生林や人跡未踏の洞窟まで探し回らないと新規化合物には出会えなくなってしまったわけです。このようなわけで今や多くの製薬メーカーが醗酵研究を撤退・縮小し、おそらく人類と同じほど古い歴史を持つ天然物からの医薬探索という技術は、現在大きな危機に瀕しています。

 近代的な天然物探索が始まってからたったの数十年で、人類は無限とさえ思われた鉱脈を掘り尽くしてしまおうとしている――。なかなか慄然とさせられる事実ですが、特に天然物に頼ってきた抗生物質・抗ガン剤などの分野では、新薬の欠乏という危機が間近に迫りつつあります。

 この状況に、我々合成化学者には一体何ができるのか――これはまた次回に。

雑記・喫茶フラーレン

fullerene

(フラーレン・C60)

さて、せっかく更新のしやすいブログという形式を手に入れたことですし、たまには気張らない雑談的な話を入れさせてもらいたいと思います。「雑記」というカテゴリに入れておきますので、邪魔くさいと思う方は「カテゴリ」から「有機化学」を選んでそちらだけをご覧下さい。

さて筆者が住むつくば市は言わずと知れた科学の街で、企業や国立の研究所が軒を並べて建っているような土地柄です。というわけで、喫茶店にもそれにふさわしい名前のものがあるわけです。その名も何と喫茶フラーレン

筆者も最初見た時は目を疑いましたが、正真正銘C60を意味する「Fullerene」が店名です。入って聞いてみたところ、店主の奥様が科学論文の翻訳を手がけているため、科学に関係ある店名として選んだとのこと。翻訳の教室も開いているので、周辺の研究者の方もよく集まってこられるとのことです。まあ研究者なら「何だこりゃ?」とのぞいて見ずにはいられないような名前ですから、つくば市の喫茶店としてはなかなかよい名付け方かも知れません。

ちょっと見ると花屋のような外観で、店内には陶芸家でもあるご主人の作品がたくさん並んでいます。残念ながらフラーレンの模型などはないようですが(笑)。じっくり時間をかけて淹れる水出しコーヒーがまろやかな味わいでとてもおすすめです。つくば市花室の土浦学園線沿いにありますので、ご近所の方はぜひ一度どうぞ。

次代の切り札?プラテンシマイシン

platensimycin

 コレラ・赤痢・食中毒など、多くの病気が体内に入り込んだ細菌によって発症します。当然それらの病気を治療するためには病原菌をやっつける必要があるわけですが、まさか消毒液をそのまま飲むわけにはいきません。次亜塩素酸(いわゆる「塩素」)やフェノール系などの消毒剤は細菌だけでなく人間の細胞にも作用し、これを破壊してしまうからです。

 こんな時に頼りになるのが「抗生物質」です。これらは人間の体には作用せず、細菌だけをやっつけてくれるという非常に都合のよい性質が備わっているからです。なぜそううまく行くかといえば、抗生物質は細菌だけが持っていて人間が持っていない酵素を攻撃し、その働きをストップしてくれるからです。

 例えばペニシリンは、細菌の細胞壁を合成する酵素に結合し、その働きを阻害します。動物の細胞には細胞壁というものがありませんから、ペニシリンは人間の細胞には何の作用も及ぼさず、細菌だけを殺してくれるわけです。

 しかし細菌もさるものであり、抗生物質に対抗する仕組みを持った「耐性菌」が次々に現れ、医療の現場で大きな問題となっています。耐性菌が出現するたびに、異なるメカニズムで細菌を殺す新しい抗生物質が投入されますが、その壁も次々に破られています。最後の切り札と思われていたバンコマイシン、さらに新しいリネゾリドの防壁もすでに突破されており、これらの耐性菌が本格的に蔓延し始めればもはや人類の側に打つべき手はないというところまで状況は切迫しています。新薬探索の努力は絶え間なく続けられていますが、今までと全く違う仕組みの画期的な抗生物質などというものはそうそう見つかってくるものではありません。

 こうした状況の中、久々に新しいメカニズムの抗生物質が発見されたという朗報が届きました。メルク社のチームが発見した「プラテンシマイシン」(platensimycin)という化合物がそれです(最上段の図)。25万以上の化合物をテストした中から見つかってきたもので、南アフリカの土壌に住むStreptomyces platensisという細菌が作っていた化合物だということです。

 プラテンシマイシンは、細菌の脂肪酸合成を行う酵素(FabF)の働きを止めることでその作用を現します。動物も脂肪酸を合成していますが、細菌とは異なるシステムですので動物細胞には影響がありません。こうした機構の抗生物質はこれまでに用いられておらず、病原菌に対して全くの新兵器となりうるわけです。

 プラテンシマイシンが実際の臨床の場に投入されるまでにはまだまだ様々な関門をくぐらなければなりませんが、今のところ動物実験でも大きな問題は出ていないようなので、将来有望な化合物といってよさそうです。同社ではメカニズム的に見てプラテンシマイシンには耐性菌が発生しにくいと考えているようで、事実なら感染症医療において久々の福音でしょう。また今後この新しい有望な標的・FabFを狙う薬剤や、さらに強力な誘導体の合成探索など、世界の製薬企業による激しい競争が開始されることになりそうです。

 天然物からの創薬には、こうした思わぬ新しいメカニズム、人間が頭で考えていたのでは決して出てこないような複雑多彩な化合物が見つかってくるところが大きな魅力です。こうして見つかった薬には、高脂血症治療剤や免疫抑制剤など医療に大きな進歩をもたらしたものが数多くあり、その人類に対する貢献は計り知れません。

が、実は近年、こうした天然物からの医薬の探索という手段は大きな曲がり角にさしかかりつつあります。このあたりに関しては、また項を改めて書くことにしましょう。

Nature 2006, 441, 358 J. Wang et al.

(関連リンク)

  • 抗生物質の危機(1)〜「魔法の弾丸」の発見

  • 抗生物質の危機(2)〜「魔法の弾丸」の終焉
  • 分館開設。

    有機化学美術館の分館として、ブログ版を作ってみました。今までのHPとは別にわざわざブログを作ってみた理由は、

    (1)コメント・トラックバックという形で、レスポンスをもらいやすい
    (2)HPの容量がそろそろやばい
    (3)アップロードが楽(……かと思ってたけど、意外にめんどかった)
    (4)化学者のたまり場、ディスカッションの場になってほしい

    というようなことです。てことで気軽にコメントいただければありがたいです。
    しばらくは短いテーマ・タイムリーな話題に関してこちらで扱ってみたいと思います。今後どういう方向性になるかまだわからないし、無理があると思ってあっさりやめちゃうかもしれないですが、まあまずは試験運用ということで。

    黄色い魔術師・クルクミン

     カレーライスというのは不思議な料理で、あれほど個性的な味の食べ物もないというのに、まずほとんど嫌いだという人がいません。筆者もカレー好きの一人で、社員食堂の他のメシがまずいせいもあって週に2回はカレーを食べているような次第です。

     さてそのカレーのある成分が、体によいのではないかと近年注目を集めています。あの黄色の元になっている色素、「クルクミン」(curcumin)がその成分です。


    curcumin



     クルクミンはカレーのスパイスのひとつ、ターメリック(ウコン)に由来する成分です。長い鎖の両端にベンゼン環がついた対称的な構造で、見ての通り二重結合と単結合が交互に連続しています。こうした構造を「共役系」と呼びます。そして共役系が長く続いている化合物は特定の波長の光を吸収し、色がつきやすい性質があるのです。


     天然の色素にはこうした構造を含むものが少なくありません。ニンジンの色素カロテン(下左)、トマトの赤色成分リコピン(下中。綴りはlycopeneですが、なぜかドイツ語読みで「リコピン」と呼ばれることが多いようです)、シソやブドウ、ブルーベリーなど各種の花や果実の色素成分であるアントシアニン類(下右)などもやはり長い共役系を持っています。


    lycopenecaroteneanthocyanin


     トマトやニンジンの色がこんな紐のように細長い分子によって表現されているのはちょっと意外な感じがします。しかしこれら長い共役系を持つ分子は必ずしも安定ではなく、酸化作用を受けて徐々に壊れてゆきます。これは逆に言えば、体内で発生する活性酸素と反応し、これを潰してくれるということでもあるのです。実際、こうした色素類の多くが強い抗酸化作用を持つことが知られています。


     以前も書いた通り、活性酸素は反応性が高く、脂質やDNAなど重要な分子と反応してこれを破壊し、老化や発ガンの元になると言われている物質群です。この活性酸素を除去してくれる化合物として赤ワインのポリフェノール、ビタミンC、ビタミンE、コエンザイムQ10などが近年人気を集めています。しかし何も高い金を出してサプリメントを買い集めなくても、トマトやニンジンなど緑黄色野菜をたくさん含むカレーライスでも食べていれば十分効果が望めるということでしょう。


     昔から健康のためには色の濃い野菜をたくさん摂れと言われてきましたが、やはりこうした経験に基づく言葉にはなかなか含蓄があるものだと思います。健康ブームといってあれこれグッズやサプリメントが出回っていますが、やはりまずは食生活に気を配るのが基本であるということでしょう。

     クルクミンにはアルツハイマー症の原因となるβアミロイドの蓄積を抑える効果も報告されています。カレーの本場インドではアメリカなどに比べアルツハイマーの発生率が1/4程度であるというデータもあるといいます(まあこれは平均寿命、生活環境などにも大きく左右されますので、そのまま鵜呑みにはできないでしょうが)。また抗炎症作用、抗菌作用、抗ガン作用などについても研究が進み、いろいろと効能が報告されつつあるようです。長い歴史の淘汰に耐え、世界に受け入れられ広まった料理というものは、やはりそれだけの力があるものだなと感心する次第です。



    タミフル全合成

    f14be8d3.gif
    現在世界的な問題になっている鳥インフルエンザの特効薬・タミフルが、原料のシキミ酸の不足で供給難に陥りかねないという話を以前書きました。そのタミフルを、石油などから得られる安い原料からの完全な人工合成に成功したという報告がなされました。ハーバード大学のE. J. Corey教授と、東京大学の柴崎正勝教授の2グループから独立に、全く同時に論文が出版されたのです。

     タミフルは比較的コンパクトな構造ながら、3つの連続した不斉炭素を持っています。不斉炭素が1つ増えるたびに合成の難易度は何倍にも上がるといわれ、これをどのように制御して作るかが合成化学者の腕の見せ所になります。

     両者の合成ルートは全く違うものですが、両グループとも自ら開発した不斉触媒を合成の最初の段階で用い、基礎となる不斉点を導入しています。後はそれを手がかりに官能基を整えてゆくのですが、両者とも途中様々な工夫がなされており、さすがは名手と唸らされます。
    catalyst

    (タミフル合成に用いられた不斉触媒。左は柴崎教授、右はCorey教授の用いたもの)

     結局Coreyらは11段階、柴崎らは18段階でタミフルの合成に成功しています。ちなみに現在ロシュ社がタミフル生産に用いているルートでは、すでに3つの不斉点を持っているシキミ酸から10段階でタミフルに到達しているそうですから、十分に効率のよいルートといえるのではないでしょうか。

     とはいえ、これを使えばすぐタミフルが量産できるようになるというものでもありません。実験室で行う反応は数十ミリグラムからせいぜい数グラムの範囲ですが、工業生産となると数百キログラム単位での反応を行わねばなりません。こうなると毒性の強い試薬や激しい条件の反応の使用は制限がかかりますし、コストや手間との兼ね合いももちろん考慮する必要があります。また人の口に入るものである以上、有害な重金属などがppm単位ででも残存すると問題になるので、これを除去する工夫も必要になります。もしどちらかのルートで生産することになったにせよ、まだかなりの検討が必要になるのは間違いないことでしょう。とはいえロシュ社はすでに両教授とコンタクトをとっているということですので、新ルートによるタミフルが世界の膨大な需要を満たせるようになる日はそう遠くないかもしれません。

     両教授の仕事は、世界が本当に求めている化合物を自在に作り出して見せたという点で、有機合成という技術のすごさを存分にアピールできた研究ではないかと思います。とはいえもちろん改善の余地はあり、よりよい合成ルートはこれからも求められていくことでしょう。Corey教授は、雑誌のインタビューをこう締めくくっています。「今回の私の仕事が、他のルートでタミフルを合成しようとしている化学者たちへの刺激になることを望む」――さて、これに挑み、上回る者は現れるでしょうか?

     J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6310  ibid. 2006, 128, 6312
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