幸町IVFクリニック 院長と培養士のIVFこぼれ話

幸町IVFクリニックの院長と培養士の、役に立つような、立たないようなブログです。 (主に院長の文句?)

2018年02月

タイムラプス de 妊娠率アップ?

幸町IVFクリニック 院長 雀部です。

前回の記事で、胚の形態的評価は、あくまでも目安であり絶対的でなものではないという話をしました。しかし、形態的評価は胚を壊すことなく簡単に胚を評価することができますので
​、​
優れた方法である
​ことに​
は間違いありません。そして、その精度
​向上に貢献することが
期待​されている
技術が普及しています

従来
​の胚
評価
​法

従来の胚評価法は、採卵日の翌日午前中、3日目の午前中、5日目の午前中のように観察ポイントを決めて
​評価​
を行います。​決められた観察ポイント
​は、​
培養器の中から胚が入ったディシュを取り出し
、​
顕微鏡下で観察します。評価の基準としては、分割期のVeeck分類や胞胚期のGardner分類が有名です

この方法の問題点は、
① 胚を培養器から取り出さなければならない
 培養器の中は胚にとってちょうど良い気相、温度、湿度になっています。そこから外に出すということは胚にストレスをかけることになります。もちろん、なるべく短時間で作業を終えて培養器に戻す努力をしますが、一定のストレスをかけることは避けられません。また、胚に対するストレスを考慮して、観察回数も最小限に抑えることになります。
② 観察ポイントと観察ポイントの間で何が起きているかを知ることができない
 従来法の最大の弱点はこれです。せっかく体外で受精させて胚を培養し、いつでも胚を観察できる
​状況​
にありながら、胚に対するストレスを考慮して、最小限の観察しかできないというジレンマがありました。
​「​
​観察ポイントと観察ポイントの間で胚に何が起きているのか」を見える化したいというのは、我々の長年の夢でした。​


タイムラプスシステム

前述の2つの問題点を、みごとに解決したのがタイムラプス
​システム​
です。タイムラプス
​システム​
は、培養器の中にカメラを入れ、一定の間隔で胚の写真を撮ります。その写真をパラパラ漫画のように再生することにより、動画として胚の
​形態​
変化を
​連続的に​
とらえることができます。

この方法のメリットは、
① 培養器から胚を取り出さなくても観察できる
② 胚の
​形態​
変化を連続的にとらえることができる

まさに
​我々の長年の夢をかなえた技術​
​​
​​
​​
​​
​​
​​です。実際の動画は、当院体外受精セミナーで紹介しています。

実際に精度が上がるのか

いくら我々の夢がかなっても、それが患者さんに還元されなければ意味がありません。

1つ論文を紹介しておきましょう。

Adamson, G. D., et al. (2016). "Improved implantation rates of day 3 embryo transfers with the use of an automated time-lapse-enabled test to aid in embryo selection." Fertil Steril 105(2): 369-375 e366.

「従来の胚評価に、タイムラプス撮影による胚評価の結果を加味して移植胚の決定を行ったところ、3日目胚移植の着床率が改善した」という内容です。

今も続々と、タイムラプスシステムの有用性を検証した論文が発表されています。そのうち、一定の結論に落ち着くと思います。



当院でも、タイムラプスシステムが製品化されてすぐに導入し、大活躍しています。胚の説明の際に、タイムラプスシステムによる胚評価の話がよく出てきますので、皆様もこのような技術があるということを知っておいてください。



大きな声ではできない妊娠率の話

幸町IVFクリニック 院長 雀部です。

前々回前回と2回続けて凍結融解胚移植の話が続きました。
​胚の凍結保存や融解胚移植について、理解を深めていただけたかと思います。

ところで、​凍結融解胚移植の妊娠率は、新鮮胚移植の妊娠率より高いって知ってましたか?
​ ​
​どれぐらい高いのでしょうか?
日本産科婦人科学会は、全国の生殖補助医療実施施設の治療データを集め、まとめた結果を毎年公表しています。​

この報告​
​依りますと、2015年の新鮮胚移植の単一胚移植での妊娠率は21.2%、凍結胚移植の単一胚移植での妊娠率は34.23%でした。かなり差がありますね。
​​
​​
​​
​​
​​
​​
このデータを患者さんに提示すると、必ず
「なぜ凍結融解胚移植は妊娠率が高いのですか?」と聞かれます。
​新鮮胚移植より、​
凍結して融解してから胚移植を行った方が妊娠率が高いっていうのは、確かに不思議に感じますよね。

1つ目の理由は、前回の記事に書いたように、凍結融解胚移植の方がより良い着床環境を作ることができるためです。詳しい内容は回の記事を参照してください。

しかしこの理由だけでは、ここまで妊娠率の差は出ません。もう一つ理由があります。実は、数字のマジックがあるのです。

凍結融解の過程で胚にフィルターがかかる

前回の記事でもお話ししましたが、新しい技術、急速ガラス化法を用いたとしても弱い胚は壊れてしまいます。という
​こと​
は、評価の低い胚は、最初から凍結保存に持ち込まない、または、何らかの理由で持ち込まれたとしても凍結融解の過程で壊れてしま
​うことになります​

つまり、凍結融解の過程を経て胚移植まで到達できる胚は、選りすぐりの胚と考えて
​よく、​
逆に、弱い胚しか手持ちにないご夫婦は、融解胚移植まで到達でき
​ません​

妊娠率の算出方法は色々とありますが、よく用いられるのが妊娠数÷胚移植
​実施​
数です。凍結融解胚移植の場合、分母にくる胚移植
​実施​
数から、評価の低い胚を戻す胚移植症例が除かれますので、当然妊娠率は上がってきます。一方、新鮮胚移植の場合、評価の低い胚を戻す胚移植症例も含まれますので、当然妊娠率
​が​
下がってきます。よって、凍結融解胚移植の妊娠率は見かけ上高く見えます。これが数字のマジックです。

妊娠率を簡単に上げる方法

話が変わりますが、皆さんがクリニックを選ぶ際、何を決め手に選びますか? いろいろあると思いますが、妊娠率という方がいらっしゃるのではないでしょうか?  見栄えの良い妊娠率を出しているクリニックは、技術力が高そうですよね。

当然、クリニック側にも見栄えの良い妊娠率を出したいという心情
​働きます​
。実は、この妊娠率、簡単に上げる方法があるのです。勘がいい方は、もうピンときていますね。

凍結融解胚移植の妊娠率が高くなる原理を利用すればいいのです。

話を単純化するために胚の評価を試験の点数で表します。
​仮に、​
異常受精胚、変性胚、大幅な発育遅延胚、発育停止胚などを60点未満の落第、正常受精し
​、​
正常範囲内で
​発育​
が進んでいる胚を60点以上とします。
​ 
及第点ぎりぎりの60~70点の胚は、取り扱いの判断が微妙になることがあるので
今回は話から除外します。​ 
​7
0点以上の胚の中にも形態的に評価の高い胚と低い胚があります。
 
仮に
​​
​​
80〜100点の胚
​(形態的評価の高い胚)​
​7​
0〜80点の胚
​(形態的評価の高い胚に準ずる胚)に分けて話を進めてみます。

​​胚移植の実施基準を厳しくする、つまり、
胚移植の
​実施基準を80点以上にして、 
​7​
0〜80点の胚
​の場合は胚移植をキャンセルすればいいのです。そうすれば、技術的なものは何も変わっていなくても、簡単に妊娠率を上げることができます。

このように、妊娠率の数字は、この業界の事情に精通していないとなかなか読みこなすのが難しいしろものです。妊娠率は参考情報程度に考えて、過信しないようにご注意ください。

ところで、 
​7​
0〜80点の胚
​は、ほんとうに妊娠しないのでしょうか? 

形態的評価は目安であって絶対的なものではない

​胚の評価法はいろいろとあります。その中で、形態的評価法は、胚を壊すことなく簡単に胚を評価できるため、広く用いられています。しかし、その精度は完璧ではありません。どんなに形態的評価の高い胚でも、移植して着床して分娩まで辿り着くことができなければ、最終評価はダメな胚になってしまいます。逆に形態的評価がやや低い胚でも、移植して着床して分娩まで辿り着けば、最終評価は良好胚になります。そして、形態的評価と最終評価が必ずしも一致しないことが、臨床の現場ではあります。
​体外受精の臨床の現場で働いている医師または胚培養士であれば、同じ患者さんに​ 
​​
80〜100点の胚
​を移植した周期は妊娠しなかったのに、 
7​
0〜80点の胚を移植した周期に妊娠したという経験を誰でも持っていると思います。つまり、
7​
0〜80点の胚は80〜100点の胚と比較すると相対的に妊娠率が低くなるというだけで、妊娠する可能性はあります。(でも、胚移植をキャンセルしたら妊娠率ゼロです。)そして、妊娠して分娩まで至れば、途中の形態的評価が
7​
0〜80点の胚でも、最終評価は良好胚なのです。それではなぜ、80点以上の胚でなければ移植しないという実施基準が、臨床の現場で実際に行われてしまうのでしょうか?

その背景には、形態的評価を絶対的なものと考えてしまう患者さんの勘違いがあります。私は、勝手に「形態的評価絶対視病」と名付けています。この疾患は、ウイルスのように蔓延します。医師や胚培養士にも罹患者がいます。

もちろん理想は80〜100点の胚を戻すことです。しかし、体外受精をやった患者さん全員に80〜100点の胚ができるわけではありません。どうしても
7​
0〜80点の胚しか選択肢がないという状況があり得ます。その際に、ご夫婦が「形態的評価絶対視病」に罹患していると、胚の評価を説明されて、当院の胚移植実施基準は80点以上ですといわれると、なんとなく納得してキャンセルする方向に話が流れてしまうのではないかと推察されます。

特に、奥様が40歳前後の時間が貴重なご夫婦は、80〜100点の胚でないと移植をしないなどというぜいたくな治療をやっている余裕はありません。形態的評価はあくまでも目安、参考情報です。皆さんもこの​ 「形態的評価絶対視病」に感染しないように気をつけましょう。

なんでわざわざ凍結? その2

幸町IVFクリニック 院長 雀部です。

前回凍結の技術が新しくなって成績が改善したと言う話をしました。しかし、「凍結技術の成績が改善したからといって、なんでわざわざ凍結しなければいけないの?」という疑問を持たれている方がいらっしゃると思いますので話の続きをしましょう。
​​

【関連記事】

​​
凍結
​融解胚移植に持ち込むメリットを3つ挙げておきます。
​​
​​
​​
​​
​​
​​
​​
1 融解胚移植の方がより良い着床環境を作ることができる
採卵を行う周期より融解胚移植を行う周期の方が
​より良い​着床環境を作る
ことができます。採卵する周期はどちらかと言うと採卵する方に重点が置かれていて、着床環境を整える
​の
は二の次になってきます。
​それに対して、融解胚移植を行う周期は、採卵する必要がありませんので、着床環境を整えることに集中できます。

例えばクロミッドと
​いう​
排卵誘発剤を使って
​卵巣刺激
を行うと、子宮内膜が薄くなることが知られています。
​他にも、​
卵巣刺激の結果もたらされる高エストロゲン状態が、着床環境に悪影響を及ぼしている可能性が多くの論文で指摘されています。
​これらの問題は、凍結融解胚移植に持ち込むことにより解決できます。​
​​
​まだあります。​
卵巣刺激
​の終盤​
にプロゲステロンの血中濃度が上がってくることがあります。すると子宮内膜の日齢と胚の日齢がズレてしまいます。一方、ホルモン補充周期と
​いう​
やり方で凍結融解胚移植を行うと、
子宮内膜の
​日齢​
と胚の日齢を
​簡単に​
ぴったり合わせることができます
。 ERA検査などで胚移植のタイミングがずれていることを指摘された場合、時間単位で補正することが可能です。

2 卵巣過剰刺激症候群を回避できる
凍結融解胚移植の1番のメリットはこれです。

まず、卵巣過剰刺激症候群とは何かについて説明しておきましょう。卵巣刺激の際に、排卵誘発剤(主に注射)を使いすぎると、卵巣にたくさんの卵胞が育ち、大量のエストロゲンが出てきます。その状況に
​、​
hCGと言うホルモンが加わると一気に悪い方向へ
​事態​
が進みます。全身の血管の透過性が変わって、血管から水分が漏出してきます。血管から漏出した水分は腹水や胸水と
​して
溜ま
​り​
腹部膨満や呼吸困難を引き起こします。一方、血管内は脱水状態になっていますので、尿が出にくくなって腎不全を起こしたり、血栓ができやすくなり脳梗塞や肺梗塞になったりすることがあります。
​非常に怖い合併症で、重症化すると命に関わってきます。​

hCGというホルモンが加わる機会としては主に二通りあります。採卵の2日前に打つ注射、そして妊娠した時です。後者の妊娠を回避する、要するに胚移植をキャンセルして凍結保存することによって、卵巣過剰刺激症候群の発症を回避でき
​ます​

以前、緩慢凍結法を行っていた頃は、凍結の成績があまり芳しくなかったので、
​なるべく​
新鮮胚を移植する方向で治療しました。そう
​すると​
中には卵巣過剰刺激症候群が発症し、入院が必要になる症例や重症化する症例が
​でてきます

ところが、今では凍結融解胚移植の成績
​​
が良好なので、無理して新鮮胚移植を行う必要がありません。
卵巣過剰刺激症候群の発症のリスクがありそうな症例については、
​迷うことなく​
凍結保存
​を決断​
すること
​ができます。

3 異所性妊娠(
​いわゆる​
子宮外妊娠)が少ない
体外受精でも異所性妊娠が起きることをご存知ですか
​?​
子宮内に胚を戻すのに
​、​
なんで
​異所性​
妊娠
​になる​
のか
​不思議ですよね​
​実は、その
メカニズムは
​、まだ解明されていません。
なぜか子宮内
​に戻した胚が、
わざわざ卵管の方に上がって
​行って​
しまいます

​​当院でも、
以前
​、新鮮胚移植による妊娠が妊娠症例の大部分を占めていたころは、よく異所性妊娠に悩まされていました。ところが、凍結融解胚移植による妊娠が妊娠症例の大部分を占めるようになってから、それがピタッと収まりました(もちろんゼロではありません)。

​ これは、私の感覚的なものだけではありません。論文にもまとまっています。
​​
​​
​​
​​
​​
​Ishihara, O., et al. (2011). "Frozen-thawed blastocyst transfer reduces ectopic pregnancy risk: an analysis of single embryo transfer cycles in Japan." Fertil Steril 95(6): 1966-1969.

日本産科婦人科学会が全国の生殖補助医療実施施設から集めたデータを解析した論文です。凍結融解胚盤胞移植は、新鮮胚盤胞移植に比べて、異所性妊娠の頻度が有意に低下するとの内容です。

過去に異所性妊娠を経験した方、卵管に問題がある方など異所性妊娠のリスクが高いご夫婦には、積極的に凍結融解胚移植を勧めています。



凍結融解胚移植のメリットを説明してきましたが、現在一般に行われている急速ガラス化法も万能ではありません。胚が弱いと壊れることがあります。それから、新鮮胚移植がまったくダメという訳ではありません。新鮮胚移植で普通に妊娠される方もいらっしゃいます。体外受精は、画一的なやり方ではうまくいきません。治療の経過中に得られたデータをよく解析し、患者さんごとに方針を組み立てる必要があります。治療を受ける側のご夫婦も、凍結融解胚移植のメリットをよく理解し、治療に役立てていただければ幸いです。




なんでわざわざ凍結?

​​
幸町IVFクリニック 院長 雀部です。

前回ERA検査の話をしましたので、その関連で凍結融解胚移植の話をしましょう。

年別 出生児数















これは日本産科婦人科学会が毎年発表している、日本全国の生殖補助医療のデータをまとめたものです。1992年から2015年までの年別出生児数がグラフになっています。生殖補助医療による出生児数が右肩上がりに伸びているのが分かります。ものすごい伸びですね。
​データを​
もう少し詳しく見てみましょう。青い部分は体外受精で受精して新鮮胚移植を行って妊娠して生まれた児の数、赤い部分は顕微授精で受精して新鮮胚移植を行って生まれた児の数、緑の部分は凍結融解胚移植を行って生まれた児の数です。青と赤はだいたい同じ位の数で推移していますが、緑が急激に伸びてます。


実は、​
当院でも同じような傾向があり、最近は妊娠症例の8
​~​
9割が凍結融解胚移植による
​妊娠です。なぜこんなに凍結融解胚移植による出生児​
が増えているの
​でしょうか
? 

一番の理由は、
ヒト胚の凍結法として
​​
​​
2000年
​ごろより
普及した
​​
急速ガラス化法という新しい凍結技術にあります。

​この技術が普及する​
までは
​緩慢凍結​
法という技術で
​胚を​
凍結
​してい​
ました。
​凍結保護剤で胚を処理した後に、​
プログラムフリーザーという機械を使って徐々に温度を落としていき、最後液体窒素にポチャンというやり方です。ところが、この
緩慢凍結​
法は、技術的な問題
のため融解した時に壊れる頻度が高く、
成績があまり芳しくありませんでした。

おまけに、時間がかかる
​(​
工程約3時間、急速ガラス化法は約15分)、
プログラムフリーザーが​
液体窒素を
​大量に消費する
​、​
場所を取る、
​音が
うるさいなどあまりいいところがありませんでした。唯一の良い点としては、ほとんどの工程を機械がやってくれるので、
​培養士​
ごとの技術差が出にくい
ということくらいで
​した​

成績があまり芳しくないと
​いう​
事は、医師の立場としてはなるべく凍結保存に持ち込まずに、新鮮胚で移植
​する​
方向
​で方針を考えます​
。よって、
​以前は​諸事情によりどうしても新鮮胚移植できない
時に渋々凍結するという、
​どちらかというと脇役の治療といった感じでした。

一方、緩慢凍結法に代わって普及した
急速ガラス化法は、高濃度の凍結保護剤で胚を処理した後、すぐに液体窒素に浸して超急速に温度を下げ、細胞をガラス化するという方法です。この方法で凍結すると、融解したときに壊れる頻度が低く、成績も良好、プログラムフリーザーも不要ということで急速に普及しました。 その結果、最初にお示ししたグラフのような状況になっています。脇役から一気に主役級の治療に成長してきたというわけです。

そして、こんな論文も出ています。

​​
Roque, M., et al. (2015). "Freeze-all policy: fresh vs. frozen-thawed embryo transfer." Fertil Steril 103(5): 1190-1193.
​​


新鮮胚移植を行わずに、良好胚はすべて凍結保存し、融解胚移植する方針( 
Freeze-all policy)で治療した方が、新鮮胚を移植をするよりも、成績が良いという内容です。

ここまで読み進んで来られた方の中には、なんとなく腑に落ちていない方がいらっしゃると思います。

凍結の技術が変わって成績が改善したのはわかるけど、なんで新鮮胚で戻さないで、わざわざ凍結しなければいけないのか?

当然の疑問です。実は、凍結保存して融解胚移植を行うことにより、いろいろなメリットが見込めるのです。どんなメリットが見込めるかについては、次回に続きます。





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