以前に調べる機会のあったものです.

総論

・大同小異.

“Generally speaking, doripenem, imipenem, and meropenem are therapeutically equivalent and interchangeable in most clinical situations.”(Mandell)


・カルバペネムを使い分けるという考え方が通常なく,複数のカルバペネムを院内で採用する必要性はない.
・特徴に若干の違いがあるが,実際の臨床の現場で意識されることは少ない.

・グラム陽性球菌(に若干強い):IPM/CS,PAPM/BP
・グラム陰性桿菌(に若干強い):MEPM,DRPM
・BIPMは中間.
(メモ:CIDのDRPM特集には,DRPMはGPCについてはIPMなみで,GNRについてはMEPMなみ,といった記載もあった.)

・グラム陽性菌で用いる「必然性」はほとんどない.
・院内のグラム陰性菌感染に特に有利.

・ICU患者などの重症患者における臨床成績が重要であるが,その点においてはIPM/CSとMEPMが他を圧倒している.
・IPM/CSは催けいれん性が比較的強く,髄膜炎の適応がないことや,緑膿菌の治療途中での耐性化の懸念などがあって,MEPMが最も標準的なカルバペネム.
・救急救命領域ではMEPMが最も標準的に使用されており,カルバペネムの第一選択薬.
・BIPMはsepsisに対する使用経験が少なく,データ不足.動物実験で腎毒性,効果も微妙.

・DRPMは各種組織は移行性良好だが,髄液に対してはデータがない.
・DRPMは他のカルバペネムよりも生食,5%ブドウ糖溶解後の安定性良好.
 DRPM 生食12時間 5%ブドウ糖4時間
 MEPM 生食4時間 5%ブドウ糖1時間
 IPM/CS 生食4時間 5%ブドウ糖4時間

Empirical therapy

・発熱性好中球減少症,医療関連肺炎,腹腔内感染などについては臨床試験の数も多く,十分な臨床成績が蓄積しているといえる.
ちなみにthe major sources of infection in severe sepsis or shock are pneumonia and intra-abdominal infections (4,5) and other sources generally account for < 5 percent of cases.  (http://ssc.sccm.org/bundles/individual_changes/improve_antibiotic_time
→①重篤な複数菌感染症(腹腔内感染症),②医療関連感染症,においてはその効果が十分に検証されている.一方で市中感染をターゲットに日常的に使用することはまず“ありえない”薬剤.

・RCTの多くはカルバペネムと他の薬剤の臨床的な効果が同等であることを示したものや,対照薬剤に対するカルバペネムの非劣性を示したもの.
・よく比較の対象となっているのは抗緑膿菌作用を有する第三・四世代セファロスポリンやPIPC/TAZ,ニューキノロン.
・同程度の効果が期待できることは事実だが,明らかな優位性をもっているわけではない.

・重症患者では早期の適切な抗菌薬導入が必要である.しかし,その際に用いる抗菌薬はカルバペネム系薬剤でなければならないという必然性には乏しいことが,以下に示すような多くのランダム化比較試験で示されている.
・重症感染症における第四代セファロスポリンとカルバペネムのEmpiric therapyにおける効果を比較した4つのRCTのmeta-analysisでは,両者間に優位な差は認められなかった. (ただし第四世代セファロスポリンとの比較に関しての結論を出すにはエビデンス不足としている.また抗緑膿菌ペニシリンに関してはカルバペネムより劣るという結論になっている点には注意が必要.)
・入院中の重症感染症の代表として,発熱性好中球減少症や腹腔内感染症,髄膜炎や院内肺炎などのランダム化比較試験でカルバペネムと他のβラクタム剤などの治療成績が同等であることが示されている.

・エンピリカルな使用における治療成績は同等.
IPM/CS,MEPM
PIPC/TAZ
CAZ + MNZ or CFPM + MNZ

・他剤に優先してカルバペネムを用いるべき状況があるのだろうか?
→ここで考慮すべきなのがlocal factorである.

・施設や地域によって感受性パターンは異なる.

・カルバペネムの使用量が多い施設では,緑膿菌にエンピリックなカバーにカルバペネムの信頼性は高くないこともあり,個々の施設のローカルファクターを把握することは非常に重要である.

・病歴(市中感染vs医療施設関連感染,患者の免疫状態を含む),身体所見,一般検査(過去の培養結果を含む),画像所見から感染臓器,起因菌を推定し,グラム染色でさらに絞り込んだ上で,敗血症性ショックという後がない状況と自施設でのローカルファクターを考慮して,十分なスペクトラムを持った抗菌薬を選択するのが常道である.
・基本的に「この組み合わせで」と決めてしまうと,当たり前のことだが“敗血症”という病態の診断まではできても,それ以上の確定診断に至ろうとする努力が行われなくなる.その結果,非定型肺炎,リケッチア,マラリアなど,この組み合わせではカバーできない感染症や疾患に足元をすくわれたり,壊死性筋膜炎や急性化膿性胆管炎などドレナージやデブリードマンが必要な病態を見逃す可能性もあるだろう.

●呼吸器感染症および複雑性尿路感染症
BIPM 0.25g 12時間毎 vs MEPM 0.5g 12時間毎 非劣性

●複雑性腹部感染
DRPM 0.5g(1時間)8時間毎 vs MEPM 1g(3~5分ボーラス)8時間毎 差なし

●複雑性尿路感染
DRPM 0.5g(1時間)8時間毎 vs LVFX 250mg(1時間)24時間毎 差なし

●院内肺炎
DRPM 0.5g(1時間)8時間毎 vs PIPC/TAZ 4.5g(■時間)6時間毎 差なし
DRPM 0.5g(4時間)8時間毎 vs IPM/CS ■g(■時間)■時間毎 差なし

・日本の小児科領域では,PAPM/BPを市中髄膜炎に対するエンピリック治療(主にPRSPとBLNARの可能性を想定して)に使用することが,慣習的に普及している.

Definitive therapy

・カルバペネムが第一選択となる状況はごく限られる.
・多くの感染症はカルバペネムを使わなくとも治療可能.

・複数菌感染症に対してはきわめて有効.

●PISP,PRSP
・PAPM/BPが最もMIC良好.
・髄膜移行性が優れる点や痙攣誘発が少ない点からも肺炎球菌性髄膜炎例にはPAPM/BPが推奨.
・小児に適応を持ち,中枢毒性が軽減されたことから,髄膜炎に対して伝統的に使用されてきた.
・PAPM/BPはIPM/CSよりベター.髄膜炎に適応あり.
・細菌性髄膜炎のエンピリック・セラピーとしてのMEPMの効果を検証したRCTでは,CTXと同程度の効果.
・特に小児領域の細菌性髄膜炎のエンピリック・セラピーとしてMEPMが注目されている(universalに感受性があるわけではないので注意).PAPM/BPもその使用をサポートするcase seriesが存在する.

●BLNAR
・特に小児科領域でのBLNARによる細菌性髄膜炎の増加が問題となっている.
・CTRX、CTXなどによる治療に関心が集まっている.同様にMEPMも期待されている.
・MEPM,DRPMに対して高い感受性.IPM/CS,BIPMは劣る.
・BLNARに対する薬剤間の感受性の違いあり.

●緑膿菌
・PAPM/BPは他の4剤に劣る.
・MEPM,DRPMが他の3剤より優れる.
・DRPMはMEPMと同等.IMP/CSより2倍(in vitro).
MEPMが耐性でもDRPMが感受性がある場合があるため感受性検査は必ず行うべき.
・PAPM/BPはIPM/CSより劣る.
・MEPMは抗緑膿菌に優れる.

●ESBL
・DRPMはMEPM,エルタペネムと同等,IPM/CSより2~4倍のdilution advantage(in vitro).
・ESBL産生菌の重症感染,とくに血流感染症では、カルバペネムを早期に導入することが,予後に関連することが知られている.

●Amph C型βラクタマーゼ
・通常ペニシリン系,セファロスポリン系,これらとβラクタマーゼ阻害剤との合剤の使用は推奨されない(ただしセフェピムに関してはAmpC-βLactamaseを誘導しにくいとの報告もあり,使用できるかどうかは結論が得られていない).カルバペネムによる治療は通常は成功する.

Acinetobacter
DRPMはIPM/CS,MEPMより強い活性はない(例外はある)(in vitro).

●嫌気性菌
Bacteroides fragilisの耐性菌は10%(DRPM).
・ペニシリン,クリンダマイシンやセファマイシン系に対して耐性のB. fragilisに対しても良好な活性を有する.

Enterococcus faecalis
・DRPMはIPMより2 dilution劣り,MEPMと同等,エルタペネムより優れている(in vitro).

●MSSA
・PAPM/BPはIPM/CSよりベター.
・IPM/CS,PAPMがベター.
・ただし意味のない属性.

●抗菌活性が低い
Stenotrophomonas maltophilia:無効
Burkholderia cepacia:感受性は様々
KPC産生菌(MIC 8~64μg/mL)
メタロβラクタマーゼ産生菌(MIC 8~64μg/mL)
Enterococcus(効かない菌)一部のfecalisfeacium
MRSA(効かない菌)
MRSE(効かない菌)
MDRP(効かない菌)
細胞内寄生菌(効かない菌)
Clostridium difficile

耐性化
・DRPM vs IPM/CSのVAP治療のopen-label studyでは
DRPM群の緑膿菌検出例では,治療前に対するfollowのMICが4倍以上は36%.
IPM/CS群の緑膿菌検出例では,治療前に対するfollowのMICが4倍以上53%.
MEPMが耐性でもDRPMが感受性がある場合があるため感受性検査は必ず行うべき.
・交叉耐性について.
MEPM耐性であれば,IPM/CS,PAPM/BP 100%耐性.
IPM/CS耐性でMEPM交叉耐性は41.8%,PAPM/BP 98.7%.
PAPM/BP耐性ではMEPM交叉耐性23.7%,IPM/CS 56.1%.
・現時点では,IPM/CSとMEPMしか,薬剤感受性テストが標準化されていない.
・カルバペネムの使用は,カルバペネム耐性の緑膿菌ばかりでなく,ほかの薬剤に耐性の緑膿菌のリスクファクターであることも認識されている.
・カルバペネムは他の抗菌薬と比べて耐性誘導の危険性が高い.
抗菌薬暴露と薬剤耐性についての調整ハザード比はフルオロキノロン4.0, 第三世代セファロスポリン3.5, ABPC/SBT 2.3, IPM/CS 5.7とIPM/CSとの相関が最も強かったとの報告がある.緑膿菌について限った報告では,抗菌薬治療に伴う緑膿菌の薬剤耐性のハザード比がCAZで0.8,CPFX 9.2,IPM/CS 44,そしてPIPCが5.2と,IPM/CSで突出して高かった.

副作用
・中枢毒性(中枢神経副作用)
IPM/CSで多い(0.23%).MEPM 0.07%.
・DRPM vs IPM/CSのVAP治療のopen-label studyでは
痙攣の発生率はDRPM 3/262(1.1%),IPM/CS 10/263(3.8%).

【参考資料】
・カルバペネムをどう使うか?―適正使用のための基礎と臨床
・ブログ『楽園はこちら側』
http://georgebest1969.cocolog-nifty.com/blog/2009/12/post-b7fc.html
・感染症999の謎
・Clin Infect Dis. 2009; 49 Suppl 1
・Clin Infect Dis. 2009; 49(2):291-8. PMID: 19527173
・【臨床医が知っておきたい感染症治療と抗菌薬のエビデンス】 抗菌薬使用のエビデンス カルバペネム系薬剤の適正使用とは? EBMジャーナル 2009; 9(3): 336-42
・抗菌薬の使い方を究める 各抗菌薬の特徴と使い方 カルバペネム系抗菌薬の使い方 medicina; 47(4): 630-635
・医学書院/週刊医学界新聞(第2886号 2010年07月05日)
http://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA02886_02