関節リウマチの治療中に、リンパ節腫大を認めたときに、
まっさきに考えないといけないのが、悪性リンパ腫と結核性リンパ節炎です。
関節リウマチと悪性リンパ腫についてまとめました。
関節リウマチにおける悪性リンパ腫（ML）の発症リスクは各報告によってその比率はさまざま（約2倍）であるが、RAにおいてMLの発症リスクが高くなることでは一致している。
Baecklundらによるとその発症リスクはRAの活動性が高いほど高くなる。
それでは、RAにおける高いMLの発症率は、RAの病態に内在した現象であろうか？
それともRAに用いられる治療薬の影響であろうか？
（Arthritis & Rheumatism 2006；54：692-701）
Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis
目的：関節リウマチのような慢性炎症は悪性リンパ腫の発症と関連があるだろうか？
どんな患者が高リスクなのか？抗リウマチ薬はMLの発症と関連があるか調べた。
方法：
人口調査に基づくスウェーデン人RAコホート74,651例の中から、1964-1995年にかけて悪性リンパ腫を発症した連続するRA患者378例をコントロールとして同一のコホートから選択し、症例対照研究を行った。
これらの患者の医療記録からRA発症時からリンパ腫診断時までの疾患の特徴と治療に関する情報を収集した。
リンパ腫標本を再度分類するとともにEBV感染検査を行った。
累積疾患活動性（十分位数表示）とリンパ腫発症に対する相対リスクとの関連、およびRA薬物治療との関連を検討した。
内的妥当性：未検討
結果：
リンパ腫発症に対する相対リスクは、累積疾患活動性の第7・十分位数までは活動性の増加に伴ってわずかな増加を示すのみであったが、活動性がさらに高まると急激に上昇した。
第9・十分位数のOR；9.4、第10・十分位数のOR；61.6であった。
抗リウマチ薬はリンパ腫発症リスクを増大させなかった。
その他：B cell neoplasmasが78％、DLBCLが48％であった。
EBV-positive lymphomasが12％であった。
4例で自然寛解を認め、それぞれ抗リウマチ薬未投薬、SSZ、MTX、AZAであった。
Limitation：MTX処方例が19例と5％のみであり、現在の実地診療と差がある。
それでは抗リウマチ薬は悪性リンパ腫の発症に関連することは本当にないのだろうか？
（J Rheumatol 1991；18：1741-3）
Lymphoma developing in a patient with rheumatoid arthritis taking low dose weekly methotrexate.
で初めて症例報告されて以降、MTX関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）は数多く報告されている。
（N Engl J Med 1993；328：1317-21）
Reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis.
そしてMTXの中止によって改善する例があることからMTXの関与が強く示唆されている。
WHO分類ではMTX-LPDは免疫不全に伴うリンパ増殖性疾患に分類されている。
MTX-LPDはMTXの免疫抑制により主にRA等の自己免疫疾患患者にみられるリンパ腫あるいはリンパ腫瘍病変と定義されている。
という訳で、（Arthritis & Rheumatism 2006；54：692-701）の報告からは抗リウマチ薬とリンパ腫の関連は否定的である。
しかし症例報告から、MTXの関連を強く疑わせる症例があることも確かであるというところだと思います。
それでは次に、関節リウマチの治療中に発症した悪性リンパ腫には特徴があるだろうか？
以下はレトロスペクティブですが日本からの報告です。
（J Rheumatol 2007；34：322−31）
目的：MTX-lymphoproliferative disorders(LPD)とnon-MTX-LPD、sporadic LPDの特徴を比較した。
方法：日本の報告および大阪大学などの過去の症例からretrospectiveに集計した。
結果： MTX-LPD Non-MTX-LPD RA-LPD Sporadic LPD
年齢 67 66 66 58
MTX量 median 940mg、54ヶ月
5年生存率 58.9 52.8 59.2 74.6
DLDCL 60.4 53.6 57.9 42.7
EBV陽性 27.1 28.6 27.6 9.9
MTXの中止にて1-2週間で改善傾向となったのは11例あり、
このうち5例は2-10ヵ月後に再び増大を認めた。
6例ではその後無治療で増大を認めなかった。
11例中54.5％がEBV陽性であった。
もう一つ、前向きのフランスからの報告です。
（Blood 2002；99：3909-15）
Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France
25例のNHL、3例がEBV陽性。7例のHL、5例がEBV陽性。
MTXの中止で様子を見た8例中、3例がCR、このうち2例は再発して化療した。
【私見です】
MTXの中止にて、自然と寛解する症例があると言うのが大きな特徴のようです。
しかしそういった症例でも約半数で再び増大を認める点に注意が必要です。
とりあえず、RAの治療中にリンパ節腫大を認めた場合、リウマチの治療は速やかに中止して、リンパ節生検を予定することが必要です。
また、こういった特殊な症例では、リンパ腫が特に専門である病理医に読影を依頼することが必要であると思います。
それではMTXは他の抗リウマチ薬と比較して高頻度にリンパ増殖性疾患を誘発するのだろうか？
（Am J Med 1995；99：276-81）
Hematologic malignancies and the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: a retrospective study.
MTX治療中のリンパ増殖性疾患の頻度や組織型は他の抗リウマチ薬と差はなかった。
この疑問を検討するために行われた臨床試験はなくよくわからないが、他の抗リウマチ薬と比較してMTX-LPDはMTXに特徴的なことではない可能性がある。
まっさきに考えないといけないのが、悪性リンパ腫と結核性リンパ節炎です。
関節リウマチと悪性リンパ腫についてまとめました。
関節リウマチにおける悪性リンパ腫（ML）の発症リスクは各報告によってその比率はさまざま（約2倍）であるが、RAにおいてMLの発症リスクが高くなることでは一致している。
Baecklundらによるとその発症リスクはRAの活動性が高いほど高くなる。
それでは、RAにおける高いMLの発症率は、RAの病態に内在した現象であろうか？
それともRAに用いられる治療薬の影響であろうか？
（Arthritis & Rheumatism 2006；54：692-701）
Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis
目的：関節リウマチのような慢性炎症は悪性リンパ腫の発症と関連があるだろうか？
どんな患者が高リスクなのか？抗リウマチ薬はMLの発症と関連があるか調べた。
方法：
人口調査に基づくスウェーデン人RAコホート74,651例の中から、1964-1995年にかけて悪性リンパ腫を発症した連続するRA患者378例をコントロールとして同一のコホートから選択し、症例対照研究を行った。
これらの患者の医療記録からRA発症時からリンパ腫診断時までの疾患の特徴と治療に関する情報を収集した。
リンパ腫標本を再度分類するとともにEBV感染検査を行った。
累積疾患活動性（十分位数表示）とリンパ腫発症に対する相対リスクとの関連、およびRA薬物治療との関連を検討した。
内的妥当性：未検討
結果：
リンパ腫発症に対する相対リスクは、累積疾患活動性の第7・十分位数までは活動性の増加に伴ってわずかな増加を示すのみであったが、活動性がさらに高まると急激に上昇した。
第9・十分位数のOR；9.4、第10・十分位数のOR；61.6であった。
抗リウマチ薬はリンパ腫発症リスクを増大させなかった。
その他：B cell neoplasmasが78％、DLBCLが48％であった。
EBV-positive lymphomasが12％であった。
4例で自然寛解を認め、それぞれ抗リウマチ薬未投薬、SSZ、MTX、AZAであった。
Limitation：MTX処方例が19例と5％のみであり、現在の実地診療と差がある。
それでは抗リウマチ薬は悪性リンパ腫の発症に関連することは本当にないのだろうか？
（J Rheumatol 1991；18：1741-3）
Lymphoma developing in a patient with rheumatoid arthritis taking low dose weekly methotrexate.
で初めて症例報告されて以降、MTX関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）は数多く報告されている。
（N Engl J Med 1993；328：1317-21）
Reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis.
そしてMTXの中止によって改善する例があることからMTXの関与が強く示唆されている。
WHO分類ではMTX-LPDは免疫不全に伴うリンパ増殖性疾患に分類されている。
MTX-LPDはMTXの免疫抑制により主にRA等の自己免疫疾患患者にみられるリンパ腫あるいはリンパ腫瘍病変と定義されている。
という訳で、（Arthritis & Rheumatism 2006；54：692-701）の報告からは抗リウマチ薬とリンパ腫の関連は否定的である。
しかし症例報告から、MTXの関連を強く疑わせる症例があることも確かであるというところだと思います。
それでは次に、関節リウマチの治療中に発症した悪性リンパ腫には特徴があるだろうか？
以下はレトロスペクティブですが日本からの報告です。
（J Rheumatol 2007；34：322−31）
目的：MTX-lymphoproliferative disorders(LPD)とnon-MTX-LPD、sporadic LPDの特徴を比較した。
方法：日本の報告および大阪大学などの過去の症例からretrospectiveに集計した。
結果： MTX-LPD Non-MTX-LPD RA-LPD Sporadic LPD
年齢 67 66 66 58
MTX量 median 940mg、54ヶ月
5年生存率 58.9 52.8 59.2 74.6
DLDCL 60.4 53.6 57.9 42.7
EBV陽性 27.1 28.6 27.6 9.9
MTXの中止にて1-2週間で改善傾向となったのは11例あり、
このうち5例は2-10ヵ月後に再び増大を認めた。
6例ではその後無治療で増大を認めなかった。
11例中54.5％がEBV陽性であった。
もう一つ、前向きのフランスからの報告です。
（Blood 2002；99：3909-15）
Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France
25例のNHL、3例がEBV陽性。7例のHL、5例がEBV陽性。
MTXの中止で様子を見た8例中、3例がCR、このうち2例は再発して化療した。
【私見です】
MTXの中止にて、自然と寛解する症例があると言うのが大きな特徴のようです。
しかしそういった症例でも約半数で再び増大を認める点に注意が必要です。
とりあえず、RAの治療中にリンパ節腫大を認めた場合、リウマチの治療は速やかに中止して、リンパ節生検を予定することが必要です。
また、こういった特殊な症例では、リンパ腫が特に専門である病理医に読影を依頼することが必要であると思います。
それではMTXは他の抗リウマチ薬と比較して高頻度にリンパ増殖性疾患を誘発するのだろうか？
（Am J Med 1995；99：276-81）
Hematologic malignancies and the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: a retrospective study.
MTX治療中のリンパ増殖性疾患の頻度や組織型は他の抗リウマチ薬と差はなかった。
この疑問を検討するために行われた臨床試験はなくよくわからないが、他の抗リウマチ薬と比較してMTX-LPDはMTXに特徴的なことではない可能性がある。
