Keep On Thinking

少しでも日本の医療を良くして、多くの人々が健康な生活を送ることができる世の中にしたい。このブログは自分の思考の軌跡を綴る場であり、少しでも多くの人々に「気づき」を与える場でもある。医療、社会全般、科学にも視野を広げ、リハビリテーションや神経科学などの分野も紹介します。「必要なのは、信じる心ではなく、それとは正反対の、知ろうとする心である。-バートランド•ラッセル」

神経科学

右半球の頭頂葉に対するtDCSは注意機能を向上させる(Neuropsychologiaから)

Lucia B. Roy, et al.:Modulation of attention functions by anodal tDCS on right PPC. Neuropsychologia 74 (2015) 96–107

24名の健常者に対して、左半球の背外側前頭前野、左半球の頭頂葉、右半球の頭頂葉のそれぞれにtDCSを与えて、Posner課題の修正版を用いた注意機能の変化を検証した、二重盲検、被験者内でのプラセボ比較試験。右半球の頭頂葉に1.5mAのtDCSを与えると、注意の解放機能が向上した。しかし、他の領野では向上しなかった。さらに、左視野の注意機能のネットワーク(注意の感度、注意の方向定位、注意の解放、遂行)の効率性が向上した。結論としては、右半球の頭頂葉に対するtDCSは、注意の解放機能を向上させる。

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図は論文から引用

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図は論文から引用

私見。右半球の頭頂葉にtDCSを与えると左視野空間の注意機能のネットワークの効率性が向上することは想定できるが、右視野空間の注意機能の効率性が落ちることは驚いた。理論的には理解できるが、右視野空間にそこまで影響しているとは思わなかった。本研究は健常者に対する実験ではあるが、本研究の結果を脳卒中患者に当てはめて考えると、右半球の頭頂葉に対するtDCSは空間性の注意機能に何らかの影響を与えると思われる。

放線冠での脳梗塞後の神経可塑性(Int J Strokeから)

Jang SH, Lee J, Seo JP.:Reorganization of the corticospinal tract to anterior area of corona radiata infarct. Int J Stroke. 2015 Oct;10(7):E76-7

下の図をみるとわかるように、放線冠での脳梗塞後に皮質脊髄路が断絶されているが、9週後の変化をみると、断絶された皮質脊髄路が、前方に移動し、再び神経が上下で繋がっている。このような神経可塑性を視覚的に認識することができると、たとえ重度の麻痺でも諦めずにリハビリテーションを実施していくことが大切だと感じる。ちなみに対象者は、69歳の女性で、発症直後、1週間後は安全な弛緩性麻痺で、発症10週後には麻痺側上肢の筋力がMMT3に改善している(しかし、足関節の筋力はMMT0)。

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図は文献から引用

サブリミナルな行為概念のプライミング刺激と報酬で、握力とTMSによるMEPが向上する。

Takarada Y, Nozaki D (2014) Maximal Voluntary Force Strengthened by the Enhancement of Motor System State through Barely Visible Priming Words with Reward. PLoS ONE 9(10): e109422. doi:10.1371/journal.pone.0109422

60名の健常者を対象にして、サブリミナル(意識に上らない)な行為概念のプライミング刺激と肯定的な言葉での報酬を与えて、TMSで尺側手根屈筋の運動誘発電位(MEP)を誘発し、さらに最大握力を計測した。実施した条件は以下の3つであった。

•プライミング+報酬
•プライミング
•コントロール

プライミング+報酬の条件では、50試行のうち25試行は、サブリミナルな行為概念のプライミング刺激を与えた後に、完全に視覚的な意識に上る肯定的な報酬での言葉を与えた。行為概念のプライミング刺激とは、”発揮する”、”奮闘する”、”もがく”、”精を出す”、”努力する”であった。完全に視覚的な意識に上る肯定的な言葉での報酬とは、”素敵な”、”素晴らしい”、”気分最高の”、”満足な”、”楽しい”であった。残りの25試行は、サブリミナルなランダムの文字の羅列のプライミング刺激を与えた後に、完全に視覚的な意識に上る中立な言葉を与えた。中立な言葉とは、”ほとんど”、”少なくとも”、”最終的に”、”ほぼ”、”すでに”であった。

プライミングの条件では、50試行のうち25試行はサブリミナルな行為概念のプライミング刺激を与えた後に、中立な言葉を与えた。残りの25試行は、サブリミナルなランダムの文字の羅列のプライミング刺激を与えた後に、肯定的な言葉での報酬を与えた。

コントロールの条件では、プライミング刺激としてランダムな文字の羅列を与えた後に、50試行のうち25試行は肯定的な報酬での言葉を、残りの25試行は中立な言葉を与えた。

g001
論文から引用

結果は、プラミングの条件とコントロールの条件と比較して、プライミング+報酬の条件で有意にMEPの振幅と最大握力が高かった。

結論として、サブリミナルな行為概念のプライミング刺激と報酬として励ましの言葉を与えることは、脳内の運動システムの状態に影響を与え、実際の運動パフォーマンスを向上させる。

私見。我々の思考や行動の多くが、様々なプライミング刺激を受けて規定されている。そして、それらは意識に上らない。リハビリテーションを受ける脳卒中患者さんも同様である。患者さんがその日の練習に入る前までや練習中の周囲から受け取る刺激によって、練習課題のパフォーマンスが大きく影響する。周囲の環境を具体的に言うと、セラピストの言動や訓練室の環境である。さらに言うと訓練室に着くまでに出会うスタッフや他患、家族の言動、病棟の環境にも大きく影響する。練習中も同様であろう。

そして、プライミング刺激だけでなく報酬の有無が合わさると、練習課題のパフォーマンスがさらに大きく影響する。このことは、本研究の結果が示している。したがって、日頃から我々は、患者さんの目に入る周囲の環境を整備しておくことやセラピストの言動には、かなり気を配らなければならない。セラピストの一つ一つの言葉がけや仕草、声をかけるタイミングなどによって、患者さんが最大のパフォーマンスを出せるかどうかに影響してくる。患者さんが訓練室の席に座るまでの道のりにどのような環境を整備すれば、気持ちよく練習に望めるのか。練習に入るまでにセラピストはどのような言葉をかければ良いのか、どのような態度をとるべきなのか。練習中の周囲の環境をどのように整備すれば良いのか。患者さんが課題を達成した際に、どれくらいの頻度で、どのようなタイミングで、どのような声掛けを与えるべきなのか。提供する練習の内容以外にも、セラピストの細かな一つ一つの言動が、患者さんのパフォーマンスに影響する。このように考えてみると、患者さんの潜在能力を最大限引き出すことができるセラピストのベストプラクティスは突き詰めても果てがない。自分の治療には、改善するべき点がまだまだ残されている。

ラットの研究。脳卒中後のリハビリテーションでは、運動機能の回復に遅れて運動マップの変化が起こる。

Mariko Nishibe, Edward T. R. Urban III, Scott Barbay and Randolph J. Nudo. Rehabilitative Training Promotes Rapid Motor Recovery but Delayed Motor Map Reorganization in a Rat Cortical Ischemic Infarct Model. Neurorehabil Neural Repair published online 22 July 2014.

ラットの研究。一次運動野に人為的に脳梗塞を引き起こしたラットに対して、脳梗塞発症後8日目から麻痺肢でパレットからエサをとるリーチ練習を実施した。対照群はリハビリテーションを実施せず、同じ数のエサを箱から拾った。訓練は発症後8日目から18日目まで実施した。発症後8日目と38日目に、Intracortical microstimulationにて運動野の地図の変化を計測した。

その結果、麻痺肢の運動の質と運動技能の向上は、訓練時期にみられ、フォローアップ後もそれらが維持されていた。運動野の地図の変化は、訓練終了後の発症後18日目では、介入群と対照群では差が小さかった。しかし、発症後38日目では、介入群と比較して、リハビリテーションを実施した介入群のラットにおいて、前脚の運動地図の拡大が有意にみられた。

画像2:ラットと脳梗塞
図は論文から引用

画像1:ラットと脳梗塞
図は論文から引用

本研究の結論として、運動皮質の脳梗塞後にリハビリテーションを実施することは、課題の運動技能と運動の質を急速に向上させる。しかし、訓練によって引き起こされる運動機能の向上は、かなり後にならないと運動地図の変化に反映されない。これは、脳卒中後の運動訓練は神経ネットワークの再構成を手助けするものと考えられる。

私見。本研究の考察にも述べられているとおり、運動機能の回復は、神経生理学的な機能解離[Diaschisis]や浮腫などが改善し、損傷領域や損傷領域と神経ネットワークで繋がっている領域の機能障害が回復することで起こる。そして損傷を免れた周囲の神経が運動地図の変化に関与するようになる。さらに、運動地図の変化には、行動学的そして神経薬理学的な介入によって修正される。運動地図の変化の遅れは、機能解離の要因が大きい。

広範囲な脳梗塞を呈したラットに、抗Nogo-Aの投与に続けて課題指向型訓練を行うと、驚異的な回復を達成!

広範囲な脳梗塞による重度の麻痺から良好な回復に導くのは、なかなか難しい。2014年6月のScienceに、ラットの研究において、薬物療法に続けて課題指向型訓練を実施することで、重度の麻痺から驚異的な回復を達成したことが報告されている。

A. S. Wahl et al. Asynchronous therapy restores motor control by rewiring of the rat corticospinal tract after stroke. Science 344, 1250 (2014);DOI: 10.1126/science.1253050

ラットの脳に人為的に脳梗塞をつくり、感覚運動皮質の90%以上を損傷させた。脳梗塞を引き起こした2日後から以下の4群に分けた。
A:2週間抗Nogo-Aを投与し、それに平行して集中的な課題指向型訓練(エサ取り課題で、前脚のリーチを100回/日実施)を2週間実施した群
B:2週間抗体(対照群)を投与し、それに平行して集中的な課題指向型訓練を2週間実施した群
C:2週間の抗Nogo-A投与後(この2週間は訓練を実施していない)に、続けて集中的な課題指向型訓練を2週間実施した群
D:2週間の抗体投与後に、続けて集中的な課題指向型訓練を2週間実施した群

Nogoとは、脊椎動物の中枢神経細胞に対して軸索伸長の阻害効果をもち、髄鞘(ミエリン)に含まれる軸索損傷後の再生を阻害する分子であると言われている。

脳梗塞を引き起こした2日後は4群のラット全て、前脚に運動感覚障害を呈し、エサ取りができなくなった。その後の介入で4群のなかで、2週間の抗Nogo-A投与後に、続けて集中的な課題指向型訓練を2週間実施した群が、ずば抜けて回復が良かった(下の図で青のグラフ)。エサ取りの成功率は86.3±2.0%にまで改善した。一方、2週間抗Nogo-Aを投与し、それに平行して集中的な課題指向型訓練(エサ取り課題で、腕の前脚のリーチを100回/日)を2週間実施した群が一番回復が悪かった。エサ取りの成功率は10.0%±5.2%までしか回復しなかった(下の図で赤のグラフ)。

抗Nogo-Aと課題指向型訓練
図は論文から引用

抗Nogo-Aの投与に平行した、早期からの集中的な課題指向型訓練で、なぜ運動感覚機能の改善が悪かったのか。論文の著者は考察のなかで、集中的な訓練を早期に行うと、過剰な神経支配と異常な神経軸索成長を促し、それが灰白質の領域を超えてしまう。広がった軸索成長が頸椎の介在ニューロンやV2a脊髄固有ニューロン、運動ニューロンにおいて間違った回路の配線が引き起こされ、それが機能障害、例えば主動筋と拮抗筋の同時収縮を招く、とのこと。

抗-Nogo-Aは現在、ALSや多発性硬化症、脊髄損傷の患者さんにおいて臨床試験で使用されている。脳卒中を呈したヒトに対しては抗-Nogo-Aの効果はいかほどなのであろうか。ラットと同じような結果がヒトでも望めば素晴らしい。また本研究の結果から、早期からの集中的な訓練の効果には疑問符がつくのだろうか。

脳内出血患者における脳梁と橋間の神経繊維を介した運動回復のメカニズム

脳内出血患者における完全麻痺からの運動回復の過程において脳梁と橋間の神経繊維がどのような役割を担うのか。脳内出血により視床と大脳脚に損傷が及んだ症例1名を対象とし、拡散テンソル画像と経頭蓋磁気刺激を用いて、その運動回復のメカニズムを検討している。

Chang MC, Jung YJ, Jang SH: Motor recovery via transcallosal and transpontine fibers in a patient with intracerebral hemorrhage. Am J Phys Med Rehabil 2014; 93: 708-713.

abstract
脳卒中患者における脳梁、橋間の神経繊維を介した運動回復のメカニズムについてあまり知られていない。本研究は、拡散テンソル画像と経頭蓋磁気刺激を用いて、脳内出血を呈した患者における脳梁と橋間の神経繊維を介した運動回復を示すことが目的である。左中脳部の出血発症時に右上下肢の完全麻痺を呈した39歳の男性。運動麻痺は、発症後4ヶ月にかけてゆっくりを回復をみせ、右手でグラスプとリリースが可能となった。拡散テンソル画像と経頭蓋磁気刺激は発症後2週間目と4ヶ月目に実施した。発症後2週間目の拡散テンソル画像では、左中脳より下位にかけて左側皮質脊髄路の断絶がみられ、同時期の経頭蓋磁気刺激の実験では、右手の運動誘発電位は検出されなかった。発症後4ヶ月の拡散テンソル画像では、左側皮質脊髄路の断絶は回復していなかったが、新たな神経路がみられた。それは、脳梁と橋間の神経繊維を介した、左側一次運動野から出ている神経路と橋の左側皮質脊髄路に下降する神経路である。発症後4ヶ月目の経頭蓋磁気刺激の実験では、左一次運動野を刺激したときの右手における運動誘発電位の潜時は、反対側の運動誘発電位と比較して9msec遅延した。このことは、脳梁と橋間の伝導時間の差であると思われる。これらの結果より、この患者における麻痺側上下肢の運動機能は左一次運動野からの神経繊維が脳梁と橋間の繊維を介して回復したことを示している。

39歳の男性、右利き。もやもや病により左側の中脳と視床に脳内出血を呈した。脳内出血発症時は、右側上下肢に完全麻痺を呈していた。発症後4ヶ月の時点では、右手でグラスプとリリースが可能になるまで回復した。その間、薬物療法(dopaminergic drug [ropinirole 2 mg/day, amanta- dine 300 mg/day, and levodopa 750 mg/day] and antidepressant [venlafaxine 37.5 mg/day])、神経筋電気刺激治療(右手指伸展、膝関節伸展、足関節背屈筋[20分×2回/日、7日間/週])、動作練習を実施した。動作練習は月曜日から金曜日にかけて1日2.5時間、土曜日は1日1時間実施した。

脳内出血患者運動回復メカニズム1
図は論文から引用

脳内出血患者運動回復メカニズム2
図は論文から引用

私見。本症例では、発症時の年齢が若いこともあって、麻痺側上下肢の運動回復に正の影響を及ぼしていると思われる。といっても、人間の脳の潜在能力には驚かされる。MRIと拡散テンソル画像をみても、大脳脚に損傷が及んでいるので、左側の皮質脊髄路はかなり損傷されていると思われる。その状態から、脳梁と橋間の神経繊維を介して、新たな神経路が生まれるのは、リハビリテーションの効果だけでなく、人間の脳の回復能力も寄与しているだろう。リハビリテーションによって、そのような脳の可塑性をどこまで引き出せるかが大事になってくる。

脳血管性パーキンソニズムの歩行障害に関連する脳内領域

脳血管性パーキンソニズムの病態とリハビリテーション ~パーキンソン病に関する知見を参考に~:Keep On Thinking

上記の記事では、1999年のAnn Neurolに報告されたHanakawaらの研究を紹介し、パーキンソン病患者の歩行障害には大脳基底核-視床-大脳皮質の神経ネットワークの機能が低下していることを記した。そして、パーキンソン病患者の歩行訓練では、視覚性のcueを与え、後頭頂葉から外側運動前野の神経ネットワークを代償的に賦活させることが功を奏することも記した。脳血管性パーキンソニズムの病態は、パーキンソン病と同様に大脳基底核-視床-大脳皮質のループが障害されており、出現する症状にも類似性を帯びている。そのため、脳血管性パーキンソニズムに対するリハビリテーションは、パーキンソン病に関する知見が応用できるのではないかと考えた。そこで、脳血管性パーキンソニズムを呈した患者の歩行障害に関連する脳領域は、パーキンソン病患者と類似しているのか、ある研究論文を紹介したいと思う。

Kazumi Iseki, Takashi Hanakawa, Kazuo Hashikawa, Hidekazu Tomimoto, Manabu Nankaku, Hiroshi Yamauchi, Mark Hallett, Hidenao Fukuyama. Gait disturbance associated with white matter changes: A gait analysis and blood flow study. NeuroImage 49 (2010) 1659–1666.

abstract
加齢性の白質病変[age-related white matter changes:ARWMC]による二次的な歩行障害の原因メカニズムを明らかにするために、トレッドミル歩行中の脳灌流を調べた。MRIのT2画像での深部皮質下白質と側脳室周囲における広範囲な高吸収域を呈した20名を対象とした。ARWMCの対象者は、臨床的な基準にしたがって、歩行障害を呈するグループ[gait-disturbed:GD]と呈さないグループ(non-GD)とに振り分けた。全ての対象者は、SPECTを用いて、静止状態と歩行動作の際の脳灌流と歩行分析を実施した。GDグループはnon-GDグループと比較して、歩行周期に対する両脚支持期の割合とストライドの幅が大きくなり、歩行スピードが減少した。全ての対象者から集めたデータを解析したところ、歩行中の脳灌流の増加は、補足運動野、外側運動前野、一次運動野、一次感覚野、視覚領野、基底核と小脳でみられた。両者のグループで歩行中の脳灌流の変化を比較したところ、non-GDグループと比較してGDグループでは、補足運動野と視床、基底核で相対的な活動の低下がみられ、また外側運動前野の相対的な過活動がみられた。全ての対象者を含めた、別々の相関関係を分析したところ、両脚支持期が延長するにつれて(すなわち、歩行障害がより強くなる)、補足運動野や視覚皮質、視床の領域で、歩行中の脳灌流の変化が、比例して小さくなった。本研究によって、加齢性の白質病変を呈する対象者の一部でみられる歩行障害は、基底核-視床-皮質のループにおける異常が部分的に原因であると示された。

研究に参加した20名のARWMCを呈した対象者は以下の基準で選定された。
(1)65歳から84歳
(2)脳室周囲の高吸収域が深部白質に不明瞭に拡大しており(Fazekasの分類でPVH3)、深部白質の集密的な高吸収域を呈している(Fazekasの分類でDSWMH3)。

次に対象者は、神経科医によって、以下の項目に基づいて歩行障害の評価を受けた。10mの距離を歩行し、速度やケイデンス[cadence:単位時間内の歩数]、ストライド長、すり足[shuffling]、ストライド幅、不安定さ、すく足など。

以上の評価によって、11名の歩行障害を呈するグループ(GDグループ)と9名の歩行障害を呈さないグループ(non-GDグループ)に分けられた。全ての対象者は、トレッドミル上で5分間、~0.2m/sの安定したスピードで歩行し、動作中の脳灌流を測定した。

まず、両者の歩行動作をコンピュータ解析した結果が以下のグラフに表している。歩行スピードとケイデンスはnon-GDグループと比較してGDグループで有意に小さくなっている(それぞれp=0.001、p=0.028)。また、DST/GC[両脚支持期/歩行周期](p=0.001)、ストライド幅(p=0.011)は、GDグループで有意に増加していた。

VaP gait1
図は論文から引用

次に、両者の歩行動作中の脳灌流を測定した結果、non-GDグループはGDグループと比較して、補足運動野と帯状回を含む皮質領域、視床、淡蒼球外節において歩行に関連する活動の増加がみられた。GDグループでは、右の外側運動前野に歩行で誘発される活動の増加がみられた。

歩行周期に対する両脚支持期の割合が増加するに伴い、補足運動野、右の視床、右の後頭葉領域において、神経活動の減少が相関してみられた。

VaP gait3
図は論文から引用

VaP gait2
図は論文から引用

ここから私見。結論でも述べられていることであるが、本研究において、側脳室周囲や深部皮質下白質の加齢性病変を呈する患者において歩行障害を呈する対象者は、大脳基底核-視床-大脳皮質のループの障害が歩行の不安定性を高める原因であると考えられる。結果をみても、歩行周期に対する両脚支持期の割合の増加、つまり歩行の不安定性が増加するにつれて、基底核-視床-大脳皮質のループの一領域である、補足運動野や視床の活動が有意に小さくなっていることが示されている。そして、これはパーキンソン病患者の歩行動作においても同様にみられる傾向にある。補足運動野は自発性や運動の開始に関わっており、この領域の機能低下がすくみ足を引き起こすと言われている。そして、視床はバランスの維持に関与していると言われている。

歩行障害を呈する対象者において、歩行動作中に外側運動前野と後頭葉領域の過活動がみられたのは、補足運動野と基底核の神経ネットワークの機能が低下しており、その機能を代償するために、活動が上昇したと考えられる。パーキンソン病患者においても、視覚性のcueを与えることで、後頭頂葉領域から外側運動前野の神経ネットワークを用い、すくみ足や小刻み歩行を軽減することができる。

本研究において、側脳室周囲や深部皮質下白質病変を呈するような、多発性脳梗塞患者の歩行障害の脳内メカニズムはパーキンソン病患者と類似していることが示された。つまり、大脳基底核-視床-大脳皮質の神経ネットワークの機能低下が白質病変に関連する歩行障害の神経病態メカニズムと考えられる。とくに、補足運動野と視床の機能低下が大きく関与する。そのため、脳室周囲、白質病変を呈する脳血管性パーキンソニズムに対するリハビリテーションとして、パーキンソン病に関連する知見は多いに応用できると考えられる。

脳卒中後の半球間不均衡は、発症後1時間以内に起こる。~マウスの研究から~

左右半球間の不均衡が脳卒中後1時間内にみられることが、2011年のPNASで報告されている。

Majid H. Mohajerani, Khatereh Aminoltejari, and Timothy H. Murphy. Targeted mini-strokes produce changes in interhemispheric sensory signal processing that are indicative of disinhibition within minutes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 31; 108(22): E183–E191.

abstract
感覚処理の大半は、四肢の刺激に対して反対側の大脳半球が関与する。脳卒中患者は、感覚信号処理の半球間のバランスにおいて変化を示す。これらの変化は脳卒中後の神経の再配線と経験によるものなのか、それとも神経回路の損傷による即時的な影響なのかどうかは解明されていない。今回我々は、大脳皮質の再配線が起こりそうにない短い時間尺度(2時間以内)を通して、小さな脳梗塞の影響を検証するために、電位感受性色素イメージング[voltage-sensitive dye imaging]を用い、両側大脳半球の大部分を通して感覚誘発活動のモニタリングを実施した。C57BL6Jマウスの前脚の体性感覚皮質内で細動脈の単一の軟膜をブロックし、脳卒中によって反対側の四肢の刺激によって引き起こされる反応が減少した。しかし、脳卒中の後、非損傷半球内では同側の四肢の反応が残存しており、反対側の前脚の皮質とは独立した反応がみられた。非損傷半球内では、対側の皮質の小さな梗塞が、反対側または同側の回路のいずれの刺激によって引き起こされる感覚反応を有意に高め、それが脳卒中を起こしてから30分から50分以内にみられた。損傷を起こしていない半球内での脳卒中によって引き起こされた反応の高まりは、脳梗塞を起こしていない動物での薬剤を用いて皮質と視床のいずれの抑制によって再現しなかった。I/LnJの無脳梁マウスでは、脳卒中後に同様の半球間における感覚処理の再分配が即座にみられた。このことは、皮質下の結合で脳梁を介した結合ではない、皮質下の結合では、新たな活動のパターンを仲介する。脳卒中の前に視床を不活動させておくと、両側における感覚反応の再組織が妨げられる。これらの結果は、急性期脳卒中では、単に活動の損失だけでなく、残存した大脳半球内で急速な機能の再分配を可能とさせる特徴的な回路が活性化することを示唆している。

マウスの右半球に脳梗塞を起こした。下の図は脳卒中を起こしてから30分が経過した刺激時の神経活動である。左脚(麻痺側)を刺激すると、同側の左半球において有意に神経活動が起こっており、タイムスパンを通してみても、80msや100msでは脳卒中前と比較して非損傷半球での活動が持続し半球間の不均衡がみられる。

視床と皮質2
図は論文から引用

下の図は脳卒中を起こしてから45分が経過した刺激時の神経活動である。マウスの右脚(非麻痺側)を刺激すると、脳卒中前と比較して、40msでは非損傷半球の活動が高く、タイムスパンをみても神経活動が持続している。

視床と皮質
図は論文から引用

脳卒中によって大脳皮質が損傷すると、対側からの視床-皮質への入力や皮質からの出力が阻害され、また脳梁を通した活動の拡散も妨害される。脳梗塞はまた、半球間の視床網様体同士の抑制にも影響を与える。対側半球内においては視床同士の抑制が取り除かれ、非損傷半球からの同側経路の働きが強くなる。ボトムアップ系の半球間の視床抑制が取り除かれ、非麻痺手の運動の際には、非損傷半球への入力が増大し、それが脳梁を介した半球間不均衡に影響を与える。

視床と皮質3
図は論文から引用

以上のように、脳梗塞を人為的に引き起こしたマウスの実験ではあるが、脳卒中を起こしてから1時間以内という早さで左右半球間の不均衡が起こっている。ヒトの場合は、脳卒中を起こしてから1時間以内に実験を行うことは現実的にまた倫理的に不可能であるため確実なことはわからないが、この現象はヒトにおいても同様にみらえると思われる。左右半球間の不均衡は、脳梁だけでなく左右の視床同士の結合も関与していることは大変興味深い。

脳卒中機能回復における神経ネットワークを基にしたリハビリテーション

脳卒中により、脳の局所的な領域が損傷されると、その領野だけでなく、神経ネットワークで繋がった離れた脳の領域にも損傷の影響が及ぶ。脳卒中からの回復には、損傷された局所的な領域と離れた領域の両方が司っている機能を代償するために、脳の神経ネットワークは構造的、機能的に再統合する。近年では、機能的なニューロイメージングの解析技術の進歩により、機能回復に伴う神経ネットワークの再組織化を可視化することができ、脳卒中の効果的な治療や機能回復のメカニズムの理解に大きな貢献を果たしている。これからの脳卒中リハビリテーションは、個々の脳卒中患者の神経ネットワークを解析し、それに見合った最適なリハビリテーションが実施されることが期待される。

Christian Grefkes, Gereon R Fink. Connectivity-based approaches in stroke and recovery of function. Lancet Neurol 2014; 13: 206–16.

参考記事
脳卒中リハビリテーションにおける半球間不均衡を是正する必要性:Keep On Thinking

脳卒中リハビリテーションにおける半球間不均衡を是正する必要性 ~Part2~:Keep On Thinking

まず、我々が手を上げる際に、大脳の左右半球間でどのような働きの差異がみられるのであろうか。下の図Aをみるとわかるように、右手の運動のときには、右半球の神経の働きが抑制され、左半球の神経の働きが興奮する。左半球の補足運動野や一次運動野から右半球の補足運動野や一次運動野に抑制がかかっている。一方、脳卒中患者ではそのような左右半球間の神経ネットワークのバランスが崩れてしまう。下の図Bをみるとわかるように、麻痺側の右手の運動のときには、右半球(非損傷半球)の一次運動野から左半球(損傷半球)の一次運動野に対して抑制がかかっている。この左右半球間のバランスは健常人ではみられない。そして、下の図Cのグラフが表しているように、非損傷半球から損傷半球に及ぼす抑制の影響が強くなるにつれて、麻痺手の機能が悪い。このように、左右半球間の不均衡と麻痺手の機能は相関するのである。

神経ネットワーク脳卒中2
図は論文から引用

下の図Aは脳卒中発症後2日目のMRIの画像である。右側の中大脳動脈領域の梗塞が認められる。図Bはこの脳卒中患者の麻痺手の握力を表している。発症後2日目と6日目は麻痺手の機能が低いままであるが、9日目から麻痺手の機能の向上がみられ、発症後3ヶ月にはほぼ完全に回復している。図Cはこの脳卒中患者の回復過程における神経ネットワークの経時的変化を表している。発症後2日目と6日目は、麻痺手の運動を試みると、補足運動野の活動の増加がみられるが、損傷半球では一次運動野との働きがみられない。麻痺手の機能が向上し始めた発症後9日目には、損傷半球の運動関連領野だけでなく、非損傷半球の運動関連領野の活動も有意に向上している。発症後9日目や11日目の図をみるとわかるように、非損傷半球の一次運動野が損傷半球の一次運動野の活動を賦活していることがわかる。ほぼ完全に回復した発症後3ヶ月の時点では、損傷半球から非損傷半球への抑制機構が再度みられ、非損傷半球の過活動が減少している。上の図で示した健常人の左右半球間の神経ネットワークに近づいている。

神経ネットワーク脳卒中3
図は論文から引用

上の図で示したように、脳卒中発症後、9日目や11日目でみられた、非損傷半球の運動関連領野が損傷半球の運動関連領野を援助的に賦活させる神経ネットワークの再組織化は脳卒中の回復過程では重要とされている。2011年のNeuroimageで報告されたRehmeの研究では、運動機能の回復が良好であったいくらかの脳卒中患者は、損傷半球の一次運動野の活動を維持するために非損傷半球の一次運動野が援助的な働きをみせることが示されている。

2012年のNeuroimageで報告されたRehmeのメタアナライシスの研究では、25のfMRIを用いた研究が組み込まれた。その結果、運動機能が良好であった脳卒中患者は、損傷半球の一次運動野の機能の再構築と強い関連がみられた。このように、脳卒中の回復過程においては、非損傷半球の一次運動野が損傷半球の一次運動野の働きを高めるといった一時的な援助がみられるが、脳卒中の回復に重要なことは損傷半球の一次運動野の働きを高めることであると言える。

下の図Bは慢性期脳卒中患者が麻痺手を動かした際の神経ネットワークを表している。皮質脊髄路の損傷が大きいほど、非損傷半球の過活動がみられ、左右半球の広範囲に神経の活動が起こっている。このように、皮質脊髄路の損傷が大きいほど、脳卒中の回復には非損傷半球の運動関連領野の働きも重要であることがわかる。

神経ネットワーク脳卒中
図は論文から引用

rTMSの作用は、脳神経の活動を高めるものと、抑制するものとがある。下の図BとCをみるとわかるように、rTMSによって非損傷半球に抑制性の作用を与えると、非損傷半球から損傷半球への過剰な抑制が取り除かれ、損傷半球の神経の活動が高まることがわかる。これからもわかるように慢性期脳卒中患者にみられる、非損傷半球の過活動は、左右半球間の不均衡が影響を及ぼしている。rTMSの効果を検証したメタアナライシスの研究でも述べられているように、rTMSを抑制的に作用するべきか、興奮的に作用するべきかは個々の患者によって異なってくる。慢性期脳卒中患者において、左右半球間の不均衡が強く、非損傷半球の神経の過活動が生じている場合は、抑制系に作用するrTMSの効果があると思われる。しかし、左右半球間の不均衡な強くなければ、非損傷半球へのrTMSは効果が乏しいであろう。このように、今後のrTMSの臨床応用は、個々の患者の左右半球間の神経ネットワークの解析が重要となってくる。

神経ネットワーク脳卒中4
図は論文から引用

以上のように、脳卒中の回復には神経ネットワークの不均衡を是正する必要がある。脳卒中による機能障害から良好な回復を導くためには、損傷半球の一次運動野の働きを高めることが重要である。そして、急性期においては、非損傷半球の一次運動野が、損傷半球の一次運動野の働きを一時的に高めることも良好な回復を導く。しかし、慢性期においては、非損傷半球の神経の過活動は麻痺手の運動機能に良い影響を及ぼさない。このように、非損傷半球の運動関連領野の働きは複雑性を帯びている。大切なことは、脳の損傷部位や範囲、発症年齢などの因子が回復過程における左右半球間の神経ネットワークに影響を及ぼし、それが脳卒中からの回復に重要な役割を担うことを認識することである。そして、左右半球間の神経ネットワークをイメージし、最適なリハビリテーションのアプローチを探索していくことが求められる。

参考引用文献
[1]Rehme AK, Eickhoff SB, Wang LE, Fink GR, Grefkes C. Dynamic causal modeling of cortical activity from the acute to the chronic stage after stroke. Neuroimage 2011; 55: 1147–58.

[2]Rehme AK, Eickhoff SB, Rottschy C, Fink GR, Grefkes C. Activation likelihood estimation meta-analysis of motor-related neural activity after stroke. Neuroimage 2012; 59: 2771–82.

運動回復とモチベーションに関わる大脳辺縁系ループとの関係

脳卒中後の麻痺からの運動回復とモチベーションとは切っても切れない関係である。リハビリテーションに対するモチベーションが、さらなる運動回復を導くための大きな要因であることは言うまでもないだろう。生理学研究所の西村氏は、2011年のPLos ONEにサルを対象とした脊髄損傷からの運動回復の研究を報告し、運動回復とモチベーションとの関連に示唆を与えている。

Yukio Nishimura, Hirotaka Onoe, Kayo Onoe, Yosuke Morichika, Hideo Tsukada, Tadashi Isa. Neural Substrates for the Motivational Regulation of Motor Recovery after Spinal-Cord Injury. PLoS ONE 2011; 6: e0024854.

サルのC4-C5領域における外側皮質脊髄路に人為的に損傷を与えた。その結果、サルの手に麻痺が生じ、巧緻性の低下を招き、ピンからエサを取る動作が障害された。3匹のサルは、4週間から5週間にかけてエサを取る訓練を実施した。

その結果、エサを取る動作の成功率が向上した。下の図は、その過程を表している。Bのintactは損傷を起こす20日前の状態である。Earlyは損傷27日後、Lateは137日後である。写真で動作を見ても、手指の巧緻性が向上していることがわかる。Cは落とさずにエサを取ることができた成功率を表している。3匹のサルは損傷後、エサを落としてしまい、ほとんど取ることができなかったが、損傷後3週間以内には成功率がほぼ80%を超えている。そして、4週間から5週間までには、ほぼ100%に近い成功率に達しており、手指の巧緻性が向上している。

モチベと運動回復4
図は論文から引用

その回復過程の間に、PETで脳血流を測定し、動作中の神経活動を評価した。PETでの測定は3回行われ、1回目は損傷前の段階、2回目は回復早期の段階、3回目は回復後期の段階である。下のAのaの図が表しているように、PETで測定した関心領域[Regions of interest]は非損傷側の腹側線条体、非損傷側の運動皮質、損傷側の運動皮質である。

下のBの図を見るとわかるように、損傷前の段階では非損傷側の腹側線条体と左右の運動皮質との間に神経活動の相関はみられなかった。しかし、3匹のサルにおいて、手指麻痺の改善に伴い、非損傷側の腹側線条体と左右の運動皮質との間に神経活動の有意な相関がみられた。

モチベと運動回復3
図は論文から引用

また、様々な脳の領域と比較してみると、非損傷側の腹側線条体と強い相関関係にあった領域は、左右の眼窩前頭皮質、前部帯状回皮質の吻側部分と尾側部分、損傷側の脚橋被蓋核、被殻であった。この神経活動の相関の変化は、損傷前の段階ではみられず、回復過程に伴ってみられた。

モチベと運動回復2
図は論文から引用

神経活動の相関の強さは、回復過程に伴って、運動皮質と前部帯状回、眼窩前頭皮質、腹側線条体、脚橋被蓋核、腹側被蓋野との間で強くなった。

モチベと運動回復
図は論文から引用

前部帯状回、眼窩前頭皮質、腹側線条体、脚橋被蓋核、腹側被蓋野のこれらの領域は、動機付けや報酬系に関わる脳の領域である。とくに、腹側線条体に含まれる側坐核は報酬系や動機付けに大きく関わる脳領域である。本研究では、運動回復に伴って、これらの脳領域と運動皮質との間に神経活動の相関がみられた。つまり、運動回復とモチベーションとの関係が神経ネットワークのレベルでも解明されたのである。

設楽宗孝氏は、大脳辺縁系ループに属する腹側線条体や前部帯状回皮質に、短期的及び長期的報酬期待の情報を持つニューロンが存在し、前部帯状回皮質は強化学習において重要な機能を担っていると述べている。麻痺手からの運動回復を導くためには、モチベーションを引き出していく必要性が改めて強く認識させられる。

本研究の限界は、絶対的な神経活動の強さではなく、あくまで相関関係の強さをみていること、そして因果関係を示すことができないことである。また、対照群との比較がなされていないため、麻痺手の機能が改善されなかったサルの運動皮質と大脳辺縁系との神経活動の相関がどのようになっているのかわからない。そのような限界を考慮しながら、本研究の結果を解釈しなければならない。しかし、脊髄損傷や脳卒中における麻痺手の機能回復を導くためには、運動皮質と動機付けや報酬系を司る腹側線条体領域との関連を認識し、患者さんのリハビリテーションに対するモチベーションを引き出していくことが重要であろう。
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