糖鎖ブログ

脳内のアミロイドβの量を減少させる光触媒を開発

〜触媒反応によるアルツハイマー病治療の実現に一歩前進〜


アミロイドβペプチド(Aβ)の凝集体が神経細胞を傷つけること(細胞傷害性)がアルツハイマー病発症につながると考えられています。

東京大学大学院薬学系研究科の金井求教授、富田泰輔教授らの研究グループは、生体内で触媒反応を引き起こして、Aβの凝集体の形成を阻害することによるアルツハイマー病の治療法の確立に挑戦しています。これまで開発した触媒は、Aβの酸素化酸化による凝集の阻害や細胞傷害性の低減に成功しています。

また、近年は副作用を低減する目的で、Aβ以外の生体分子には作用せず、細胞傷害性を持つAβ凝集体だけに作用する触媒も開発しています。

しかし、これらの触媒をAβと反応させるには、人体に影響のある短波長の光が必要で、光による細胞傷害性の高さや、生体組織への透過性の低さが課題でした。

今度、同研究グループは、生体組織への透過性の高い近赤外光の照射によりAβの凝集を抑える光触媒を開発し、アルツハイマー病モデルマウスの脳内においてAβの量を減少させることに成功しました(2018年3月16日リリース)。

今後、触媒によるAβの酸素酸化死が細胞傷害性を抑制し、アルツハイマー病の症状を改善するかどうか検証を重ねることで、触媒反応を用いた新しいアルツハイマー病治療法の確立につながると期待されます。


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食物栄養由来アミノ酸代謝物SAMによる腸幹細胞制御機構の解明

食物由来の栄養因子とその代謝物は生体組織の恒常性を保ち、健康維持に欠かせないものです。組織の恒常性維持は組織幹細胞の増殖と分化によって保たれています。

しかし、栄養因子がどのように組織幹細胞の分裂と分化に関わっているかについては理解が進んでいませんでした。

今度、東京大学大学院薬学系研究科の小幡史明助教、津田香代子特任研究員、三浦正幸教授らは、ショウジョウバエをモデルとして、以下の事実を明らかにしました(2018年3月29日リリース)。

(1)栄養分に含まれる必須アミノ酸の1つメチオニンが腸幹細胞の分裂に重要であること。また、メチオニンそのものではなく、その代謝物であるS-アデノシルメチオニン(SAM)が、腸幹細胞の活性を調整している。

(2)SAMはタンパク質翻訳因子のメチル化を介して、翻訳活性化と幹細胞分裂を制御している。

(3)SAMは腸上皮細胞においては、腸幹細胞の分裂を促すサイトカインの発現を制御し、腸細胞間の相互作用による腸組織の定足数制御及び恒常性維持にも働く。

今後は、細胞の種類によって異なるアミノ酸が必要とされることから、生体組織の生理機能や病態機構を探る上で、アミノ酸代謝の解析の重要性が更に高まることが予想されます。また、アミノ酸代謝の細胞特異性を利用した、将来的な新規治療の開発につながることが期待されます。



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難治である神経変性疾患発症の自覚前にバイオマーカーで病態進行を解明!

一般に、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患では、患者さんが症状を自覚した時点で、すでに神経変性が進行していると想定されており、根本的な治療法を開始する際には、早期に治療を開始することが重要と考えています。

このため、神経変性疾患の発症前の病態解明や治療介入を目的とした研究に注目が集まっています。

今度、名古屋大学大学院医学系研究科の勝野雅央教授、祖父江元特任教授、同大学医学部附属病院の土方靖浩医員、橋詰淳医員らの研究グループは、難治神経変性疾患のひとつである球脊髄性筋萎縮症(SBMA)について、患者さんが症状を自覚する前から病態が進行していることを、バイオマーカーの解析によって明らかにしました(2018年3月29日リリース)。

同研究グループは、SBMA患者さんが病気を自覚する以前から継続的に受診してきた健康診断における血清クレアチニンの結果について、発症前から発症後にかけての経時変化を解析しました。

その結果、血清クレアチニン値が筋力低下出現の15年ほど前から低下しはじめることが明らかとなりました。

一方で、他の神経変性疾患(筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病)では、このような変化は認められませんでした。

以上の結果から、血清クレアチニン値はSBMA発症前の潜在的な病態進行を反映する良いバイオマーカーであることが明らかとなりました。また、今後他の神経難病についても、健康診断の結果を分析することで発症前の病態を明らかにできる可能性があります。


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妊婦への抗てんかん薬投与によって子どもはけいれんを起こりやすくなる!?

てんかんは脳の神経細胞(ニューロン)が過剰興奮することによって、けいれんなどの発作を繰り返す神経疾患です。その罹患率は全年齢層において約1%とされており、生殖年齢の女性もその例外ではありません。

てんかんを合併した妊婦においては、てんかん発作の予防を目的に抗てんかん薬を継続することが原則であり、抗てんかん薬の催奇形性に加えて、その妊娠中の投与が出生児の脳に与える長期的な影響(晩発性影響)に関する研究が盛んに行われています。

晩発性影響の例としては、抗てんかん薬の1つであるバルプロ酸ナトリウム(VPA)の胎生期曝露による影響が挙げられています。しかしながら、胎生期VPA曝露と出生後のけいれんの起こりやすさとの関連は明らかとなっていませんでした。

今度、九州大学大学院医学研究院の中島欽一教授、加藤聖子教授、松田泰斗特任助教と医学系学府博士課程4年の坂井淳彦らの研究グループは、脳の発生が盛んに進んでいる胎仔期に一時的な抗てんかん薬の1つであるVPAの曝露を受けた成体マウスは、脳領域のうち、記憶の形成や維持に関わる海馬における新生ニューロンの移動が障害され、けいれんが起こりやすくなること、そして、自発的運動によってそれらの障害が改善されることを世界に先駆けて発見しました(2018年4月3日リリース)。

本研究の成果は、妊婦への薬剤投与が出生児の脳機能に与える影響におけるメカニズムの解明と治療法開発の一助となることが期待されます。


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乳酸菌K15のヒト細胞におけるIgA産生増強メカニズムを解明

キッコーマン(株)は産業技術総合研究所、千葉大学、愛世会愛誠病院上野クリニックと共同で、乳酸菌K15のIgA産生誘導メカニズム、およびその臨床効果を確認しました(2018年3月15日リリース)。

近年、ウィルス感染症が流行する中で、学校等における集団感染が問題となっています。腸管、口腔、鼻腔等の粘膜面に分泌されるIgAと呼ばれる抗体は、病原菌やウィルスの侵入を防ぐために大きな役割を果たしており、今回、乳酸菌K15がヒト細胞からIgA産生を強く誘導することを見出しました。

さらに、IgA産生増強効果には樹状細胞から産生されるIL-6、IL-10(いずれも免疫反応における重要なサイトカイン)が関与していました。

また、乳酸菌K15を2週間摂取することで、ヒト唾液中の分泌型IgA濃度が有意に上昇することが示されました。

乳酸菌が関与するIgA産生誘導メカニズムについてはこれまでマウスでは報告されていましたが、ヒト細胞で今回初めて示されました。今後、感染症抵抗性の増強などへの乳酸菌K15の活用が期待されます。


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腎臓の「ろ過バリア」におけるヘパラン硫酸の意義

〜ヘパラン硫酸は「電気的な篩(ふるい)」の本体ではない〜


慢性腎臓病は、我が国の成人8人に1人が患っており、新たな国民病として注目されています。尿タンパクの増加は腎臓病の指標の1つであり、尿タンパクが多いほど腎機能低下のリスクが上昇することが分かっています。

腎臓には血液中の必要な細胞やタンパク質などは排出しないための仕組み「ろ過バリア」がありますが、多くの腎臓病では、糸球体というろ過装置の中の「ろ過バリア」が破綻し、尿中にタンパク質が漏れてしまいます。

この「ろ過バリア」には物質を大きさの違いで分ける篩(ふるい)であるサイズバリアと電気的な篩であるチャージバリアの2種類があり、ヘペラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)という陰性に帯電した糖タンパク質が、チャージバリアの正体と考えてきました。

今度、東北大学大学院医学系研究科の菅原明教授らの研究グループは、青木聡博士、伊藤貞嘉教授、伊藤博教授らとともに、腎臓の「ろ過バリア」でヘペラン硫酸ができない遺伝子改変マウスを作製し、腎臓の「ろ過バリア」におけるヘペラン硫酸の意義を明らかにしました(2018年3月13日リリース)。

本研究で、これまで尿タンパク質を濾し取るための電気的な篩=チャージバリアに必要だと考えられていたヘペラン硫酸が、実際にはチャージバリアに必要でないことが明らかになり、今後、腎臓の「ろ過バリア」機構の解明に貢献することが期待されます。


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脳の血流低下が認知機能障害を引き起こす

〜脳の免疫細胞「ミクログリア」による脳内炎症と白質傷害が原因か〜


慢性的に脳の血流量が低下し、酸素や栄養が脳へ十分に行き届かなくなることは認知機能障害の発症・病態増悪因子の1つであることが指摘されてきましたが、その病態メカニズムは詳しく分かっていませんでした。

今度、京都大学薬学研究科の白川久志准教授、宮之原遵博士課程学生、金子周司教授らの研究グループは、マウスを用いて、慢性的かつ軽度に脳の血流量を低下させた病態モデルを作成し詳しく調べたところ、脳の免疫細胞であるミクログリアの活性化や、中枢神経系の過剰な炎症(脳内炎症)、神経軸索と髄鞘が密集している白質部分の傷害が観察され、認知機能障害が起こっていることがわかりました(2018年3月9日リリース)。

さらに、ミクログリアの活性化を抑えることのできる抗生物質ミノサイクリンの投与や、ミクログリア細胞機能の発揮に重要と考えられるCa2+透過性陽性イオンチャネルであるTRPM2チャネルの遺伝子を欠損することで、その症状が抑えられることをはじめて明らかにしました。

慢性的な脳血流量低下状態から認知機能障害に至る病態メカニズムは、アルツハイマー病や血管性認知症をはじめとする認知症はもちろんのこと、他の中枢神経変性疾患や精神疾患にも共通していることが示されており、これらの神経疾患に対する新たな創薬標的として今後の基礎研究に大きく寄与するものと期待されます。


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リンパ球が産生する自然抗体が脳の成長を促すことを発見

近年、免疫細胞と脳の発達の関連性が示唆されています。しかしながら、正常な脳の内部にはほとんど侵入することのないリンパ球は、どのように脳の発達に寄与するのかについては分かっていませんでした。

今度、大阪大学大学院医学系研究科の山下俊英教授、田辺章悟特任助教らの研究グループは、発達期の脳でリンパ球が脳細胞の成熟を促していることを明らかにしました(2018年3月6日リリース)。

同研究グループは、B細胞の一種であるB-1a細胞が新生児期のマウスの脳の表面に存在していることを突き止めました。

B-1a細胞は自然抗体を産出して、髄鞘を作る細胞であるオリゴデンドロサイトの成熟を促進していること、さらにその作用メカニズムを解明しました。

本成果は、免疫が脳の成熟を促進する機構についての科学的に重要な発見であるとともに、多発性硬化症(脳や、脊髄の各所に炎症が生じる自己免疫疾患)のような髄鞘が脱落する疾患に対する新規治療法の開発に繋がることが期待されます。


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