糖鎖ブログ

糖鎖ショップ(糖鎖サプリメント ダイナトーサを販売中)店長の健康談話。糖鎖の事もぼちぼちと。

〜治療後に起きる細胞死−フェロトーシス−を抑制する心不全治療法の開発〜



心筋梗塞は、心臓の筋肉への血流が遮断される疾患で、治療後も心筋の障害は進行しやすいのが現状です。疾病の進行は極めて早いため、これまでは病態が進行した“後”で行われる研究が主なものでした。

今度、慶應義塾大学医学部の市原元気助教、佐野元昭准教授、同スポーツ医学総合センターの勝俣良紀専任講師と京都大学大学院医学研究科の杉浦悠毅准教授の共同研究グループは、心筋梗塞の“代謝変化”に注目した新しい治療アプローチを発見しました(2023年10月30日リリース)。

同研究グループは生きた疾患モデルマウスを用いて、心筋の虚血再灌流障害が段階的に進む過程を、新技術「代謝分子を用いたモニタリング手法」で詳細に観察しました。

この新手法の活用により、心筋梗塞が引き起こす有害な活性酸素の除去機能が徐々に低下するメカニズムを特定しました。

そして、この知見を応用して、活性酸素の除去を強化する代謝経路に介入することで、虚血再灌流障害後の心筋のダメージを減少させることができることを確認しました。

この新たな治療法は、心筋梗塞患者の生命を救い、生活の質の向上や病態からの回復をサポートする重要な選択肢として期待されます。

(参)虚血再灌流障害
カテーテル治療などにより、心筋組織に急速に血流が再開するとともに有害な活性酸素が発生し、それが原因で細胞死(フェロトーシス)が生じる。

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〜2種類の皮疹性状に関連する遺伝子発現パターンを解明〜



今度、理化学研究所、慶應義塾大学医学部、大阪大学大学院医学系研究科の共同研究グループは、アトピー性皮膚炎患者の複数の形質に関わる病態の違いを同定しました(2023年10月20日リリース)。

同共同研究グループは、アトピー性皮膚炎患者115人と健常者14人の皮膚組織および血液の遺伝子発現を解析し、アトピー性皮膚炎に特徴的な皮疹性状に関わる遺伝子発現パターンを詳しく調べました。

紅斑(こうはん)と丘疹(きゅうしん)という皮疹性状に着目して遺伝子発現との関係性を解析した結果、アトピー性皮膚炎としてひとくくりにされてきた多様な皮膚症状の根底には異なる分子病態が関わっていることが明らかになりました。

また、30人の患者について、1年間にわたる血液の時系列データを解析し、患者ごとの寛解・増悪といった病勢のパターンと遺伝子発現変動パターンが関連すること、また、これが患者の治療履歴を反映していることを示しました。

本研究成果は、アトピー性皮膚炎患者の個別化医療に向けた病態多様性の理解と患者層別化に貢献すると期待できます。

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〜糖鎖の欠損が示すがん免疫療法の新しい道〜



がん細胞の増殖と転移は、がん細胞とがん微小環境との相互作用に大きく依存しており、その中で糖鎖の役割が注目されています。特に、免疫チェックポイントなどの分子の糖鎖付加は、免疫細胞の活性や薬の効果に大きな影響を与えていることが知られています。

今度、京都大学大学院医学研究科と横浜市立大学大学院生命医科学研究科の共同研究グループは、β1,4−ガラクトース転移酵素−3(B4GALT3) の欠損マウスが高免疫原性腫瘍の増殖を抑制することを発見しました(2023年10月19日リリース)。

B4GALT3は、多くの腫瘍においてその周辺の正常組織より高い発現を示し、神経芽腫、子宮頸がん、膀胱がんなどのがんの臨床予後と関連しています。しかし、がん微小環境でのB4GALT3の具体的な役割はまだ不明でした。

本研究で、Crispr/Cas9システムにより作製したB4GALT3ノックアウト(KO)マウスを用いて実験を行った結果、B4GALT3KOマウスでは、免疫原性の強い腫瘍細胞の増殖が抑制され、腫瘍に浸潤するCD8+T細胞の数が有意に増加(がん細胞攻撃)することがわかりました。

さらに、B4GALT3の欠損は、CD8+T細胞表面のインテグリンαLのN型糖鎖修飾を変化させることが示されました。

この研究は、免疫細胞の表面タンパク質の糖鎖修飾を操作することにより、がん免疫療法の新たなアプローチとしての可能性を示しています。

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〜骨粗鬆症、大腿骨頸部骨折の治療への応用に期待〜



骨はからだを支え、内部の脳や臓器を守る役割だけではなく、骨の内部(骨髄)には血液幹細胞が存在し、日々赤血球や白血球などの血球を産生し、全身に送りとどけます(造血)。この骨格としての役割と、血液産生の役割の両方に重要なのが骨髄の血管です。

しかし、他のやわらかい組織とは違い、組織を細かく観察するために骨の「切片を切る」という作業が、その硬さゆえに難しく、他の臓器の血管に比べ、骨髄の血管に関する理解はあまり進んでいませんでした。

今度、慶應義塾大学医学部の久保田義顕教授は、同大学医学部の他教室・研究室、国立国際医療研究センター研究所、長崎大学、新潟大学、滋賀医科大学、熊本大学、藤田医科大学、東海大学、米国ミシガン大学との共同研究で、骨の血管構造に関して、これまで知られてこなかった新たな血管サブタイプが骨の端にあることを発見し、骨の発生や造血において、この血管が深くかかわっていることを明らかにしました(2023年10月6日リリース)。

本研究は、従来の組織切片の作成法の改良、シングルセルトランスクリプトーム解析、新規遺伝子改変マウスの作成により、これまで見つかっていなかった骨髄血管のサブタイプが骨端部に存在することを発見し、骨の発生、造血に重要なことを見出しました。

将来的には、骨粗鬆症や大腿骨頸部骨折などの治療技術への応用が期待されます。

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〜簡単な血液検査だけで、さまざまながんの早期発見が可能に〜



今度、名古屋大学大学院医学系研究科の小寺泰弘教授、神田光郎講師、篠塚高宏大学院生の研究グループは、血液検査にて測定でき、胃がんを始めとした複数のがんを早期に検出できる新しい血液がんマーカーとしてSDF−4というタンパク質が高い精度を持つことを明らかにしました(2023年9月28日リリース)。

長年にわたり、胃がん、大腸がん、乳がんなどのがんを検出するための血液検査には、CEAやCA19−9といったがんマーカーが用いられてきました。しかし、これらのがんマーカーは、必ずしも全てのがんを正確に検出できず、その精度も満足のいくものではありません。

同研究グループは、実際のがん患者さんと健常者から採取した血液中のSDF−4濃度を測定したところ、がん患者さんの血液では胃がん、食道がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、肝臓がんといった様々な種類のがんで高い値を示しました。

特に胃がんにおいては、感度89%、特異度99%という従来のがんマーカーと比較して驚異的な数値を示しました。さらにステージ1胃がんという早期の段階の患者さんでも健常者より高い値を示し、がんの早期発見に寄与する可能性を示しました。

これらの発見は、SDF−4が様々ながんの早期診断に新たな可能性をもたらすことを示しています。今後、このがんマーカーの診断精度の検証をより多くの患者さんで行う国際共同研究を予定しています。また、診断のための測定キットの開発にも着手しており、多くの人々がこの新しい検査方法を受けられることを目指しています。

(参)感度・特異度
感度とは、病気が実際に存在するときに、その検査が「陽性」と判断する確率。
特異度とは、健康な人々が実際に病気でないときに、その検査が「陰性」と判断する確率。

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〜創薬実現に向けた技術開発、安全性向上に期待〜



RNAワクチンは、病原体の目印となる「抗原」を遺伝子情報としてメッセンジャーRNA(mRNA)に組み込み、生体内でタンパク質がつくられるようにした製剤です。

mRNAを生体内の細胞の中に届けるために、脂質ナノ粒子(LNP)が使用されています。SARS−CoV−2に対して迅速な応用が進んだ一方、その免疫誘導メカニズムには未解明な部分が多いのも現状です。

今度、東北大学大学院薬学研究科の秋田英万教授、理化学研究所の岡田峰陽チームリーダーを中心とする研究グループは以下の事実を発見しました(2023年9月27日リリース)。
(1)ビタミンEを構造内を含む人工脂質を用いて作られたLNPが、がん免疫や感染免疫を促進する性質を持っている。
(2)このLNPにmRNAを搭載したRNAワクチンは、がんや感染細胞を殺傷するキラーT細胞と呼ばれる免疫細胞を強く活性化する。
(3)このRNAワクチンを生体内で取り込み、キラーT細胞を直接活性化する橋渡し役の免疫細胞を特定。

本知見は副作用の少ないRNAワクチンの開発や、ワクチン以外の遺伝子治療のような免疫応答が不要な医薬品の創出へ貢献すると期待されます。

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〜採血だけで予測可能な疾患リスク検査の精度を向上〜



世界中で高齢化人口が増加しており、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(DLB)など、加齢に関連する脳疾患が増加しています。

これらの疾患の早期治療介入と発症前予防を行うためには、バイオ―マーカーによる予測や診断が非常に重要です。

微量採血で済む血液バイオマーカーの利用は、脳脊髄液の採取による患者の負担や放射線被曝をともなうPET検査に比べて安全、簡便であり、コストパフォーマンスが高いという利点があります。

今度、東北大学大学院薬学研究科の川畑伊知郎特任准教授、福永浩司名誉教授、仙台西多賀病院の武田篤院長、大泉英樹医師らによる研究グループは、脂肪酸結合タンパク質(FABPs)がレビー小体病のバイオマーカーとして機能する可能性を調査しました(2023年9月25日リリース)。

AD、PD、DLB、軽度認知障害(MCI)の患者と健康な対照群で血液中のFABPsレベルを測定した結果、FABPsがレビー小体病の潜在的な新たなバイオマーカーとして機能し、早期の疾患検出と他の加齢に関連する脳疾患との識別に役立つ可能性があることを示しました。

この研究成果により、アルツハイマー病やレビー小体型認知症等の認知症やパーキンソン病を発症前に予測することが可能となり、早期治療介入による発症前の根本治療が期待されます。

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〜FGF21とオートファジーが協調的に働き腎臓病に対抗する〜



今度、大阪大学大学院医学系研究科の南聡特任助教、酒井晋介医員、山本毅士特任助教、猪阪善隆教授らの研究グループは、加齢や肥満に伴う腎臓病の進展に対抗する新しい機構を明らかにしました(2023年9月21日リリース)。

これまで同研究グループは、加齢や肥満に伴う腎臓病に対して腎臓尿細管細胞のオートファジーが保護的に働く一方で、加齢や肥満に伴う腎臓病が進行するとリソソームストレスのためにオートファジーがこれ以上活性化できない状態(オートファジーの停滞)となることを明らかにしていました。

しかし、このようなオートファジーの停滞時に腎臓尿細管細胞の恒常性を維持するために働く代償機構は不明でした。

今回、同研究グループは、加齢や肥満時に腎臓尿細管細胞でのオートファジーが起こらないことで、抗老化・抗肥満因子としてよく知られている腎臓尿細管細胞(FGF21)を腎臓尿細管細胞が産生することを明らかにしました。

さらに、産生されたFGF21がオートファジーの停滞を改善すること、ミトコンドリアの生合成を促進することが明らかになり、加齢や肥満に伴う腎臓病の進展に対抗することを解明しました。

このことから、FGF21やオートファジーの停滞を標的とすることにより、慢性腎臓病に対する新しい治療法の開発が期待されます。

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