手と足の感覚は実は脳の中でつながっていた

〜脳障害による活動変化の広がり見る事で常識を覆す発見、脳機能・疾患機序の理解への前進〜

小さくて柔らかい子猫を優しく抱きかかえるには、手の「運動」だけでなく、猫に触れている「感覚」が重要です。

この時、脳の中では手の触覚を司る部位が盛んに活動し、その情報が運動を指令する部位に伝わる事で、どうすれば小さくて柔らかい子猫をうまくつかめるかという問題を解決します。

しかし、手の触覚を司る脳部位が働かなくなると、手の感覚がおかしくなり、子猫をぎゅっとつかんでしまいます。この様な脳の障害は、一か所の障害が別の領域・機能に思わぬ影響を及ぼすという特徴を持っています。

従って、脳の一部の障害の影響が実際に頭の中でどう広がるかを知る事はとても重要ですが、その手法はこれまで確立されていませんでした。

今度、量子科学技術研究開発機構、京都大学霊長類研究所の共同研究グループは、化学遺伝学法という脳活動の操作法と、全脳の活動が見える機能的磁気共鳴画像法（ｆMRI）を組み合わせて、一部の脳活動をピンポイントで止めて、その時の全脳への影響を見る新しい手法を開発し、これまでの常識を覆して「手と足の感覚情報処理が、実は脳の中でつながっている」事を世界で初めて明らかにしました（２０２１年１０月２１日リリース）。

脳内の一か所の不具合が、一見関連が無さそうな別の場所の機能異常につながる事を明らかにした今回の発見と手法は、ヒトの高次脳機能の理解に向けた大きなブレイクスルーとなるだけでなく、脳の一部の機能不全が多様な症状となって現れる精神・神経疾患について、病態理解や症状の予測、あるいは治療法の確立にも大きく貢献する事が期待されます。

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疲弊したT細胞を若返らせ強い抗腫瘍効果をもつT細胞の作製に成功

〜がん免疫療法における新規CAR-T療法の開発〜

CAR-T療法は、がん患者さんの末梢血由来T細胞に体外でがんを認識する遺伝子CARを導入して増やし、がん細胞を攻撃できる様にしてから患者さんへ再び戻す治療法です。

CAR-T療法などのT細胞療法は極めて有用ながん治療法として注目されていますが、体外で増幅させたり、体内でがん細胞と戦ううちに、消耗し攻撃力が落ちる「疲弊」と呼ばれる現象によって治療効果が落ちる問題があります。

疲弊したT細胞が多いCAR-T細胞は、患者体内で維持されにくく、十分な治療効果を得る事ができない事から、疲弊化したT細胞を「若返らせる」様々な取り組みがなされてきました。

この若いT細胞はステムセルメモリーT細胞と呼ばれており、盛んに分裂してがん細胞を攻撃できる細胞を数多く生み出す事ができます。しかし、疲弊T細胞をステムセルメモリーT細胞に変換させる方法はこれまで不明でした。

今度、慶應義塾大学医学部の吉村昭彦教授らの研究グループは、疲弊したT細胞を若返らせ強い抗腫瘍効果を持つT細胞へと転換する簡便な方法を開発する事で、より効果的なCAR-T療法を実現可能としました（２０２１年１０月２０日リリース）。

今回の培養方法は、従来のCAR-T細胞に比べてより強力で長期生存可能なCAR-T細胞を作製できる事から、早期にがん治療への応用が期待されます。

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子どもの脳内ストレスホルモンの活性制御に授乳時の母親のストレスホルモンが関与する仕組みを発見

近年、幼少期のストレス負荷は、発達段階の脳に様々な影響を及ぼす事が報告されています。ストレス負荷により、ストレスホルモンの血中濃度が上昇する事が知られていますが、そのホルモンの活性制御に関わる遺伝子の脳内における発現動態に関しては未だ明らかになっていない点が多くあります。

今度、大阪大学大学院医学系研究科の土井美幸（大学院生）、大阪大学大学院連合小児発達学研究科の岡雄一郎講師、佐藤真教授らの研究グループは以下の事実を明らかにしました（２０２１年１０月１９日リリース）。

（１）ストレスホルモンの一つであるコルチコステロン（CORT）の濃度を局所的に高める。
（２）ストレスホルモン活性酵素の遺伝子であるHsd11b1の発現動態を仔マウスの大脳皮質において示した。
（３）授乳中の母親のストレスによって、その仔マウスの大脳皮質におけるHsd11b1の発現が変化する。

今後、母子関係を含めストレスが子どもの脳の発達にもたらす影響及びそのメカニズムの解明に繋がる事が期待されます。

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炎症が制御される新たなメカニズムの解明

〜タンパク質「１４−３−３」を介した新たなRegnase-1の抑制機序〜

Regnase-1（レグナース−１）はRNA分解酵素として働き、サイトカインなど炎症を起こす分子をコードするｍRNAを分解する事で炎症反応を抑えています。

一方、炎症反応は病原体を排除するにあたって重要な役割を持つため、Regnase-1の働きを弱め、炎症反応に対するブレーキを外す詳しいメカニズムについては、今まで不明な点が残されたままでした。

今度、京都大学大学院医学研究科の竹内理教授らの研究グループは、炎症を抑えるブレーキとしての働きを持つRegnase-1が、感染などによって炎症を引き起こす刺激下では「１４−３−３」というタンパク質によってその働きが抑制され、炎症の増減に寄与している事を見出しました（２０２１年１０月１９日リリース）。

本研究では、Regnase-1と結合するタンパク質を網羅的に探索する事により、炎症刺激下において「１４−３−３」タンパク質がRegnase-1と結合し、Regnase-1の働きを抑えている事が明らかとなりました。

炎症性疾患と強い関わりのあるRegnase-1の制御メカニズムの解明は、今後、Regnase-1を疾患治療の標的とする際の鍵となる可能性が考えられます。

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癌の免疫逃避を打破する治療法の開発

〜抗原提示細胞に癌細胞をたくさん食べてもらう〜

癌の治療法として免疫反応を利用した癌免疫療法が期待されています。癌細胞に対する免疫応答を誘導するには抗原提示細胞が癌細胞の情報をT細胞に効率よく伝える必要があります。

これは、抗原提示細胞が癌細胞を食べ（貪食）、消化し、癌細胞の一部をペプチド断片としてアンテナ（主要組織適合抗原：MHC）に提示し、T細胞を活性化する事を意味します。

しかし、癌組織は癌細胞から産生される因子などで免疫抑制環境になっている場合が多く、免疫抑制環境に長らくさらされた抗原提示細胞は貪食能が低下しています。

さらに、癌細胞自身が抗原提示細胞の貪食機能を直接抑える分子（CD47）を過剰に発現する事で、抗原提示細胞に貪食されないように防御する事（癌細胞の貪食抑制機構）が知られています。

つまり、癌組織内の免疫抑制環境下では、抗原提示細胞は癌細胞の情報をT細胞に十分に伝達できず、癌細胞に対する免疫応答を誘導できなくなっています。

今度、旭川医科大学の小坂朱講師、大栗敬幸准教授、小林博也教授および北海道大学遺伝子病制御研究所の北村秀光准教授らの共同研究チームは、「免疫活性化剤」と「抗CD４７抗体」を癌組織に同時に投与し、貪食能を保持した抗原提示細胞を末梢から癌組織に呼び寄せ、かつ、癌細胞の貪食抑制機能を抑える事で、抗原提示細胞に癌細胞を効率的に貪食させ、その情報をT細胞に伝えてもらい癌特異的免疫応答を効果的に誘導する事を狙いとし、乳癌マウスモデルを用いてその併用治療法の有効性を明らかにしました。

また、本研究では乳癌組織におけるCD47の発現が高い患者さんの生命予後が悪い事も明らかにしており、癌細胞の貪食抑制機構を標的とした癌免疫治療法の臨床応用が期待されます。

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免疫

パーキンソン病では前認知症段階で血中リンパ球が低下

パーキンソン病では、病気の進行に伴い認知症を合併する事がありますが、認知症の発症する患者さんの特徴はいまだ十分に分かっていません。

今度、京都大学大学院医学研究科の月田和人博士課程学生、酒巻春日同博士課程学生、高橋良輔同教授らの研究グループは、国際多施設共同観察研究のデータを用いて、APOE４アレルを持つパーキンソン病患者さんにおいてのみ、診断時の血中のリンパ球の減少がその後の経時的な認知機能の低下を的確に予測する事を発見しました（２０２１年１０月１４日リリース）。

興味深い事に、診断時の血中リンパ球数の低下はAPOE４アレルを持たない患者さんにおける認知機能の低下と全く関連がありませんでした。

パーキンソン病において、血中リンパ球数は脳内の炎症を反映して低下する可能性が高いという報告を踏まえると、“APOE４アレル”と“脳内炎症”は相補的に認知機能の低下を引き起こす可能性が示唆されます。

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謹賀新年

新年明けましておめでとうございます。
この様な時でも気持ちを新たに、これからも皆様の一助となるよう邁進いたします。
本年も「糖鎖ブログ」をどうぞ宜しくお願いいたします。

２０２２年　元旦

免疫機能がコレステロール調節機構を利用し炎症を収束させる仕組みを発見

〜炎症性疾患の新たな治療法開発に期待〜

免疫細胞を含む全ての細胞において、脂質の一種であるコレステロールは細胞の活動に必須な物質です。細胞内のコレステロールが不足すると、コレステロールの合成が活発になり、濃度が適切に維持される仕組みがあります。

この仕組みに重要な役割を果たす物質として、コレステロールとコレステロールが酸化されてできるオキシステロールがあり、同じ仕組みは免疫細胞にもあると考えられています。

今度、慶應義塾大学医学部の高橋勇人准教授、天谷雅幸教授、米国国立衛生研究所の菅野由香博士、ジョン・オシェア博士らの国際合同研究チームは、コレステロール代謝に関連した新たな炎症抑制機構を発見しました（２０２１年１０月１１日リリース）。

今回、同研究チームは免疫細胞の一つであるCD4陽性T細胞が、２５水酸化コレステロール（２５OHC）を分泌する事を見つけました。２５OHCはオキシステロールの一種です。

分泌された２５OHCは周囲の免疫細胞に作用し、コレステロールの濃度調節機構を介してコレステロールの合成機能を弱め、コレステロールの枯渇状態を引き起こしました。

その結果、炎症を引き起こす免疫細胞がその活動に必要なコレステロールを確保する事ができず、細胞死に陥る事で、炎症が収束する事を明らかにしました。



今年も残すところわずかとなりました。

変異するコロナウィルスに翻弄された１年でしたが、
油断せず手洗いうがいなど地道な衛生管理が大切と気付かされました。

本年も「糖鎖ブログ」にお付き合いいただき有り難うございました。
皆様の健康増進のお役に立てればうれし限りです。

来る年が健康で過ごせますよう心よりお祈り申し上げます。

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